DE1031305B - Process for the preparation of dihydroperoxides from keto steroids - Google Patents
Process for the preparation of dihydroperoxides from keto steroidsInfo
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Verfahren zur Herstellung von Dihydroperoxyden von Ketosteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von Ketosteroiden der Normal-(Ringe A und B cis) oder Allo- (Ringe A und B trans) Reihe der allgemeinen Formel In dieser Formel für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Dihydroperoxyde bedeutet n 1 oder ein Vielfaches von 1, gewöhnlich 1 bis 2, und das die Dihydroperoxydgruppe tragende Kohlenstoffatom kann in einem der Ringe A, B, C und D der Ausgangsketosteroide mit Ausnahme der 11-Stellung oder, wenn es sich um ein in 21-Stellung nicht acyliertes 20-Ketosteroid handelt, auch in 20-Stellung stehen. Die Reste R und R' stellen die Reste des Ausgangsketosteroids dar, die der oder den Carbonylgruppen benachbart sind, die die neuen Derivate zu liefern vermögen. Diese Reste können eine oder mehrere freie, veresterte oder durch eine andere leicht abspaltbare Gruppe geschützte Hydroxylgruppen sowie eine Ketogruppe in 11 -Stellung und andere in Form von Enaminen, Acetalen, Mercaptalen u. dgl. geschützte Ketogruppen tragen.Process for the preparation of dihydroperoxides of keto steroids The invention relates to a process for the preparation of new derivatives of keto steroids of the normal (rings A and B cis) or allo (rings A and B trans) series of the general formula In this formula for the dihydroperoxides obtained by the process according to the invention, n denotes 1 or a multiple of 1, usually 1 to 2, and the carbon atom carrying the dihydroperoxide group can be in one of the rings A, B, C and D of the starting keto steroids with the exception of the 11- Position or, if it is a 20-ketosteroid not acylated in the 21-position, also in the 20-position. The radicals R and R 'represent the radicals of the starting keto steroid which are adjacent to the carbonyl group or groups which are capable of delivering the new derivatives. These radicals can carry one or more free, esterified or protected hydroxyl groups by another easily cleavable group as well as a keto group in the 11-position and other keto groups protected in the form of enamines, acetals, mercaptals and the like.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Dihydroperoxyde der Formel I, z. B. ihrer Ester der folgenden Formel in der R" einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder auch den Rest einer mehrwertigen Säure, von der nur eine Carboxylgruppe mit dem Hydroperoxyd verestert ist, z. B. den Rest - C HZ - C H2 - C 0 0 H der Bernsteinsäure u. dgl., bedeutet, sowie der Tetroxane, die der folgenden Formel entsprechen. Entgegen allen Erwartungen liegen die neuen Dihydroperoxyde in kristallisiertem Zustand vor und sind so stabil, daß man sie durch L'mkristallisieren oder Anreiben reinigen kann; außerdem ertragen sie eine gewisse Erwärmung, ohne sich zu zersetzen. Zu ihren besonders charakteristischen Reaktionen gehört die Möglichkeit, sie durch Behandlung mit wäßriger Essigsäure oder mit ammoniakalischem Methanol bei gewöhnlicher Temperatur in die Ausgangsketosteroide zurückzuführen, wohingegen sie bei Behandlung mit schwefelsäurehaltiger Essigsäure Tetroxane bilden.The invention also relates to a process for the preparation of derivatives of the dihydroperoxides of the formula I, e.g. B. their esters of the following formula in which R "is an alkyl, aryl or aralkyl radical or the radical of a polybasic acid, of which only one carboxyl group is esterified with the hydroperoxide, e.g. the radical - C HZ - C H2 - C 0 0 H of succinic acid and the like, and the tetroxanes corresponding to the following formula. Contrary to all expectations, the new dihydroperoxides are in a crystallized state and are so stable that they can be purified by recrystallizing or rubbing; in addition, they can withstand a certain amount of warming without decomposing. Their particularly characteristic reactions include the possibility of returning them to the starting ketosteroids by treatment with aqueous acetic acid or with ammoniacal methanol at ordinary temperature, whereas they form tetroxanes on treatment with acetic acid containing sulfuric acid.
