JP2004067682A - 抗生物質活性を有する薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗生物質フォスフォマイシン トロメタモールを安定化する。
【解決手段】ある種の塩及びアミノ酸の、抗生物質フォスフォマイシン トロメタモールの安定剤としての使用、及びそれらを含む薬学的組成物。
【選択図】 なし
【解決手段】ある種の塩及びアミノ酸の、抗生物質フォスフォマイシン トロメタモールの安定剤としての使用、及びそれらを含む薬学的組成物。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ある種の塩及びアミノ酸の、抗生物質フォスフォマイシン トロメタモール（Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ Ｔｒｏｍｅｔｈａｍｏｌ）の安定剤として使用、及びそれらを含む薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フォスフォマイシン トロメタモール（以下、ＦＴと言う）（メルクインデックスＸＩＩＩ版、Ｎｏ．４２７７、７５５頁）は尿管感染の治療に使用される公知の抗生物質であり、例えばＭＯＮＵＲＩＬ（登録商標）の名前の薬剤の有効成分である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＦＴは、反応性官能基を提示し、温度及び湿度により容易に分解するので、比較的不安定な化合物である。このため、原料の保存、薬学的組成物（今日では専ら水溶性顆粒の形体である）の作業及び製造、及びすぐ使える包装品の保存が難しい。
それを使用するには、顆粒を水に溶解して飲む。胃の酸性もまた、著しい分解現象を引き起こし得、そのことは実際に、吸収に使用できる有効成分の量を減少させる。
【０００４】
本発明者等は、驚くべきことに、幾つかの物質は、ＦＴと混合して使用した場合、該抗生物質を安定化することができ、該抗生物質を薬学的技術の操作のために取り扱うのをより容易にし、すぐ使える包装品をより長い時間安定化することができることを見いだした。
更に、胃液のｐＨにおけるＦＴの分解は、ＦＴをこれらの物質と組み合わせた場合、減少される。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明の対象は、下記から選ばれる物質：
−三塩基性クエン酸ナトリウム又はカリウム〔ＨＯＣ（ＣＨ２）２（ＣＯＯＭ）３〕（Ｍ＝Ｎａ又はＫ）、
−一酸性クエン酸ナトリウム又はカリウム〔ＨＯＣ（ＣＨ２）２（ＣＯＯＭ）２ＣＯＯＨ〕（Ｍ＝Ｎａ又はＫ）、
−三塩基性リン酸ナトリウム又はカリウム〔Ｍ３ＰＯ４〕（Ｍ＝Ｎａ又はＫ）、
−一酸性リン酸ナトリウム又はカリウム〔Ｍ２ＨＰＯ４〕（Ｍ＝Ｎａ又はＫ）、
−炭酸ナトリウム又はカリウム、
−重炭酸ナトリウム又はカリウム、
−酒石酸ナトリウム又はカリウム、
−アルギニン、
−リシン
又はそれらの混合物、
を、フォスフォマイシン トロメタモールの安定化に使用することである。
【０００６】
本発明の第２の対象は、フォスフォマイシン トロメタモール、下記から選ばれる化合物：
−三塩基性クエン酸ナトリウム又はカリウム、
−一酸性クエン酸ナトリウム又はカリウム、
−三塩基性リン酸ナトリウム又はカリウム、
−一酸性リン酸ナトリウム又はカリウム、
−炭酸ナトリウム又はカリウム、
−重炭酸ナトリウム又はカリウム、
−酒石酸ナトリウム又はカリウム、
−アルギニン、
−リシン
又はそれらの混合物、
及び薬学的用途の適当な賦形剤を含む薬学的組成物である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、その使用が本発明の対象である物質を、”安定剤”として示し、その用語は２種以上の物質の混合物も意味する。使用される安定剤の量はＦＴに対してモルで１０％〜１００％、好ましくは３０％〜７０％、更に好ましくは約５０％である。
【０００８】
上記の安定剤の中で、本願で好ましいのは三塩基性クエン酸ナトリウム、炭酸若しくは重炭酸ナトリウム若しくはカリウム、及びアルギニンである。
【０００９】
本発明の薬学的組成物は、ＦＴ及び安定剤から、薬学的用途の賦形剤を添加することにより製造される。
【００１０】
本願で好ましいＦＴの薬学的形体は、水溶性（ｈｙｄｒｏｓｏｌｕｂｌｅ）顆粒の形体である。何故なら、本薬量学によれば比較的多量（５．６３１ｇ）のＦＴが投与されるため、顆粒を水に溶解して得られる溶液が最も適しておりそして患者に受け入れられるからである。
