CH409980A - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Arylamino-1,   3-diazacycloalkenen   
Zur Herstellung von   substituierten 2-Amino-1,    3  diazacycloalkenen    wurden schon verschiedene Wege vorgeschlagen ; entweder ging man dabei von   geeig-    neten substituierten 1,   3-Diazacycloalkenen    aus, in die man den basischen Rest   einführte,    oder man kondensierte Alkylendiamin mit   Carbaminsäurederi-    vaten.

   Aus dem USA-Patent Nr. 2 899 426 ist es bekannt, dass man 1,   3-Diazacycloalkene    erhält, wenn man   Isothiuroniumsalze    in polaren, Hydroxylgruppen enthaltenden Losungsmitteln, wie Wassen oder niedrigen Alkoholen, mit Athylen-bzw.   Propylen-    diaminen auf Temperaturen von 20 bis 140 C, be  vorzugt    auf   60-80  C,    erhitzt. Die milden Bedingungen tragen der Zersetzlichkeit der   Ausgangsmate-      rialien    Rechnung. Die Reaktionszeit ist dabei mit 15 Minuten bis 24 Stunden angegeben ; in keinem der Beispiele ist die Reaktionsdauer jedoch kürzer als 8 Stunden.



   Eine Nacharbeitung der Beispiele zeigte, dass diese langen Reaktionszeiten notwendig sind, um gute Ausbeuten zu erziehen. Als Mass der fortschreitenden Umsetzung wurde hierbei die Menge des   abgespal-    tenen Mercaptans gewertet. Die Wiederholung des Beispiels II der genannten Patentschrift zeigte, dass erst nach 16 Stunden   90% der      Reaktionskomponen-    ten umgesetzt waren ; nach Aufarbeitung lag die Ausbeute bei 60% der Theorie an Imidazolinhydrojodid.



  Für eine Durchfiihrung der Reaktion im technischen Massstab ist somit das   bekannte Verfahren unge-    eignet.



   Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, einen Weg zu finden, der in einer gegenüber dem bekannten Verfahren wesentlich verkürzten Reaktionszeit zu guten Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt f hrt.



   Uberraschenderweise wurde gefunden, dass man substituierte 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkene in sehr guten Ausbeuten erhält, wenn man ohne Verwendung eines Lösungsmittels die   Reaktionskompo-      nenten    auf Temperaturen von   100-200 C erhitzt.   



  Dabei vollzieht sich die Umsetzung meist innerhalb weniger Minuten. Vergleichsweise war die Mer  captanabspaltung    z. B. beider Umsetzung von    N-1-Naphthyl-S-methylisothiuronium-    hydrojodid mit Athylendiamin schon in 15 Minuten zu   90%    erfolgt, und die Aufarbeitung ergab 65 % der Theorie an 2-(1'-Naphthylamino)-1, 3-diazacyclopenten-2.



   Gegenstand der Erfindung ist daher ein   Verfah-    ren zur. Herstellung von   substituieeten      2-Arylamino-    1,   3-diazacycloalkenen    der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin Ar einen aromatischen Rest,   der gegebenen-    falls ein-oder mehrfach substituiert sein kann, R Wasserstoff oder niederes Alkyl   und- (CH2) n-    eine gerade oder verzweigte Alkylenkette. mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, welches darin besteht, dass man ein Isothiuroniumsalz der   a.

   llgemeinen Formel   
EMI1.2     
 worin Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt,   Ri    ein niederes Alkyl und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem   Alkylendiamin    der allgemeinen Formel    HsN- (CH2) n-NH2    worin -(CH2)n- die oben angegebene Bedeutung bes. itzt, ohne Anwendung eines Lösungsmittels 10 bis 120 Minuten auf eine Temperatur von   100-200  C,    vorzugsweise 140-180¯C, erhitzt, und   gegebenen-    falls die erhaltene Base in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalz.. überführt.



