DE1159441B

DE1159441B - Verfahren zur Herstellung von 16ª‡-Methyl-9ª‡-fluor-í¸-corticosteronen

Info

Publication number: DE1159441B
Application number: DEL39716A
Authority: DE
Inventors: Dr Robert Joly; Julien Warnant; Dr Bernard Goffinet
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1960-08-17
Filing date: 1961-08-04
Publication date: 1963-12-19

Description

Verfahren zur Herstellung von 16a-Methyl-9a-fluor-Al-corticosteronen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16,-x-Methyl-9x-fluor-Al-corticosteron und Estern desselben der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest bedeutet.
Diese neuen Produkte können Anwendung finden in der Therapie auf Grund ihrer Cortisoneigenschaften sowie in der Industrie als Zwischenprodukte zur Weiterentwicklung von Derivaten.
Anderweitig wurde die Herstellung von 16,x-Methyl-A'-corticosteron und Estern desselben beschrieben und angegeben, daß dieses Produkt im Vergleich zu anderen bekannten Cortisonderivaten den Vorteil hat, eine nur geringe Eliminierung von Kaliumsalzen zu bewirken.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelangt man entsprechend dem angefüggten Reaktionsschema zu neuen 16oc-Methyl-9,x-fluor-A 1-corticosteronen, und zwar dadurch, daß man 16tx-Methyl-A 1-corticosteron-21-acetat (II) in an sich bekannter Weise dehydratisiert, das erhaltene 3,20-Dioxo-16x-methyl-21-hydroxy-pregna-1,4,9(I1)-trien-21-acetat (111) mit einem unterbromige Säure liefernden Mittel in an sich bekannter Weise umsetzt, das gebildete Bromhydrin (IV) in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines schwach alkalischen Mittels, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Verseifung in 21-Stellung, epoxydiert, auf das erhaltene 9,11-Epoxyd(VI), gegebenenfalls nach vorheriger Reacetylierung in 21-Stellung, Fluorwasserstoffsäure in Gegenwart von Dimethylformamid unter Kühlung, vorzugsweise entweder nach dem Verfahren des Patents 1 122 943 bei Temperaturen zwischen - 10 und +IO'C oder bei Temperaturen zwischen --30 und +5'C einwirken läßt, das erhaltene 9-,t-Fluor-21-acetat(VII) nach bekannten Methoden verseift und den erhaltenen freien 21-Alkohol(I) gegebenenfalls nach bekannten Methoden verestert.
Der freie 21-Alkohol (I) hat ebenso wie Ester desselben eine stärkere antiinflammatorische Wirkung als das als Ausgangsmaterial verwendete 16o.-Methyl-A'-corticosteron. Es kann insbesondere für die Behandlung von akuten und chronischen Rheumaleiden, von Wurzelneuralgien oder Ischias, von lokalen oder allgemeinen Entzündungen, infektiösen Dermatosen, Asthma, Emphysen und Fibrosen verwendet werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens bewirkt man die Dehydratisierung in 9,1 1-Stellung mit Hilfe von Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin und Dimethylformamid und stellt das Bromhydrin unter Verwendung von N-Bromsuccininüd in Gegenwart von Dimethylformamid und Perchlorsäure dar, wobei das Formiat des Bromhydrins erhalten wird.
Die alkalische Behandlung des Bromhydrins wird vorzugsweise mit Natriumbicarbonat durchgeführt, wobei gleichzeitig Verseifung der Esterfunktion in 21 -Stellung einti itt; man reacetyliert in diesem Fall das gebildete Dienepoxyd und stellt anschließend das Fluorhydrin dar. Das erhaltene 21-Acetat kann mittels wäßrigen Natriumbicarbonats in Gegenwart von Methanol zum freien 21-Alkohol verseift werden.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf der Koflerbank bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden ausgedrückt.
Die Strukturformeln der Ausgangs-, Zwischen-und Endprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in dem Reaktionsschema angegeben.