【００１１】
本発明の新規な組成物を用いると、配合物を顆粒の形で得ることができるが、ＦＴ、安定剤及び他の賦形剤（もしある場合）を単純に混合して得られる水溶性組成物を製造することも可能である。
【００１２】
ＦＴ及び安定剤を含む水溶性組成物の製造に適した賦形剤は、例えば天然及び人工の甘味料又は風味料である。
例えば造粒工程に有用な更に他の賦形剤を添加することも可能であるが、それらの使用は必要でないと思われる。
【００１３】
本発明の組成物の製造はいろいろな方法で便利に実施できる。
例えば、ＦＴの半製造顆粒を製造し、それに安定剤、風味料及び甘味料を次々に混合し、最後に全体を袋に分配する。
或いは、配合物の全成分を直接混合する。
【００１４】
本発明を更によく示すために、以下の実施例を記載する。
【実施例】
実施例１
選択した安定剤によるＦＴの安定化を、ＤＳＣ技術により実験で評価した。
ＦＴ（０．０２モル）と各安定剤（０．０１モル）との機械的混合物を、ＦＴに対して０．０５％の水と混合した。
各混合物に使用したＤＳＣ技術（走査１０℃／分）で、分解反応による、ＦＴの融解ピークの後に発現する反応熱を測定することができる。少ない熱の発現はより高い安定化を示し、ＦＴの量が同じであることを示す。
下記の値が得られた：
ＦＴ（単一物質）＝２７１．０３±１６．７３（Ｊ／ｇ）
ＦＴ＋三塩基性クエン酸ナトリウム（二水和物）＝１１９．１９±７．４７（Ｊ／ｇ）
ＦＴ＋重炭酸ナトリウム＝１４３．３２±４．９２（Ｊ／ｇ）
ＦＴ＋炭酸ナトリウム＝１１５．８４±９．８９（Ｊ／ｇ）
ＦＴ＋アルギニン＝１７５．２５±９．４１（Ｊ／ｇ）
得られたデータは、ＦＴが上記の物質の添加により効果的に安定化されたことを示す。分解反応の熱は、同じ量のＦＴを用いると、約３５〜７０％減少した。
【００１５】
実施例２
擬似胃液中でのＦＴの安定化を、患者の使用条件を再現することにより評価した：ＦＴ５．６３１ｇに選択した安定剤０．０１モルを加え、水（１８０ｍｌ）に溶解した。
溶液を擬似胃液（１００ｍｌ，ｐＨ１）に注ぎ、分解を、時間経過後の有効成分の回収率として測定した。
既に３０分後に安定剤なしのＦＴの回収率は８２％であったが、安定剤を加えたＦＴの回収率は９０％であった。
【００１６】
実施例３
下記の薬学的組成物を、成分を単純に混合して製造した。
組成物１
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 １．１２５ｇ
アスパルテーム ０．１００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
オレンジ フレーバー ０．１００ｇ
組成物２
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 ０．５００ｇ
重炭酸ナトリウム ０．８４０ｇ
アスパルテーム ０．１００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
オレンジ フレーバー ０．１００ｇ
組成物３
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
重炭酸ナトリウム １．１２７ｇ
炭酸ナトリウム ０．２００ｇ
蔗糖 ２．０００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
レモン フレーバー ０．１００ｇ
組成物４
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 ０．７３４ｇ
一酸性クエン酸ナトリウム ０．９８７ｇ
果糖 ２．５００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
レモン フレーバー ０．１００ｇ
組成物５
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
Ｌ−アルギニン １．４７０ｇ
サッカリンナトリウム ０．０１０ｇ
蔗糖 ２．１００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
オレンジ フレーバー ０．１００ｇ
組成物６
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
Ｌ−アルギニン ０．５００ｇ
リシン ０．１００ｇ
アスパルテーム ０．１００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