Die neuen Verbindungen können in der Tier- und Humanmedizin verwendet werden, da die Überführung einer Ketogruppe in die Dihydroperoxydgruppierung nicht mit einer Erhöhung der Toxizität verbunden ist und in bestimmten Fällen die pharmakodynamischen Eigenschaften des Ausgangsketosteroids verändern kann. Auf Grund der Leichtigkeit, mit der sie sich unter sehr milden Bedingungen umsetzen, können sie auch als Zwischenprodukte verwendet werden. So ermöglicht die Behandlung von 20-Dihydroperoxyden eines Pregnan-oder Allopregnan-20-ons mit Ameisensäure in der Kälte den Übergang zum entsprechenden Testan-17-ol-acetat oder Androstan-17-ol-acetat. Die neuen Verbindungen sind gewöhnlich unlöslich in Wasser und schwach löslich in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, doch können ihre Löslichkeitseigenschaften durch Veresterung verändert werden. So erhält man durch Verestern der Verbindungen mit Säuren, wie Ölsäure, Palmitinsäure oder Laurinsäure, fettlösliche Derivate, während sie in Form saurer Ester der Bernsteinsäure mit anorganischen oder organischen Basen Salze liefern, die in Wasser löslich sind.The new compounds can be used in veterinary and human medicine because the conversion of a keto group into the dihydroperoxide group is not is associated with an increase in toxicity and, in certain cases, the pharmacodynamic Can change properties of the starting keto steroid. Because of the ease With which they react under very mild conditions, they can also be used as intermediate products be used. Thus enables the treatment of 20-dihydroperoxides of a pregnane or Allopregnan-20-ons with formic acid in the cold make the transition to the corresponding Testan-17-ol-acetate or Androstan-17-ol-acetate. The new connections are common insoluble in water and slightly soluble in most common organic Solvents, but their solubility properties can be changed by esterification will. So by esterifying one gets the compounds with acids, like oleic acid, palmitic acid or lauric acid, fat-soluble derivatives while they in the form of acidic esters of succinic acid with inorganic or organic bases Provide salts that are soluble in water.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der neuen Dihydroperoxyde löst man das als Ausgangsstoff verwendete Ketosteroid in einer Lösung von 100°/aigem wasserfreiem Wasserstoffperoxyd in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels unter schonenden Bedingungen erhaltene Rückstand ist gewöhnlich kristallisiert und besteht aus dem gesuchten Dihydroperoxyd. Zur Entfernung des Überschusses an Wasserstoffperoxyd wird er mit Wasser gewaschen und durch Anreiben oder Umkristallisieren gereinigt. Soweit bisher festgestellt wurde, reagiert die 11 ständige Carbonylgruppe unter diesen Bedingungen nicht. Desgleichen ist die 20ständige Carbonylgruppe von Pregnan-21-ol-20-onacylaten, wahrscheinlich auf Grund einer sterischen Hinderung, kaum reaktionsfähig. Wenn das Ketosteroid mehrere reaktionsfähige Ketogruppen besitzt, wie z. B. das Progesteron, dann erhält man häufig Gemische von Dihydroperoxyden, die man durch fraktionierte Kristallisation trennt.When carrying out the method of production according to the invention the new dihydroperoxides dissolve the ketosteroid used as the starting material in a solution of 100% anhydrous hydrogen peroxide in one for the Implementation of inert solvents. The after evaporation of the solvent under gentle The residue obtained is usually crystallized and consists of the sought dihydroperoxide. To remove the excess of hydrogen peroxide it is washed with water and cleaned by rubbing or recrystallization. As far as has been determined so far, the 11 carbonyl group underreacts these conditions do not. Likewise is the 20 position carbonyl group of pregnan-21-ol-20-one acylates, probably due to steric hindrance, hardly reactive. If that Ketosteroid has several reactive keto groups, such as B. the progesterone, then one often obtains mixtures of dihydroperoxides which are fractionated by Crystallization separates.
Als für die Umsetzung inerte Lösungsmittel kommen vorzugsweise Äther, Dioxan, Essigsäureäthylester und Pyridin in Frage. Für die Herstellung von Dihydroperoxyden von 17-Ketosteroiden hat sich tert.-Butanol als besonders geeignet erwiesen. Ferner wurde gefunden, daß es im letztgenannten Fall von Vorteil ist, wenn man höhere Wasserstoffperoxydkonzentrationen anwendet als bei der Umwandlung von beispielsweise 3- oder 20-Ketosteroiden in ihre Dihydroperoxyde, bei der etwa 4- bis 5°/oige Wasserstoffperoxydlösungen (Gew./Vol.) gute Ergebnisse liefern. Im Fall der 17-Ketosteroide werden mit etwa 7 Gewichtsprozent Wasserstoffperoxyd enthaltendem tert.-Butanol die besten Ergebnisse erzielt. Lösungen von Wasserstoffperoxyd in tert.-Butylalkohol werden in bekannter Weise durch Auflösen von Wasserstoffperoxyd in tert.-Butanol und Trocknen dieser Lösung mit Hilfe eines Entwässerungsmittels, z. B. Magnesiumsulfat, erhalten.The inert solvents for the reaction are preferably ethers, Dioxane, ethyl acetate and pyridine are possible. For the production of dihydroperoxides of 17-keto steroids, tert-butanol has proven to be particularly suitable. Further it has been found that in the latter case it is advantageous to use higher hydrogen peroxide concentrations used than in the conversion of, for example, 3- or 20-keto steroids into theirs Dihydroperoxides, in which about 4 to 5% hydrogen peroxide solutions (w / v) deliver good results. In the case of the 17-ketosteroids this is about 7 percent by weight Hydrogen peroxide containing tert-butanol gives the best results. solutions of hydrogen peroxide in tert-butyl alcohol are dissolved in a known manner of hydrogen peroxide in tert-butanol and drying this solution with the aid of a Dehydrating agent, e.g. B. magnesium sulfate obtained.
Außerdem kann man die Umsetzung in tert.-Butylalkohol dadurch erleichtern, daß man in Gegenwart einer katalytischen Menge Salzsäure arbeitet. Diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist auf die Herstellung der 3-, 17- und 20-Dihydroperoxyde der Pregnan-, Androstan- und Östranreihe anwendbar.In addition, you can facilitate the implementation in tert-butyl alcohol by that one works in the presence of a catalytic amount of hydrochloric acid. This embodiment of the process according to the invention is based on the preparation of the 3-, 17- and 20-dihydroperoxides of the Pregnan, Androstane and Östran series are applicable.