Beispiel Herstellung von 16cc-Methyl-9cc-fluor-Al-corticosteron Stufe A: Herstellung von 21 -Acetoxy-3,20-dioxo-16cc-methyl-,d 1, 4,1(")-pregiiatrien (III) Man löst 2g 21-Acetoxy-3,20-dioxo-llß-hydroxy-16a-inethyl-A1,4-pregnadien(II) in einer Mischung von 6ccm Dimethylformamid und 2,4ccm Pyridin und fügt innerhalb von 30Minuten unter Rühren und Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 20' 1,2ccm Methansulfonylchlorid zu. Man beläßt dann die Reaktionsmischung noch ungefähr 2 Stunden bei 20', dann gießt man in 100 ccm einer Mischung aus Eis und Wasser.
Man saugt den gummiartigen Rückstand ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet und erhält 1,09 g der Verbindung III.
Das rohe Produkt wird in Alkohol gelöst, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das Filter mit Alkohol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden ungefähr 1 Stunde auf Eis gekühlt, dann saugt man die erhaltenen Kristalle ab, wäscht mit Alkohol und trocknet. Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton ergibt ein Produkt vom F. = 162'. [a]'D' = +76,5' (c = 0,501, in Aceton).
Analyse: C"H,00, = 382,48 Berechnet ... C 75> "/" H 7,9 0/" gefunden ... C 75,5 9/" H 7,9 0/,.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Die Ausgangsverbindung II wurde nach einem anderweitig beschriebenen, hier nicht beanspruchten Verfahren hergestellt, indem man ausgehend vom 21-Acetoxy-16oc-methyl-3,11,20-trioxo-,d 1,4-pregnadien die Ketofunktionen in 3- und 20-Stellung dieser Verbindung unter Bildung des Disemicarbazons blockiert, die Ketofunktion in 11-Stellung reduziert und darnach die 3- und 20-Funktionen wieder freisetzt.
Stufe B Herstellung von 21-Acetoxy-9a-brom-3,20-dioxo-Ilfl-formoxy-16#x-methyl-A 1,4 -pregnadien (IV) Man löst bei 20 bis 25' unter Lichtausschluß 2,5 g 21-Acetoxy-3,20-dioxo- 16oc-methyl-A l#4, 9(11) -pregnatrien (III) in 25 ccm Dimethylformamid. Dann fügt man unter Rühren und unter Stickstoffdurchleiten auf einmal bei 20 bis 25' 1,395 g N-Bromsuccinimid zu. Zu der erhaltenen Lösung fügt man innerhalb von etwa 5 Minuten eine Lösung von 1,395 ccm Perchlorsäure in 3,487 ccm Wasser.
Es bildet sich ein Niederschlag des Bromhydrins (IV). Unter Stickstoff rührt man die Suspension noch unäefähr 21/, Stunden, gießt dann in 250 ccm einer Mischung von Eis und Wasser, rührt 1 Stunde, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet. Man *erhält 3,15 g der Verbindung IV vom F. = 160'. Die Analyse ergibt 16,1 "/, Brom (Theorie: 15,75 II/j. Das Produkt ist in Wasser nicht löslich. Die Verbindung IV wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Sie kann ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet werden.
Stufe C: Herstellung von 21 -Hydroxy-3,20-dioxo-9fl, 1 Iß-epoxy-16x-methyl-A 1, 4-pregnadien (V) Man suspendiert bei 20' 3 g der Verbindung IV in 30 ccm Methanol. Man rührt und leitet ungefähr 5 Minuten Stickstoff ein, dann fügt man eine Lösung von 3 g Natriumbicarbonat in 30 ccm Wasser zu. Man kocht die Suspension unter Rühren und unter Stickstoff ungefähr 20 Minuten unter Rückfluß, bis sich das Produkt löst. Die Reaktionsmischung wird ungefähr 45 Minuten unter diesen Bedingungen gelassen. Dann kühlt man auf + 10' ab und fügt 15 ccm 100/,ige wäßrige Essigsäure zu, um einen pil-Wert von 5,5 bis 6 herbeizuführen. Dann fügt man 45 ccm Wasser hinzu und kühlt ungefähr 1 Stunde auf -5' ab. Anschließend saugt man den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 400. Man erhält 1,68 g 21-Hydroxy-3,20-dioxo-9ß,llß-epoxy-16x-methyl-A 1, 4-pregnadien (V) vom F. = 176 bis 178'. Das Produkt ist in Wasser unlöslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe D: Herstellung von 21-Acetoxy-3,20-dioxo-9ß,llß-epoxy-16oc-methyl-A 1, 4-pregnadien (VI) Man löst 1,68 g der Verbindung V in 6,72 cem Pyridin, dann fügt man unter Rühren und unter Stickstoff bei 25' 3,36 ccm Essigsäureanhydrid zu. Die Reaktionsmischung wird ungefähr 3 Stunden unter Rühren und Stickstoff bei 30' gehalten. Dann gießt man in 100 ccm einer Mischung von Wasser und Eis und rührt etwa 1 Stunde; dann saugt man ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet. Das rohe Produkt wird gereinigt, indem man es in der Hitze in wäßrigem Dimethylformamid löst, mit Tierkohle behandelt und in der Kälte auskristallisiert.
