DE1031303B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeuregruppen enthaltenden Thioharnstoffderivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäuregruppen enthaltenden Thioharnstoffderivaten Es wurde gefunden, daß Thioharnstoff und dessen am Stickstoff substituierte Derivate, die an einem der Stickstoffatome noch mindestens ein Wasserstoffatom tragen, mit Sultonen zur Reaktion gebracht werden können, wobei man Sulfosäuregruppen enthaltende Derivate des Thioharnstoffs erhält. Die Reaktion verläuft beispielsweise im Fall des Thioharnstoffs und Propansultons nach folgendem Schema: Die Reaktionsprodukte besitzen salzartige, zwitterionige Struktur, worauf der neutrale Charakter und die ziemlich hohen Schmelzpunkte der erhaltenen Verbindungen hinweisen. Die Reaktion verläuft vielfach exotherm. Der Zusatz von organischen Lösungs- oder Verdünnungsmitteln ist empfehlenswert, wofür man beispielsweise niedermolekulare Alkohole oder andere organische Lösungsmittel verwenden kann. Man kann aber die Ausgangssubstanzen in geeigneten Fällen auch ohne Lösungsmittel miteinander verreiben und sie dann bei mäßig erhöhten Temperaturen reagieren lassen. Als Derivate des Thioharnstoffs kommen Verbindungen in Betracht, die der allgemeinen Formel entsprechen. In dieser Formel bedeuten die Reste R1, R2 und/oder R3 Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffreste, ferner können sie auch durch einen Acylrest vertreten sein. Die Kohlenwasserstoff- bzw. Acylreste können durch Heteroatome oder Heteroatomgruppen unterbrochen und /oder substituiert sein. Ferner können die Reste R1 und R2 oder die Reste R1 und R3 auch gemeinsam einem heterocyclischen Ringsystem angehören. Endlich können für R1, R2 und/oder R3 auch Amino- oder Iminogruppen stehen, die gegebenenfalls substituiert sind.
• Als Beispiele für Derivate des Thioharnstoffs gemäß der obenstehenden allgemeinen Formel sind zu nennen: N-Äthylthioharnstoff, N-Dodecylthioharnstoff, N-Phenylthioharnstoff, N-p-Tolylthioharnstoff, N-Acylthioharnstoffverbindungen, wie N-Acetylthioharnstoff, N,N-Diäthylthioharnstoff, N,N'-Diäthylthioharnstoff, N,N,N'-Triäthylthioharnstoff, N,N'-Diphenylthioharnstoff, Äthylenthioharnstoff, Phenylenthioharnstoff, Thiosemicarbazid, 4-Methyl- bzw. 2,4-Dimethyl-thiosemicarbazid u. dgl. Es sind als Ausgangsstoffe auch Verbindungen verwendbar, die die Thioharnstoffgruppe mehrmals im Molekül enthalten.
• Als Sultone kommen für die Umsetzung mit Thiöharnstoff oder dessen Derivaten z. B. in Betracht: 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton, technische Gemische von 1,3-und 1,4-Butansulton, Isopentansultonundandere aliphatische Sultone, die auch verzweigte oder substituierte Kohlenwasserstoffketten enthalten können. Weiterhin können auch Sultone, bei denen Kohlenstoffatome eines cycloaliphatischen oder aromatischen Ringes Bestandteile des Sultonringes sind, wie z. B. Tolylsulton, 1,8-Naphthsulton u. dgl., für die Umsetzung Verwendung finden.
• Unter die obige allgemeine Formel fallen auch solche Thioharnstoffderivate, die auf Grund ihrer Substitution sauer reagieren und sich von der Thiolform ableitende Salze bilden. Diese Thioharnstoffabkömmlinge wendet man zweckmäßig an in Form ihrer Salze, insbesondere Alkalisalze, wobei man beispielsweise mit Propansulton zu sulfonsauren Salzen gelangt, die nachstehende charakteristische Gruppe besitzen: Als Ausgangsstoffe für diese Art der Umsetzung kommen beispielsweise in Betracht: Thiobarbitursäure, 2-Methylthiouracil, Dithizon u. dgl. Auch unter Verwendung dieser sauer reagierenden Thioharnstoffderivate verläuft die Reaktion mit den vorgenannten Sultonen praktisch quantitativ.
• Die erhaltenen Verbindungen stellen je nach ihrer Konstitution Pharmazeutika oder Zwischenprodukte für den Aufbau pharmazeutischer Verbindungen dar. Sie können ferner als glanzgebende Zusätze zu galvanischen Bädern sowie als Korrosionsinhibitoren verwendet werden.