Nach einem weiteren besonderen Merkmai der Erfindung verdampft man das Lösungsmittel bei tiefer Temperatur durch Destillation mit einem inerten Gas, wie Kohlendioxyd, als Schleppmittel, oder man kann, wenn eine derartige Destillation zu lange Zeit in Anspruch nimmt, zusätzlich ein mehr oder weniger starkes Vakuum anlegen und die durch die Verdampfung hervorgerufene Abkühlung durch äußere Wärmezufuhr ausgleichen.According to a further special feature of the invention, vaporization takes place the solvent at low temperature by distillation with an inert gas, like carbon dioxide, as an entrainer, or you can, if such a distillation takes too long, plus a more or less strong vacuum and the cooling caused by evaporation by external heat input balance.
Die Veresterung der neuen Dihydroperoxyde erfolgt nach für Veresterungen allgemein bekannten Verfahren, vorzugsweise mittels Säureanhydriden in Gegenwart einer tertiären Base.The esterification of the new dihydroperoxides takes place after for esterifications generally known processes, preferably by means of acid anhydrides in the presence a tertiary base.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ketosteroide können insbesondere neben den aufgeführten Substituenten Halogenatome und Doppelbindungen sowie andere die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxyl- oder Carbonylgruppen schützende Gruppen als die erwähnten enthalten, ohne daß man deshalb aus dem Bereich der Erfindung gelangt. Die augenblicklichen Schmelzpunkte wurden auf dem Block Maquenne bestimmt, der aktive Sauerstoff wurde jodometrisch gemessen, und die Infrarotspektren wurden mit einem Perkin-Elmer-Spektrophotometer erhalten.The following examples explain the process according to the invention. The ketosteroids used as starting materials can in particular in addition to those listed Substituents, halogen atoms and double bonds and others which may be present Containing hydroxyl or carbonyl protecting groups other than those mentioned, without that one therefore gets out of the scope of the invention. The instantaneous melting points were determined on the Maquenne block, the active oxygen was iodometric and the infrared spectra were recorded on a Perkin-Elmer spectrophotometer obtain.
Beispiel 1 Herstellung des 20-Dihydroperoxyds des Pregnan-3-a-ol-11,20-dion-acetats (Schema I) Man löst 20g Pregnan-3a-ol-11,20-dion-acetat (F. = 135°C, [a]b = 119°C, c = 10/, in Aceton) in 300 ccm einer wasserfreien Lösung von Wasserstoffperoxyd in Äther mit einem Gehalt von 4,5 g H202/100 ccm Lösung. Die Lösung wird langsam unter Durchleiten von Kohlendioxyd bei 15 bis 20°C eingedampft. Nach 60 Stunden erhält man einen gut kristallisierten trockenen Rückstand. Dieser Rückstand wird durch Anreiben mit destilliertem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser mit jodstärkepapier keine Reaktion mehr gibt. Man saugt ab und trocknet im Vakuum über Kalilauge. Das rohe Dihydroperoxyd liegt in Form farbloser Kristalle vor. Ausbeute 23 g entsprechend 1000/, der Theorie. Sein Gehalt an aktivem Sauerstoff beträgt 7,3 bis 7,5 4/o (Theorie 7,55 °/o).Example 1 Preparation of the 20-dihydroperoxide of pregnan-3-a-ol-11,20-dione acetate (scheme I) 20 g of pregnan-3a-ol-11,20-dione acetate (mp = 135 ° C.) are dissolved , [a] b = 119 ° C, c = 10 /, in acetone) in 300 ccm of an anhydrous solution of hydrogen peroxide in ether with a content of 4.5 g H2O2 / 100 ccm solution. The solution is slowly evaporated at 15 to 20 ° C. while passing through carbon dioxide. After 60 hours, a well-crystallized dry residue is obtained. This residue is washed by rubbing with distilled water until the wash water with iodine starch paper no longer reacts. It is suctioned off and dried in vacuo over potassium hydroxide solution. The crude dihydroperoxide is in the form of colorless crystals. Yield 23 g corresponding to 1000 /, of theory. Its active oxygen content is 7.3 to 7.5 4 / o (theory 7.55%).
Zur Reinigung wird diese Substanz mehrere Male in der Kälte mit jeweils 1 Volumen Essigsäureäthylester und dann mit Äther angerieben. Nach dieser Reinigung kann das abgesaugte Produkt bei 40°C im Vakuum ohne Zersetzung getrocknet werden. Man erhält 20 g des reinen Produkts, was einer Ausbeute von 87"/, entspricht. Der Gehalt an aktivem Sauerstoff beträgt 7,55 °/o, F. = 190°C; [a]D = + 56°C ± 2°C (c = 1 °/o in Aceton). Das Infra rotspektrum läßt die Abwesenheit einer 20ständigen Carbonylgruppe erkennen. Das Produkt ist in der Kälte in Wasser, Äther, Essigsäureäthylester, Methanol, Äthanol und Tetrachlorkohlenstoff unlöslich und in Tetrahydrofuran und Pyridin in der Kälte löslich. Analyse: C23H3601 = 424,52 Berechnet: C 65,07 °/o, H 8,55 °/a, 0 26,38 °/o; gefunden: C 65,1 %, H 8,5 °/a, 0 26,2 0/,. Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.To cleanse, this substance is applied several times in the cold with each time 1 volume of ethyl acetate and then rubbed with ether. After this cleaning the suctioned product can be dried at 40 ° C in a vacuum without decomposition. 20 g of the pure product are obtained, which corresponds to a yield of 87% Active oxygen content is 7.55%, m.p. = 190 ° C; [a] D = + 56 ° C ± 2 ° C (c = 1% in acetone). The infrared spectrum leaves the absence of a 20-year-old Recognize carbonyl group. The product is in the cold in water, ether, ethyl acetate, Methanol, ethanol and carbon tetrachloride are insoluble and in tetrahydrofuran and Pyridine is soluble in the cold. Analysis: C23H3601 = 424.52 Calculated: C 65.07 ° / o, H 8.55 ° / o; 0.26.38 ° / o; found: C 65.1%, H 8.5 ° / a, 0.26.2%. This connection has not yet been described in the literature.