Man erhält 1 ' 55 g der Verbindung VI vom F. = 177 bis 178'. +79' -4 3 (c = 0,501, in Chloroform).
Das Produkt ist in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform, Methanol, Essigester und Dimethylformamid löslich und in Wasser und Äther unlöslich.
Analyse: C24H"0, = 398,48 Berechnet ... C 72,33 0/0, H 7,59 0/". 0 20,07 gefunden ... C 72,10/" H 7,911/0, 0 20,0 0/,.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe E: Herstellung von llfl-Hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-9cc-fluor-16c#-methyl-A1,1-pregnadien (VII) Man bringt 1,223 g der Verbindung VI in 12,23 ccm einer Mischung von Dimethylformamid und Fluorwasserstoffsäure (Mischungsverhältnis 3:4), die auf -30 4- 2' gekühlt ist. Es tritt vollständige Lösung innerhalb von etwa 15 Minuten ein. Dann läßt man die Temperatur auf 0 bis +5' steigen und beläßt die Reaktionsmischung ungefähr 2 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend gießt man die Lösung in eine Mischung von 61 cem Ammoniak und 183 g Eis, läßt ungefähr 2 Stunden bei 20' stehen, saugt dann ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet.
Man reinigt das rohe Produkt, indem man es in der Hitze in Alkohol löst, mit Tierkohle behandelt und in der Kälte auskristallisieren läßt. Es kann aus Alkohol umkristallisiert werden. Man erhält 938 mg der Verbindung VII vom F. = 254'. [x]'D' = +l23' ± 2 (c = 0,5 0/, in Chloroform).
Die Verbindung ist in Chloroform und heißem Aceton löslich, in Benzol wenig löslich und in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien und in Äther unlöslich.
Analyse: C.,H,10,F = 418,49 Berechnet ... C 68,87 Of, H 7,46 0/0, F 4,54 0/,; gefunden ... C 68,6 0/" H 7,4 0/" F 4,5 l)/,. UV-Spektrum: 2."# in Äthanol 239 m#t (s = 15 100).
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe F: Herstellung von 16,x-Methyl-9,x-fluor-A 1-corticosteron (1) Man stellt eine Suspension von 100 mg der Verbindung VII, 2,5 cem Methanol, 50 mg Natriumbiearbonat und 1, 15 ccm Wasser her.