オレンジ フレーバー ０．０７０ｇ
組成物７
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 ０．５００ｇ
炭酸ナトリウム ０．５００ｇ
アスパルテーム ０．１００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．０７０ｇ
オレンジ フレーバー ０．０７０ｇ
組成物８
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 １．０００ｇ
Ｌ−アルギニン ０．０５０ｇ
アスパルテーム ０．０７０ｇ
オレンジ フレーバー ０．１５０ｇ
レモン フレーバー ０．０３０ｇ
組成物９
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 １．８００ｇ
サッカリンナトリウム ０．０４０ｇ
蔗糖 １．５００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
レモン フレーバー ０．１００ｇ
組成物１０
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 １．１２５ｇ
ソルビトール １．０００ｇ
アスパルテーム ０．０７０ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
オレンジ フレーバー ０．１００ｇ
【発明の属する技術分野】
本発明は、ある種の塩及びアミノ酸の、抗生物質フォスフォマイシン トロメタモール（Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ Ｔｒｏｍｅｔｈａｍｏｌ）の安定剤として使用、及びそれらを含む薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フォスフォマイシン トロメタモール（以下、ＦＴと言う）（メルクインデックスＸＩＩＩ版、Ｎｏ．４２７７、７５５頁）は尿管感染の治療に使用される公知の抗生物質であり、例えばＭＯＮＵＲＩＬ（登録商標）の名前の薬剤の有効成分である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＦＴは、反応性官能基を提示し、温度及び湿度により容易に分解するので、比較的不安定な化合物である。このため、原料の保存、薬学的組成物（今日では専ら水溶性顆粒の形体である）の作業及び製造、及びすぐ使える包装品の保存が難しい。
それを使用するには、顆粒を水に溶解して飲む。胃の酸性もまた、著しい分解現象を引き起こし得、そのことは実際に、吸収に使用できる有効成分の量を減少させる。
【０００４】
本発明者等は、驚くべきことに、幾つかの物質は、ＦＴと混合して使用した場合、該抗生物質を安定化することができ、該抗生物質を薬学的技術の操作のために取り扱うのをより容易にし、すぐ使える包装品をより長い時間安定化することができることを見いだした。
更に、胃液のｐＨにおけるＦＴの分解は、ＦＴをこれらの物質と組み合わせた場合、減少される。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明の対象は、下記から選ばれる物質：
−三塩基性クエン酸ナトリウム又はカリウム〔ＨＯＣ（ＣＨ２）２（ＣＯＯＭ）３〕（Ｍ＝Ｎａ又はＫ）、
−一酸性クエン酸ナトリウム又はカリウム〔ＨＯＣ（ＣＨ２）２（ＣＯＯＭ）２ＣＯＯＨ〕（Ｍ＝Ｎａ又はＫ）、
−三塩基性リン酸ナトリウム又はカリウム〔Ｍ３ＰＯ４〕（Ｍ＝Ｎａ又はＫ）、
−一酸性リン酸ナトリウム又はカリウム〔Ｍ２ＨＰＯ４〕（Ｍ＝Ｎａ又はＫ）、
−炭酸ナトリウム又はカリウム、
−重炭酸ナトリウム又はカリウム、
−酒石酸ナトリウム又はカリウム、
−アルギニン、
−リシン
又はそれらの混合物、
を、フォスフォマイシン トロメタモールの安定化に使用することである。
【０００６】
本発明の第２の対象は、フォスフォマイシン トロメタモール、下記から選ばれる化合物：
−三塩基性クエン酸ナトリウム又はカリウム、
−一酸性クエン酸ナトリウム又はカリウム、
−三塩基性リン酸ナトリウム又はカリウム、
−一酸性リン酸ナトリウム又はカリウム、
−炭酸ナトリウム又はカリウム、
−重炭酸ナトリウム又はカリウム、
−酒石酸ナトリウム又はカリウム、
−アルギニン、
−リシン
又はそれらの混合物、