Bei der Behandlung mit wäßriger Essigsäure oder methanolischem Ammoniak in der Kälte bildet sie das als Ausgangsstoff verwendete Pregnan-3a-ol-11,20-dion-acetat in praktisch quantitativer Ausbeute zurück. Zu diesem Zweck genügt es, einen Gewichtsteil des Dihydroperoxyds mit 30 Volumina 5 °/o Wasser enthaltender Essigsäure oder mit 20 Volumina Methanol mit einem Gehalt von 2,5 °/o an 17%igem Ammoniak bei gewöhnlicher Temperatur stehenzulassen und dann mit Wasser zu fällen. Man erhält so das Ausgangsketon. Beispiel 2 Herstellung des 3-Dihydroperoxyds des Pregnan-21-ol-3,11,20-trion-acetats (Schema II) 5 g Pregnan-21-ol-3,11,20-trion-acetat (F. = 154°C, [a]D _ -!- 109°C -_!- 2'C, c = 10/, in Aceton) werden bei 80°C in 3Ö0 ccm eines wasserfreien Gemisches aus Äther und Wasserstoffperoxyd mit einem Gehalt von 4,5 g H202/100 ccm gelöst. Man dampft bei 20°C ein und behandelt, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Wasser. Das getrocknete Dihydroperoxyd wiegt 5,2 g, was einer Ausbeute von 100 °/o entspricht. Sein Schmelzpunkt liegt bei 185 bis 186°C, und sein Gehalt an aktivem Sauerstoff beträgt 7,35 °/o. Man reinigt durch mehrfaches Anreiben in 2 Volumina Äther und erhält das reine Produkt vom F. = 195 bis 200°C und [a]D = +111,5°C (c = 101, in Aceton) in einer Ausbeute von 92,5 "",. Seine Löslichkeitseigenschaften entsprechen denen der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.When treated with aqueous acetic acid or methanolic ammonia in the cold, it forms the pregnan-3a-ol-11,20-dione acetate used as the starting material in a practically quantitative yield. For this purpose it is sufficient to leave one part by weight of the dihydroperoxide with 30 volumes of acetic acid containing 5% water or with 20 volumes of methanol with a content of 2.5% ammonia at normal temperature and then to precipitate it with water . The starting ketone is obtained in this way. Example 2 Preparation of the 3-dihydroperoxide of pregnan-21-ol-3,11,20-trione acetate (scheme II) 5 g of pregnan-21-ol-3,11,20-trione acetate (mp = 154 ° C, [a] D _ -! - 109 ° C -_! - 2'C, c = 10 /, in acetone) at 80 ° C in 30 ccm of an anhydrous mixture of ether and hydrogen peroxide with a content of 4, 5 g H202 / 100 ccm dissolved. It is evaporated at 20 ° C. and treated as described in Example 1 with water. The dried dihydroperoxide weighs 5.2 g, which corresponds to a yield of 100%. Its melting point is 185 to 186 ° C and its active oxygen content is 7.35%. It is purified by rubbing in 2 volumes of ether several times and the pure product is obtained with a temperature of 195 to 200 ° C and [a] D = + 111.5 ° C (c = 101, in acetone) in a yield of 92.5 "",. Its solubility properties correspond to those of the compound described in Example 1.
Analyse: C"H"0a = 438,5 Berechnet: C 62,99 °;`o, H 7,810 0 29,190i,; gefunden: C 63,1 °/o, H 7,7 %, 0 29,1 °/o.Analysis: C "H" 0a = 438.5 Calculated: C 62.99 °; `o, H 7.810 0 29,190i ,; found: C 63.1%, H 7.7%, 0 29.1%.
Das Infrarotspektrum läßt das Vorhandensein einer 20ständigen Carbonylgruppe und die Abwesenheit einer 3ständigen Ketogruppe erkennen.The infrared spectrum reveals the presence of a 20 carbonyl group and recognize the absence of a 3-position keto group.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This connection has not yet been described in the literature.
Beispiel 3 Herstellung des 3-Dihydroperoxyds des Desoxycorticosteronacetats (Schema III) Man behandelt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 5 g Desoxycorticosteronacetat mit 300 ccm des 4,5 °/p H202 enthaltenden Ätherwasserstoffperoxydgemischs.Example 3 Preparation of the 3-dihydroperoxide of deoxycorticosterone acetate (Scheme III) 5 g are treated according to the procedure described in Example 1 Deoxycorticosterone acetate with 300 cc of the ethereal hydrogen peroxide mixture containing 4.5 ° / p H202.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 5,38 g des gesuchten Dihydroperoxyds vom F. = 183 bis 184°C, das 7,6 °/a aktiven Sauerstoff enthält (Theorie 7,53 °/o). Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.Customary work-up gives 5.38 g of the sought-after dihydroperoxide from F. = 183 to 184 ° C, which contains 7.6% active oxygen (theory 7.53%). This connection has not yet been described in the literature.