Man läßt bei 20' ungefähr 15 Minuten lang Stickstoff durchperlen, dann bringt man die Suspension ungefähr 45 Minuten unter Stickstoff zum rückfließenden Sieden. Anschließend kühlt man die erhaltene Lösung auf 20', bringt den pn-Wert durch Zugabe von 250/,igei wäßriger Essigsäure auf 5,5, destilliert das Methanol ab und erhält eine ölige Suspension. Man kühlt ungefähr 1 Stunde auf 0', saugt die erhaltenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält das rohe Produkt mit einer Ausbeute von etwa 90 "/, und kristallisiert es aus Essigester um. Man erhält ein Produkt vom F. = 217' mit 5,0 "/, Fluor (Theorie: 5,04 0/, Fluor). Die Verbindung ist in Alkohol, Aceton, Chloroform und heißem Essigester löslich, in Äther und Benzol wenig löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe G: Herstellung von Ilß-Hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-9oc-fluor-16ix-methyl-A1,4-pregnadien Man löst 1,5 g des erhaltenen 16x-Methyl-9x-fluor-A 1-corticosterons in 10 ccm Pyridin und fügt unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren bei 27' 3 ccm Essigsäureanhydrid zu. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren bei 30' gehalten. Dann gießt man in 100 ccm einer Mischung von Wasser und Eis, rührt 1 Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Auflösen in heißem Äthanol, Behandeln mit Tierkohle und Kristallisation in der Kälte gereinigt. Nach erneutem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1,6 g von reinem 1 Iß-Hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-9oc-fluor-16ix-methyl-A 1,4-pregnadien, dessen physikalische Konstanten mit denjenigen der in Stufe E des Beispiels beschriebenen Verbindung übereinstimmen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Temperaturen oder die Lösungsmittel innerhalb der dem Fachmann bekannten Grenzen variieren.
Die verfahrensgemäß erhaltene Verbindung I kann durch Einwirkung eines Säureanhydrids oder Säurechlorids in Gegenwart einer tertiären Base in an sich bekannter Weise in einen Ester übergeführt werden. Verfahrensgemäß kommen für diese Veresterung in Frage die Anhydride oder Chloride von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäuren sowie von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, ß-Trimethylpropionsäure, Oenanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Undecylensäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Cyclopentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyläthyl- und Cyclohexyläthylcarbonsäure, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure oder -propionsäure, Benzoesäure, die Phenoxyalkansäuren, beispielsweise Phenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure, die Furan-2-earbonsäure, 5-tert.-Butylfuran-2-earbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, die Nicotinsäuren, die ß-Ketocarbonsäuren, wie Acetessigsäure, Propionylessigsäure, Butyrylessigsäure, die Anünosäuren, wie Diäthylaminoessigsäure und Asparaginsäure.
An Stelle von entsprechenden Carbonsäurederivaten kann man zur Veresterung auch Derivate von Sulfonsäuren oder solche von Phosphorsäuren, Schwefelsäuren oder Halogenwasserstoffsäuren verwenden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE-1. Verfahren zur Herstellung von 161x-Methyl-9oc-fluor-A 1-corticosteronen der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatorn oder einen Säurerest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 16oc-Methyl-Al-corticosteron-21-acetat in an sich bekannter Weise dehydratisiert, das erhaltene 3,20-Dioxo-21 - hydroxy - 16oc - methyl - j1,4,9(11)- pregnatrien-21-acetat mit einem unterbromige Säure liefernden Mittel in an sich bekannter Weise umsetzt, das gebildete Bromhydrin in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines schwach alkalischen Mittels, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Verseifung in 21 - Stellung, epoxydiert, auf das erhaltene 9,1 1-Epoxyd, gegebenenfalls nach vorheriger Reacetylierung in 21-Stellung, Fluorwasserstoffsäure in Gegenwart von Dimethylformamid unter Kühlung einwirken läßt, das erhaltene 9,-<-Flu(,r-21-acetat nach bekannten Methoden verseift und den erhaltenen freien 21-Alkohol gegebenenfalls nach bekannten Methoden verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung in 9j 1-Stellung unter Verwendung von Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin und Dimethylformamid durchführt. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 3,20-Dioxo-21-hydroxy-16,x-methyl-A1,4,9(11)-pregnatrien-21-acetat -mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Dimethylfonnamid und Percblorsäure -umsetzt, wobei das Bramhydrin in Form seines Formiats erhalten wird. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Bromhydrin mit Hilfe von Natriumbicarbonat epoxydiert, wobei gleichzeitig Verseifung der Esterfunktion in 21-Stellung eintritt, und daß r-nan den erhaltenen freien 21-Alkohol anschließend reacetyliert. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung des 9,x-Fluor-21-acetats mittels wäßrigen Natriumbicarbonats in Gegenwart von Methanol durchführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 80 (1958), S- 3161 bis 3163.