及び薬学的用途の適当な賦形剤を含む薬学的組成物である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、その使用が本発明の対象である物質を、”安定剤”として示し、その用語は２種以上の物質の混合物も意味する。使用される安定剤の量はＦＴに対してモルで１０％〜１００％、好ましくは３０％〜７０％、更に好ましくは約５０％である。
【０００８】
上記の安定剤の中で、本願で好ましいのは三塩基性クエン酸ナトリウム、炭酸若しくは重炭酸ナトリウム若しくはカリウム、及びアルギニンである。
【０００９】
本発明の薬学的組成物は、ＦＴ及び安定剤から、薬学的用途の賦形剤を添加することにより製造される。
【００１０】
本願で好ましいＦＴの薬学的形体は、水溶性（ｈｙｄｒｏｓｏｌｕｂｌｅ）顆粒の形体である。何故なら、本薬量学によれば比較的多量（５．６３１ｇ）のＦＴが投与されるため、顆粒を水に溶解して得られる溶液が最も適しておりそして患者に受け入れられるからである。
【００１１】
本発明の新規な組成物を用いると、配合物を顆粒の形で得ることができるが、ＦＴ、安定剤及び他の賦形剤（もしある場合）を単純に混合して得られる水溶性組成物を製造することも可能である。
【００１２】
ＦＴ及び安定剤を含む水溶性組成物の製造に適した賦形剤は、例えば天然及び人工の甘味料又は風味料である。
例えば造粒工程に有用な更に他の賦形剤を添加することも可能であるが、それらの使用は必要でないと思われる。
【００１３】
本発明の組成物の製造はいろいろな方法で便利に実施できる。
例えば、ＦＴの半製造顆粒を製造し、それに安定剤、風味料及び甘味料を次々に混合し、最後に全体を袋に分配する。
或いは、配合物の全成分を直接混合する。
【００１４】
本発明を更によく示すために、以下の実施例を記載する。
【実施例】
実施例１
選択した安定剤によるＦＴの安定化を、ＤＳＣ技術により実験で評価した。
ＦＴ（０．０２モル）と各安定剤（０．０１モル）との機械的混合物を、ＦＴに対して０．０５％の水と混合した。
各混合物に使用したＤＳＣ技術（走査１０℃／分）で、分解反応による、ＦＴの融解ピークの後に発現する反応熱を測定することができる。少ない熱の発現はより高い安定化を示し、ＦＴの量が同じであることを示す。
下記の値が得られた：
ＦＴ（単一物質）＝２７１．０３±１６．７３（Ｊ／ｇ）
ＦＴ＋三塩基性クエン酸ナトリウム（二水和物）＝１１９．１９±７．４７（Ｊ／ｇ）
ＦＴ＋重炭酸ナトリウム＝１４３．３２±４．９２（Ｊ／ｇ）
ＦＴ＋炭酸ナトリウム＝１１５．８４±９．８９（Ｊ／ｇ）
ＦＴ＋アルギニン＝１７５．２５±９．４１（Ｊ／ｇ）
得られたデータは、ＦＴが上記の物質の添加により効果的に安定化されたことを示す。分解反応の熱は、同じ量のＦＴを用いると、約３５〜７０％減少した。
【００１５】
実施例２
擬似胃液中でのＦＴの安定化を、患者の使用条件を再現することにより評価した：ＦＴ５．６３１ｇに選択した安定剤０．０１モルを加え、水（１８０ｍｌ）に溶解した。
溶液を擬似胃液（１００ｍｌ，ｐＨ１）に注ぎ、分解を、時間経過後の有効成分の回収率として測定した。
既に３０分後に安定剤なしのＦＴの回収率は８２％であったが、安定剤を加えたＦＴの回収率は９０％であった。
【００１６】
実施例３
下記の薬学的組成物を、成分を単純に混合して製造した。
組成物１
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 １．１２５ｇ
アスパルテーム ０．１００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
オレンジ フレーバー ０．１００ｇ
組成物２
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 ０．５００ｇ
重炭酸ナトリウム ０．８４０ｇ
アスパルテーム ０．１００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
オレンジ フレーバー ０．１００ｇ
組成物３
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
重炭酸ナトリウム １．１２７ｇ
炭酸ナトリウム ０．２００ｇ
蔗糖 ２．０００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
レモン フレーバー ０．１００ｇ
組成物４
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 ０．７３４ｇ