Beispiel 4 Herstellung des 3- und 20-Dihydroperoxyds des Progesterons (Schema IV) 2,5 g Progesteron vom F. = 128'C, a]D = -i- 185°C (c = 10/, in Äthanol), werden in 60 ccm des 4,5 °/o H202 enthaltenden Ätherwasserstoffperoxydgemischs gelöst. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,8 g eines Gemischs aus dem 3-Dihydroperoxyd und dem 20-Dihydroperoxyd des Progesterons mit einem Gehalt an aktivem Sauerstoff von 8,6 °/o (Theorie 8,8 °/o). Nach 24stündigem Stehen mit 20 Volumina 100, 'a Wasser enthaltender Essigsäure bildet sich Progesteron zurück, das sich durch Fällung mit Wasser leicht gewinnen läßt. Das UV-Spektrum (Am", = 240 m,u, e = 6080) zeigt, daß es sich um ein Gemisch aus den 3- und 20-Dihydroperoxyd des Progesterons handelt.Example 4 Preparation of the 3- and 20-dihydroperoxide of progesterone (scheme IV) 2.5 g of progesterone with a melting point of 128 ° C, a] D = -i 185 ° C (c = 10 /, in ethanol) dissolved in 60 cc of the ethereal hydrogen peroxide mixture containing 4.5% H 2 O 2. Customary work-up gives 2.8 g of a mixture of the 3-dihydroperoxide and the 20-dihydroperoxide of progesterone with an active oxygen content of 8.6% (theory 8.8%). After standing for 24 hours with 20 volumes of 100 % acetic acid, progesterone is re-formed, which can easily be obtained by precipitation with water. The UV spectrum (Am ", = 240 m, u, e = 6080) shows that it is a mixture of the 3- and 20-dihydroperoxides of progesterone.
Analyse: C21H"05 = 364,47 Berechnet: C 69,2 °/o, H 8,85 %, gefunden: C 69,4°/a, H 8,7 %.Analysis: C21H "05 = 364.47 Calculated: C 69.2%, H 8.85%, found: C 69.4 ° / a, H 8.7%.
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This product has not yet been described in the literature.
Zur Trennung der beiden Isomeren wird eine Fraktionierung mit Essigsäureäthylester oder Äther durchgeführt. Man erhält so das 3-Dihydroperoxyd des Progesterons als weniger lösliche Substanz vom F. = 210cC und [a]ö 123°C 2°C (c = 0,5 °'o in Tetrahydrofuran) ; aktiver Sauerstoff = 8,7 °a, dessen UV-Spektrum die für ein in 4-Stellung ungesättigtes 3-Keton typische Absorption fehlt, und das stärker lösliche 20-Dihydroperoxyd des Progesterons.Fractionation with ethyl acetate is used to separate the two isomers or ether carried out. The 3-dihydroperoxide of progesterone is thus obtained as less soluble substance of F. = 210cC and [a] ö 123 ° C 2 ° C (c = 0.5 ° 'o in tetrahydrofuran) ; active oxygen = 8.7 ° a, the UV spectrum of which is that for an unsaturated one in the 4-position Absorption typical of 3-ketone is absent, and the more soluble 20-dihydroperoxide des Progesterone.
Beide Verbindungen sind in der Literatur noch nicht beschrieben.Both compounds have not yet been described in the literature.
Bei Anwendung dieser Arbeitsweise auf Pregnan-3a-ol-20-on-acetat erhält man das entsprechende 20-Dihydroperoxyd. Schema V. Unter den gleichen Bedingungen führt das Pregnan-3a,11ß-diol-20-on-3a-acetat zu dem entsprechenden 20-Dihydroperoxyd. Schema Vl. Diese Verbindungen sind in der Literatur ebenfalls noch nicht beschrieben. Beispiel 5 Überführung eines Dihydroperoxyds in das entsprechende Tetroxan Überführung des 20-Dihydroperoxyds des Pregnan-3a-ol-11,20-dion-acetats in das bis-(Pregnan-3a-ol-ll,onacetat)-20-tetroxan (Schema VII) Man löst 0,5 g des im Beispiel 1 beschriebenen Dihydroperoxy ds des Pregnan-3 a-ol-11,20-dion-acetats in 2 ccm Essigsäure mit einem Gehalt von 10/, Schwefelsäure (66° Be) und läßt 6 Stunden bei 20°C stehen. Das Tetroxan kristallisiert. Man saugt es an, wäscht mit Essigsäure und dann mit Wasser und trocknet bei 60'C im Vakuum. Das Produkt ist in Wasser, Äther, Aceton und Äthanol in der Siedehitze unlöslich und in 80 Volumina Essigsäure bei 95°C und in Chloroform in der Kälte löslich. Durch 8stündiges Erhitzen auf 90°C in 100 Volumina 80°/oiger Essigsäure mit einem Gehalt von 0,5 °[, Schwefelsäure (66° B6) wird die Substanz zu Pregnan-3a-ol-11,20-dion-acetat hydrolysiert, das man durch Fällen mit Wasser erhält. F. = 270 bis 280°C, [a]',' = + 89°C (c = 0,5 °/o in Chloroform). Das Infrarotspektrum ergibt die Abwesenheit der 20ständigen Carbonylgruppe. Bei der kryoskopischen Molekulargevvichtsbestimmung in Acetophenon (c = 2,45 °/o) wird ein Wert von 760 erhalten (Theorie 781).If this procedure is used on pregnan-3a-ol-20-on-acetate, the corresponding 20-dihydroperoxide is obtained. Scheme V. Under the same conditions, the pregnane-3a, 11ß-diol-20-one-3a-acetate leads to the corresponding 20-dihydroperoxide. Scheme Vl. These compounds are also not yet described in the literature. Example 5 Conversion of a dihydroperoxide into the corresponding tetroxane Conversion of the 20-dihydroperoxide of pregnan-3a-ol-11,20-dione acetate into bis- (pregnan-3a-ol-ll, one acetate) -20-tetroxane (Scheme VII ) Dissolve 0.5 g of the dihydroperoxy ds of pregnan-3 a-ol-11,20-dione acetate described in Example 1 in 2 cc of acetic acid with a content of 10 % sulfuric acid (66 ° Be) and leave for 6 hours stand at 20 ° C. The tetroxane crystallizes. It is sucked in, washed with acetic acid and then with water and dried at 60 ° C. in vacuo. The product is insoluble in water, ether, acetone and ethanol at the boiling point and soluble in 80 volumes of acetic acid at 95 ° C and in chloroform in the cold. By heating for 8 hours at 90 ° C in 100 volumes of 80% acetic acid with a content of 0.5 ° [, sulfuric acid (66 ° B6) the substance is hydrolyzed to pregnan-3a-ol-11,20-dione acetate, obtained by precipitating with water. M.p. = 270 to 280 ° C, [a] ',' = + 89 ° C (c = 0.5% in chloroform). The infrared spectrum shows the absence of the 20 carbonyl group. The cryoscopic determination of the molecular weight in acetophenone (c = 2.45%) gives a value of 760 (theory 781).