• Es ist bekannt, Alkyl- oder-Arylhalogenide, die auch weitere Substituenten tragen können, mit Thioharnstoff oder seinen am Stickstoff substituierten Derivaten umzusetzen, wobei Salze der entsprechenden S-Alkyl- bzw. S-Arylisothioharnstoffe und der betreffenden Halogenwasserstoffsäuren gebildet werden. Weiterhin hat man auch schon ß-Lactone,: wie z. B. ß-Propiolacton, mit Thioharnstoff und seinen am Stickstoff substituierten Derivaten umgesetzt und die entsprechenden ß-Isothioureido-propionsäuren erhalten. Hieraus war jedoch das vorliegende Verfahren nicht zu entnehmen.
• Beispiel 1 76 g Thioharnstoff werden mit 400 ccm Methanol unter Erwärmen gelöst, und die warme Lösung wird mit 122 g Propansulton versetzt. Unter lebhaftem Aufsieden kommt die Reaktion in Gang, und in Kürze scheidet sich das Reaktionsprodukt in kristalliner Form ab. Es wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus heißem Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 251 bis 253°C. Ausbeute 189 g.
• Beispiel 2 76 g Thioharnstoff werden in 400 ccm Methanol unter Erwärmen gelöst und mit 1.36g technischem Butansülton-1,4 versetzt. Die Mischung wird ungefähr 301VIinuten am Rückfluß gekocht und dann abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden mit Methanol gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Das -Produkt kristalli= siert in langen Nadeln; Schmelzpunkt 257 bis 258°G. Ausbeute 172 g.
• Beispiel 3 - 14,2 g N-.NLwerden in 200 ccm Methanol gelöst, zu der Lösung werden 12,2 g Propansulton gegeben. Anschließend wird 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Die Hauptmenge des Reaktionsproduktes fällt nach kurzer Zeit aus der methanolischen Lösung aus. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Wasser: 251 bis 252°C. Ausbeute 22 bis 24 g.
• Beispiel 4 16,6 g p-Tolylthioharnstoff werden in etwa 200 ccm absolutem Alkohol gelöst und nach Zusatz von 12,2 g Propansulton '-/,Stunde am Rückfluß erwärmt. Schon nach kurzer Zeit scheidet sich das Reaktionsprodukt in kristallisierter Form ab. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Wasser: 266°C. Ausbeute 26,5 g.
• Beispiel 5 11 g N,N'-Diphenylthioharnstoff werden in 200 ccm Benzol gelöst und mit 6 g Propansulton einige Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Der ausgeschiedene weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Benzol gewaschen und aus Eisessig-Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 241,5°C. Ausbeute 14,5 g.
• Beispiel 6 16,0 g des Natriumsalzes des 4-Methylthiouracils werden in 150 ccm Methanol gelöst und mit 12,2 g Propansulton versetzt. Anschließend wird einige Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Nach kurzer Zeit trübt sich die Lösung und das Reaktionsprodukt fällt aus. Ausbeute 26 g. Beispiel 7 2,56 g Dithizon werden mit der berechneten Menge Natriummethylat versetzt und in 50 ccm Methanol gelöst. Zu der Lösung werden 1,22g Propansulton gegeben, worauf 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt wird. Nach einigem Stehen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Ausbeute etwa 3g.
• Beispiel 8 17,9 g Benzaldehyd-thiosemicarbazon wurden in 100 ccm 1 n methanolischer Natriummethylatlösung gelöst und unter Kühlung mit Wasser mit 12,2 g geschmolzenem Propansulton versetzt. Die Temperatur der Lösung stieg trotz Kühlung auf etwa 50°C, und nach weniger.als einer Minute schied sich das erhaltene Reaktionsprodukt in Form des Natriumsalzes der Formel ab, so daß der Inhalt des Reaktionsgefäßes in einen dicken Brei verwandelt wurde. Nach kurzem Stehen in der Wärme wurde abgekühlt und abgesaugt. Ausbeute 25 g. Durch Einengen der Mutterlauge wurden weitere 6 g isoliert. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert und lag dann in Form glänzender Schuppen vor, die in Wasser sehr leicht mit schwach alkalischer Reaktion löslich sind.
• Aus der wäßrigen Lösung des Natriumsalzes wurde durch Zugabe der berechneten Menge verdünnter Salzsäure die freie Säure als weißes Kristallmehl ausgefällt. Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) : 230 bis 231'C. Ausbeute quantitativ.
• Beispiel 9 In der gleichen Weise wie im Beispiel 8 wurden 20,9 g p-Methoxybenzaldehyd-tlüosemicarbazon mit 12,2 g Propansulton umgesetzt, wobei 27 g des Natriumsalzes der Formel erhalten wurden. Aus der Mutterlauge konnten nochmals 6,5 g isoliert werden.