一酸性クエン酸ナトリウム ０．９８７ｇ
果糖 ２．５００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
レモン フレーバー ０．１００ｇ
組成物５
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
Ｌ−アルギニン １．４７０ｇ
サッカリンナトリウム ０．０１０ｇ
蔗糖 ２．１００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
オレンジ フレーバー ０．１００ｇ
組成物６
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
Ｌ−アルギニン ０．５００ｇ
リシン ０．１００ｇ
アスパルテーム ０．１００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
オレンジ フレーバー ０．０７０ｇ
組成物７
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 ０．５００ｇ
炭酸ナトリウム ０．５００ｇ
アスパルテーム ０．１００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．０７０ｇ
オレンジ フレーバー ０．０７０ｇ
組成物８
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 １．０００ｇ
Ｌ−アルギニン ０．０５０ｇ
アスパルテーム ０．０７０ｇ
オレンジ フレーバー ０．１５０ｇ
レモン フレーバー ０．０３０ｇ
組成物９
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 １．８００ｇ
サッカリンナトリウム ０．０４０ｇ
蔗糖 １．５００ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
レモン フレーバー ０．１００ｇ
組成物１０
フォスフォマイシン トロメタモール ５．６３１ｇ
クエン酸ナトリウム二水和物 １．１２５ｇ
ソルビトール １．０００ｇ
アスパルテーム ０．０７０ｇ
タンジェリン フレーバー ０．１００ｇ
オレンジ フレーバー ０．１００ｇ
Claims (8)
- フォスフォマイシン トロメタモールを安定化するための、下記から選ばれる化合物：
−三塩基性クエン酸ナトリウム又はカリウム、
−一酸性クエン酸ナトリウム又はカリウム、
−三塩基性リン酸ナトリウム又はカリウム、
−一酸性リン酸ナトリウム又はカリウム、
−炭酸ナトリウム又はカリウム、
−重炭酸ナトリウム又はカリウム、
−酒石酸ナトリウム又はカリウム、
−アルギニン、
−リシン
又はそれらの混合物の使用。 - 上記化合物が三塩基性クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及びアルギニンから選ばれることを特徴とする、請求項１記載の化合物の安定化剤としての使用。
- 上記化合物を、フォスフォマイシン トロメタモールに対するモル比で１０％〜１００％、好ましくは３０％〜７０％、更に好ましくは約５０％使用することを特徴とする、請求項１記載の化合物の安定化剤としての使用。
- フォスフォマイシン トロメタモール、下記から選ばれる化合物：
−三塩基性クエン酸ナトリウム又はカリウム、
−一酸性クエン酸ナトリウム又はカリウム、
−三塩基性リン酸ナトリウム又はカリウム、
−一酸性リン酸ナトリウム又はカリウム、
−炭酸ナトリウム又はカリウム、
−重炭酸ナトリウム又はカリウム、
−酒石酸ナトリウム又はカリウム、
−アルギニン、
−リシン
又はそれらの混合物、
及び薬学的用途の適当な賦形剤を含む薬学的組成物。 - 可溶性顆粒の形体の請求項４記載の組成物。
- 一回用量に含まれるフォスフォマイシン トロメタモールの量が５．６３１ｇである、請求項５記載の組成物。
- 安定化活性を有する化合物が三塩基性クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及びアルギニンから選ばれる、請求項４記載の組成物。
- 安定化活性を有する化合物がフォスフォマイシン トロメタモールに対するモル比で１０％〜１００％、好ましくは３０％〜７０％、更に好ましくは約５０％使用される、請求項４記載の組成物。
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