Analyse: C"H"01o = 781 Berechnet: C 70,74 %, H 8,78 1/o, 0 20,49 %; gefunden: C 70,8 %, H 8,7 °/o, 0 20,5 °/o.Analysis: C "H" 01o = 781 Calculated: C 70.74%, H 8.78 1 / o, 0 20.49%; found: C 70.8%, H 8.7 ° / o, 0.25 ° / o.
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This product has not yet been described in the literature.
Beispiel 6 Veresterung des Dihydroperoxyds eines Ketosteroids Herstellung des Diacetats des Dihydroperoxyds des Pregnan-3a-ol-11,20-dion-acetats (Schema IX) Man löst 2 g des Dihydroperoxyds des Pregnan-3a-ol-11,20-dion-acetats in 4 ccm wasserfreiem Pyridin bei 0°C. Unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur gibt man allmählich 4 ccm Essigsäureanhydrid zu und läßt 20 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 und + 5°C stehen. Nach dem Eingießen der Lösung in Eiswasser extrahiert man mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft schließlich im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 2,4 g rohes Diacetat (entsprechend einer Ausbeute von 100 °/o), das in praktisch reinen farblosen Kristallen vorliegt.Example 6 Esterification of the dihydroperoxide of a keto steroid Preparation of the diacetate of the dihydroperoxide of pregnan-3a-ol-11,20-dione acetate (Scheme IX) Dissolve 2 g of the dihydroperoxide of pregnan-3a-ol-11,20-dione acetate in 4 cc of anhydrous Pyridine at 0 ° C. Gradually adding 4 while maintaining this temperature ccm of acetic anhydride and left for 20 hours at a temperature between 0 and + 5 ° C. After pouring the solution into ice water, extract with ether, wash the ethereal solution with water, dry over magnesium sulfate, and evaporate finally in a vacuum to dryness. 2.4 g of crude diacetate are obtained (corresponding to a yield of 100%), which is present in practically pure colorless crystals.
Durch Anreiben mit Äther und Absaugen erhält man das reine Produkt vom F. = 80 bis 85'C, [a]ö = -f- 320C 2°C (c = 101, in Aceton). Das Infrarotspektrum zeigt die Abwesenheit einer 20ständigen Carbonylgruppe und eine Bande bei 1794 ccm-1. Analyse: C27 H4o 09 = 508,59 Berechnet: C 63,76 %, H 7,93 °/o; gefunden: C 63,9 °Jo, H 8,0 °/o.Rubbing with ether and suction gives the pure product with a temperature of 80 to 85 ° C, [a] ö = -f-320C 2 ° C (c = 101, in acetone). The infrared spectrum shows the absence of a 20 carbonyl group and one Band at 1794 cc-1. Analysis: C27 H4o 09 = 508.59 Calculated: C 63.76%, H 7.93%; found: C 63.9 ° / o, H 8.0 ° / o.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Durch Verseifen mit alkoholischer Natronlauge bei 20'C erhält man das Pregnan-3a-ol-11,20-dion vom F. =175°C. Beispiel 7 Herstellung des 17-Dihydroperoxyds des Testan-3a-ol-11,17-dion-acetats (Schema X) Man löst 20 g Testan-3a-ol-11,17-dion-acetat bei 20°C in 500 ccm einer Lösung von 1000/0igem wasserfreiem Wasserstoffperoxyd in tert.-Butylalkohol mit einem Gehalt von 7 g H202/100 ccm. Das Ausgangsmaterial wurde nach H. L. Herzog, Journ. Amer. Chem. Soc. B. 75,1953, S.266, hergestellt und weist folgende Kennzahlen auf: F. = 163° C, MD = + 145°C ± 2'C (c =10/0 in Aceton). Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum und unter einem Kohlendioxydstrom ab, ohne daß die Temperatur im Inneren des Kolbens 15 bis 20°C übersteigt, bis das Volumen des Reaktionsgemisches etwa 200 ccm beträgt. Dann läßt man 24 Stunden stehen und dampft unter den für die erste Konzentrierung angewandten Bedingungen zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand wird mit destilliertem Wasser verrieben, bis die Waschwässer mit Jodstärkepapier keine Reaktion mehr geben. Nach dem Trocknen des Produkts im Vakuum erhält man 22,1 g des gesuchten Dihydroperoxyds (Ausbeute 96,5 0I0), das man durch Verreiben mit Äther reinigt. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 19 g reines Dihydroperoxyd vom F. = 190°C (Zerr.), [a]D = O' C (c = 0,5 0/0 in Tetrahydrofuran). Der Gehalt an aktivem Sauerstoff beträgt 8 0/0 (Theorie = 8,07 0%). Das Infrarotspektrum läßt die Abwesenheit einer 17ständigen Carbonylgruppe erkennen. Das Produkt ist unlöslich in Wasser und Äther und löslich in tert.