• Beispiel 10 51 g Äthylenthioharnstoff wurden mit 150 ccm kochendem Wasser übergossen und umgerührt. Hierbei trat nur teilweise Lösung ein. Zu der warmen Lösung wurden portionsweise 61 g Propansulton unter Umrühren gegeben. Nach Zugabe von etwas mehr als der Hälfte des Sultons war der Äthylenthioharnstoff in Lösung gegangen. Nachdem das gesamte Sulton zugegeben und gelöst war, wurde auf dem Wasserbad eingedampft, bis sich eine Haut auf der Lösung bildete. Nachher wurde mit dem drei-. fachen Volumen an Isopropylalkohol versetzt und unter öfterem Umrühren abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Schmelzpunkt 245°C, Ausbeute 99 g.
• Beispiel 11 15,0g Phenylenthioharnstoff (2-Mercaptobenzimidazol) wurden in 100 ccm 1 n methanolischer Natriummethylatlösung gelöst. Zu dieser Lösung wurden in der Kälte 12,2 g Propansulton gegeben und die Lösung vorsichtig erwärmt. Zum Schluß wurde etwa 10 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen auf etwa 60 ccm wurde in der Hitze bis zur bleibenden Trübung Isopropylalkohol zugegeben. Nach Abkühlen wurde das Produkt abgesaugt und mit wenig Äthanol gewaschen. Ausbeute 25,5 g. Beispiel 12 13,2 g N,N'-Diäthylthioharnstoff wurden in 25 ccm Methanol gelöst. Der Lösung wurden 12,2 g Propansulton zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten am Rückfluß gekocht. Danach wurden 50 ccm Isopropanol zugesetzt, und das Reaktionsgemisch lies man abkühlen. Die abgeschiedenen Kristalle zeigten nach Umkristallisieren aus Methanol-Isopropanol einen Schmelzpunkt von 190°C. Ausbeute 23 g.
• Beispiel 13 26,4g N,N'-Diäthylthioharnstoff wurden durch Erwärmen verflüssigt (Fp.77°C). Hierzu wurden unter Rühren und gelegentlichem Kühlen allmählich 24,4 g Propansulton zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Beim Abkühlen bildete sich allmählich ein fester Kristallkuchen. Eine Probe wurde im Methanol gelöst und durch Zusatz der dreifachen Menge Isopropanol zur Kristallisation gebracht (Fp.190°C). Das Produkt ist mit der nach Ausführungsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung identisch.
• Beispiel 14 7,6g Thioharnstoff und 17g Tolylsulton wurden in 100 ccm Methanol gelöst und am Rückfluß gekocht. Bereits nach wenigen Minuten begann sich das Reaktionsprodukt in kristallisierter Form abzuscheiden. Nach 3stündigem Kochen war die Reaktion beendet, und das Reaktionsprodukt wurde abgesaugt. Es war in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von Diinethylformamid unlöslich. Ausbeute 23,8 g. Fp. nach Umkristallisieren aus heißem Wasser 264°C (Zersetzung).
• Beispiel 15 15,2g N-Phenylthioharnstoff und 17g Tolylsulton wurden in 100 ccm Aceton gelöst und 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das in kristallisierter Form ausgeschiedene Reaktionsprodukt wurde abgesaugt. Ausbeute 25,9 g. Fp. nach Umkristallisieren aus Äthanol 165°C.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäuregruppen enthaltenden Thioharnstoffderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher Ri, R2 und R3 Wasserstoff, Kohlenwasserstoffreste, Acylreste oder gegebenenfalls substituierte Amino- oder Iminogruppen bedeuten, wobei die Kohlenwasserstoffreste und Acylreste durch Heteroatome oder Heteroatomgruppen unterbrochen und/ oder substituiert sein können und in der die Reste R1 und R2 oder die Reste R1 und R3 auch gemeinsam einem heterocyclischen Ringsystem angehören können, mit Sultonen zur Reaktion bringt.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Derivate des Thioharnstoffs, welche in der Thiolform zur Bildung von Metallsalzen befähigt sind, in Form ihrer Salze, insbesondere Alkalisalze, zur Reaktion bringt. In Betracht gezogene Druckschriften Deutsche Patentschriften Nr. 809 810, 825086, 825 256, 827 493; französische Patentschrift Nr. 765 475; USA.-Patentschriften Nr. 2 474 838, 2 563 035; Angew. Chem., 63 (1951), 254; Österr. Chemiker Zeitung, 53, 185 (1952) ; Liebigs Ann. Chem., 565, 22 (1949) ; Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, 1. Ergänzungsseite, Bd. III, S. 78.