-Butanol und Tetrahydrofuran.This connection has not yet been described in the literature. By saponifying with alcoholic sodium hydroxide solution at 20 ° C, the pregnan-3a-ol-11,20-dione is obtained with a melting point of 175 ° C. Example 7 Preparation of the 17-dihydroperoxide of testan-3a-ol-11,17-dione acetate (scheme X) 20 g of testan-3a-ol-11,17-dione acetate are dissolved at 20 ° C. in 500 cc Solution of 1000/0 anhydrous hydrogen peroxide in tert-butyl alcohol with a content of 7 g H2O2 / 100 ccm. The starting material was according to HL Herzog, Journ. Amer. Chem. Soc. B. 75.1953, p.266, and has the following key figures: F. = 163 ° C, MD = + 145 ° C ± 2'C (c = 10/0 in acetone). The solvent is distilled off in vacuo and under a stream of carbon dioxide, without the temperature inside the flask exceeding 15 to 20 ° C., until the volume of the reaction mixture is about 200 cc. It is then left to stand for 24 hours and evaporated to dryness under the conditions used for the first concentration. The crystalline residue is triturated with distilled water until the wash water with iodine starch paper no longer reacts. After drying the product in vacuo, 22.1 g of the desired dihydroperoxide are obtained (yield 96.5%), which is purified by trituration with ether. After drying in vacuo, 19 g of pure dihydroperoxide with a melting point of 190 ° C. (Zerr.), [A] D = O 'C (c = 0.5% in tetrahydrofuran) are obtained. The active oxygen content is 8% (theory = 8.07%). The infrared spectrum reveals the absence of a 17 carbonyl group. The product is insoluble in water and ether and soluble in tert-butanol and tetrahydrofuran.
Analyse: C21H"0, = 396,47 Berechnet: C 63,610/0, H 8,140%; gefunden: C 63,7 0/0, H 8,2 0/0.Analysis: C21H "0, = 396.47 Calculated: C 63.610 / 0, H 8.140%; found: C 63.7 0/0, H 8.2 0/0.
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This product has not yet been described in the literature.
Durch Behandlung mit Zinkpulver und Essigsäure in der Kälte erhält man den Ausgangsstoff zurück. Beispie18 Herstellung des 3-Dihydroperoxyds des Testosterons (Schema XI) 3 g reines Testosteron werden in 80 ccm einer wasserfreien Lösung von 1000/0igem Wasserstoffperoxyd in tert.-Butylalkohol mit einem Gehalt von 7 g H202 (1000/0ig) je 100 ccm gelöst, und die Lösung wird mit einem Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Dann engt man im Vakuum und unter einem Kohlendioxydstrom ein, ohne daß die Temperatur im Reaktionsgefäß 15 bis 20°C übersteigt, bis das Volumen des Reaktionsgemisches etwa 10 ccm beträgt, und läßt über Nacht stehen. Nach weiterem Einengen im Vakuum beginnt die Kristallisation, sobald sich ein öliges Produkt abscheidet. Man saugt ab, nachdem man mit etwa 10 Volumenanteilen Wasser verrieben hat, und wäscht die Kristalle auf dem Filter mit wäßrigem Aceton und dann mit wäßrigem Äthanol. Man saugt wiederum ab und trocknet über Phosphorsäureanhydrid. Das erhaltene Hydroperoxyd liegt in Form farbloser Prismen vor, die in Tetrahydrofuran löslich und in Äther und Wasser unlöslich sind. F. = etwa 180°C, MD = +50°C (c = 10/0 in Tetrahydrofuran). Der Gehalt dieser Verbindung an aktivem Sauerstoff beträgt 9,2°/0 (Theorie 9,40/0).Obtained by treatment with zinc powder and acetic acid in the cold you return the starting material. Beispie18 Production of the 3-dihydroperoxide of testosterone (Scheme XI) 3 g of pure testosterone are in 80 ccm of an anhydrous solution of 1000/0 hydrogen peroxide in tert-butyl alcohol with a content of 7 g H202 (1000 / 0ig) per 100 ccm dissolved, and the solution is concentrated with a drop Hydrochloric acid added. Then it is concentrated in a vacuum and under a stream of carbon dioxide, without the temperature in the reaction vessel exceeding 15 to 20 ° C until the volume of the reaction mixture is about 10 cc, and left to stand overnight. After further Concentration in vacuo begins the crystallization as soon as an oily product separates out. One sucks off after having rubbed with about 10 parts by volume of water, and wash the crystals on the filter with aqueous acetone and then with aqueous ethanol. It is again suctioned off and dried over phosphoric anhydride. The hydroperoxide obtained exists in the form of colorless prisms that are soluble in tetrahydrofuran and in ether and water are insoluble. F. = about 180 ° C, MD = + 50 ° C (c = 10/0 in tetrahydrofuran). The active oxygen content of this compound is 9.2% (theory 9.40 / 0).
Analyse: C10Hs00s = 338,43 Berechnet: C 67,43 0/0, H 8,94"/" 0 23,64 0/,; gefunden: C 67,5 0/0, H 9,0 0/0, 0 23,5 0/0. Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.Analysis: C10Hs00s = 338.43 Calculated: C 67.43 0/0, H 8.94 "/" 0 23.64 0/0 ; found: C 67.5 0/0, H 9.0 0/0, 0.23.5 0/0. This connection has not yet been described in the literature.
Beispiel 9 Herstellung des 17-Dihydroperoxyds des östronacetats (Schema XII) Wenn man unter den im Beispiel 9 beschriebenen Bedingungen, jedoch unter Verwendung von 2 g Östronacetat und 80 ccm der gleichen Wasserstoffperoxydlösung, arbeitet, erhält man nach dem Absaugen und Anreiben mit Benzol 1,7 g des gesuchten Dihydroperoxyds, was einer Ausbeute von 90 0/0 entspricht. Das Produkt schmilzt unter heftiger Zersetzung bei 125°C, [a]D = +7,5°C (c = 10/0 in Tetrahydrofuran). Sein Gehalt an aktivem Sauerstoff beträgt 90/0 (Theorie 8,8311/0). Das Produkt liegt in Form weißer Prismen vor, die in Äther sehr löslich sind, in Tetrahydrofuran löslich und in Wasser und Benzol unlöslich sind: Analyse: C20 H2606 = 362,41 Berechnet: C66,28"/,), H7,23"/" 026,4901,; gefunden: C66,6 0/0, H7,3 0/0, 026,4 0/0.Example 9 Preparation of the 17-dihydroperoxide of oestrone acetate (Scheme XII) If one works under the conditions described in Example 9, but using 2 g of oestrone acetate and 80 cc of the same hydrogen peroxide solution, after suction and trituration with benzene 1, one obtains 7 g of the sought dihydroperoxide, which corresponds to a yield of 90%. The product melts with vigorous decomposition at 125 ° C, [a] D = + 7.5 ° C (c = 10/0 in tetrahydrofuran). Its active oxygen content is 90/0 (theory 8.8311 / 0). The product is in the form of white prisms, which are very soluble in ether, soluble in tetrahydrofuran and insoluble in water and benzene: Analysis: C20 H2606 = 362.41 Calculated: C66.28 "/,), H7.23" / "026.4901; found: C66.6 0/0, H7.3 0/0, 026.4 0/0.
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Beispiel 10 Herstellung des 20-Dihydroperoxyds des Pregnan-3a-ol-20-on-acetats (Schema XIII) Man arbeitet, wie im Beispiel 9 beschrieben, jedoch: unter Verwendung von 5 g Pregnan-3a-ol-20-on-acetat, F. = 102°C, 130 ccm einer Lösung von wasserfreiem Wasserstoffperoxyd in tert.-Butylalkohol (70/0ig) und einem Tropfen konzentrierter Salzsäure. Man engt in üblicher Weise ein, bis das Reaktionsgemisch zwei Phasen bildet, und extrahiert die organische Schicht mit Benzol. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum in der Kälte eingeengt und zum Kristallisieren auf mehrere Male mit Leichtpetroläther angerieben. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 5,7 (entsprechend einer Ausbeute von 97 0/0) des 20-Dihydroperoxyds des Pregnan-3a-ol-20-on-acetats. Das Produkt ist solvatisiert und enthält 1/3 Mol Kristallbenzol. F. = 160°C (Zers.), [a]D = +42,5°C (c = 10/0 in Tetrahydrofuran). Diese Verbindung ist löslich in Äther und unlöslich in Leichtpetroläther, Benzol und Wasser. Analyse: C"H"06 1I3 C,Hs = 436,57 Berechnet: C68,770/0, H9,24°/0, 021,99°/0; gefunden: C 68,8 01" H 9,3 0/0, 0 21,8 0/0.The product has not yet been described in the literature. example 10 Preparation of the 20-dihydroperoxide of Pregnan-3a-ol-20-on-acetate (Scheme XIII) The procedure is as described in Example 9, but: using 5 g of pregnan-3a-ol-20-on acetate, F. = 102 ° C, 130 ccm of a solution of anhydrous hydrogen peroxide in tert-butyl alcohol (70/0) and a drop of concentrated hydrochloric acid. One constricts in the usual way until the reaction mixture forms two phases and extracts the organic Layer with benzene. The benzene extract is dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in a vacuum in the cold and to crystallize several times with light petroleum ether rubbed. After filtering off with suction and drying, 5.7 (corresponding to a yield of 97 0/0) of the 20-dihydroperoxide of the pregnan-3a-ol-20-on-acetate. The product is solvated and contains 1/3 mol of crystal benzene. M.p. = 160 ° C (dec.), [A] D = + 42.5 ° C (c = 10/0 in tetrahydrofuran). This compound is soluble in ether and insoluble in light petroleum ether, benzene and water. Analysis: C "H" 06 13 C, Hs = 436.57 Calculated: C68.770 / 0, H 9.24 ° / 0, 021.99 ° / 0; Found: C 68.8 01 "H 9.3 0/0, 0.21.8 0/0.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This connection has not yet been described in the literature.
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