   Im einzelnen geht man dabei so vor, dass man   . ein    Isothiuroniumsalz mit der äquivalenten Menge oder einem geringen Uberschuss eines Alkylendiamins 10-120 Minuten unter Rühren und Rückfluss auf eine Temperatur von 100-200  C, vorzugsweise 140 bis 180  C, erhitzt. Reaktionsdauer   und-temperatur    hängen im wesentlichen von dem eingesetzten   Iso-      thiuroniumsalz    ab. Nach beendeter Mercaptanentwicklung wird das erkaltete Reaktionsgemisch in  blicher Weise gereinigt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich allgemein zur Herstellung von im Arylrest und/oder am Stickstoff substituierten 2-Arylamino-1, 3-diaza  cycloalkenen.    Dar ber hinaus wurde   überraschender-    weise gefunden, dass sich nach dem beanspruchten Verfahren auch im Phenylring in n 2- und   6-Stellung    disubstituierte   2-Phenylamino-1,    3-diazacycloalkene herstellen lassen, die nach den bisher bekannten Me  thoden    nicht erhalten werden konnten.

   Beispielsweise wurde 2,   6-Diäthylphenyl-S-methylthiu. ronium-hydro-    jodid mit Athylendiamin nach dem im USA-Patent   N.      2 899 426 beschriebenen Verfahren    in Amylalkohol 15 Stunden unter R ckflu¯ gekocht, ohne dass eine Ausbeute an   Imidazolinbase    erhalten werden konnte. Wurden jedoch die Reaktionskompo  nenten    ohne Lösungsmittel 2 Stunden auf etwa   170  C    erhitzt, erhielt man nach der Aufarbeitung das   2-(2', 6'-Diäthylphenyl)-amino-1,      3-diazacyclo-    pente, in einer Ausbeute von 50% der Theorie.



   Die erfindungsgemϯ erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise in ihre   physiologisch ver-      träglichen      Säursadditionssalze überführt werden.    Als Säuren kommen hierfür sowohl anorganische SÏuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, PhosphorsÏure und dergleichen, als auch organische Säunen, wie z. B. WeinsÏure, EssigsÏure usw., in Frage.



   Die   2-Arylamino-1,      3-diazacycloalkene    nach der Erfindung, insbesondere die in 2-und   6-Stellung      du°ch    Chlor und/oder Methyl und/oder Athyl substituierten Verbindungen sowie denen Säureadditionssalze besitzen wertvolle vasokonstriktorische und pilo  erektorische    Eigenschaften, die ihre Verwendung in    Schnupfenmitteln oder Rasiermitteln ermöglichen.   



   Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren naher erläutern, ohne es jedoch zu begrenzen.



   Beispiel 1    2-(Naphthylamino)-1, 3-diazacyclopenten-(2)   
Das aus   18 g a-Naphthylthioharnstoff (vgl.    Hou  ben-Weyl    Bd. 9, S. 887) und 10 ml Methyljodid in absolutem Methanol   synthetisierte      Isothiuronium-      hydrojodid    (Ausbeute 23, 2 g) wird mit einem ge  ringen Überschuss    von Athylendiamin etwa 1 Stunde lang unter Rühren auf   130-150  C erwärmt.    Es entweicht Mercaptan. Das Reaktionsgemisch kris. tallisiert nach dem Erkalten beim Behandeln mit Äther.



  Es wird aus Methanol-Ather unter Verwendung von   Tierkohle    mehrmals umkristallisiert. Die Ausbeute an
2-(Naphthylamino)-1,3-diazacyclopenten  (2)-hydrojodid beträgt   65    % der Theorie. Die aus der wässrigen Lösung des Hydrojodids mit verdünnter Natronlauge freigesetzte Base schmilzt bei 150  C.



   Hydrochlorid : Die Base wird in absolutem   Metha-    nol gelöst und mit ätherischer Salzsäure auf einen sauren pH-Wert gebracht. Nach Behandeln mit Kohle wird mit trockenem Ather so lange versetzt, bis Kristallisation eintritt. Das Hydrochlorid schmilzt bei   222-223     C.



   Beispiel 2    2-(2', 6'-Diäthylanilino)-1, 3-diazacyclopenten-(2)   
37, 5 g des in bekannter Weise aus 2, 6-Diäthylanilin und   Ammoniumrhodanid    erhaltenen   Thio-    harnstoffs (Fp. =   162-164  C) werden zusammen    mit 29, 4   g      Athylbromid    in 50 ml Methanol mehrere Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Losungsmittel wird hierauf im Vakuum abgezogen und das als Rückstand verbleibende   Isothiuroniumhydrobromid    mit   einem geringen Überschuss von Äthylendiamin    (120 unter Rühren 1 bis 2 Stunden lang. auf 150 bis   170 C erwärmt.    Es entweicht   Athylmercaptan.   



  Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Wasser gelöst, vom   oligen Rückstand abfiltriert,    das Filtnat über Kohle gereinigt und mit 2n   NaOH    alka  lisier.    Dabei fällt die Base aus, welche abgesaugt und gründlich mit Eiswasser gewaschen wird. Aus  bette    : 50% der Theorie vom Fp. 155-157¯C ; das Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von 209¯C.



   Beispiel 3    2- (2'-Chlor-6'-methylanilimo)-1, 3-diazacyclohexen- (2)   
42, 5 g 3-Chlor-2-amino-toluol (0, 3 Mol) werden zusammen mit 45, 6 g   Ammoniumrhodanid      (0,    6 Mol) in 210 ml Wasser und 45 ml 32%iger Salzsäure etwa 5 Stunden auf 95¯C erwÏrmt. Der nach dem Abkühlen isolierte substituierte Thioharnstoff   (Fp. = 170    bis 173¯C) wird mit 36 g Methyljodid in 50 ml Methanol 11/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum abgezogen und das als Rückstand verbleibende Iso  thiuroniumhydrojodid    (Ausbeute 83 g, Fp.=163 bis   165 C)    mit einem geringen Überschuss von Propylendiamin-1,3- etwa 2 Stunden lang unter Rühren auf 120-150  C erwärmt. Es entweicht   Mercaptan.    



  Nach dem Erkalten wird der Rückstand mit Aceton zur Kristallisation gebracht und abgesaugt. Nach dem Lösen in heissem Wasser und Reinigen der Lösung über Kohle wird mit 5n   NaOH    alkalisiert, wobei die   Tetrahydropyrimidinbase    als   01    ausfällt, das nach 1 bis 2 Stunden jedoch kristallisiert. Nach dem Absaugen und Waschen mit wenig Eiswasser beträgt die Ausbeute 10, 2 g. Base : Fp. = 133-135  C. Das s Hydrochlorid wird aus der Base wie üblich erhalten und schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Äther unter Verwendung von Tierkohle bei   234-238  C.   



   Beispiel 4
2-(2',6'-DiÏthylanilino)-4-methyl    1,    3-diazacyclopenten-(2)
0, 2 Mol des aus 2,   6-Diäylanilin    gemäss   Bei-    spiel 2   synthetisierten      Isothiuroniumhydrojodids    werde, n zusammen mit einem geringen   tÇberschuss von      Propylendiamin- (l,    2) unter Rühren 1 bis 2 Stunden lang auf   130-160  C erwärmt. Nach    dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, filtriert und mit 5n   NaOH    alkalisiert, wobei sich die Base   ölig    abscheidet. Zu ihrer Reinigung wird s. ie in Salzsäure gelöst und unter Verwendung von Tierkohle mit Natronlauge umgefällt.

   Das wie üblich erhaltene kristalline Hydrochlorid der Base ist stark hygroskopisch.



   Beispiel   rpiel 5    2-(2'-Methyl-N-Ïthylanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2)
71 g   N-Athyl-o-toluidin    werden zusammen mit 80 g   Ammoniumrhodanid    in 370 ml Wasser mit 80 ml 32 % iger Salzsäure etwa 8 Stunden auf 95  C erwärmt. Der nach dem Abkühlen isolierte Thioharnstoff wird mit 68 g Methyljodid in 50 ml absolu, tem Methanol 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum abgezogen und das als Rückstand verbleibende Isothiuronium  hydrojodid    (ölig) mit einem geringen Überschuss von   Athylendiamin    unter Rühren etwa 1 Stunde lang auf   120-150  C erwärmt.    Es entweicht   Methyl-    mercaptan.

   Nach dem Erkalten wird in H20 aufgenommen und mit 5n NaOH alkalisient, wobei sich die Base   ölig    abscheidet. Zu ihrer Reinigung wird sie in Salzsäure gelöst und unter Verwendung von Kohle mit Natronlauge umgefällt.   Das Hydrochlorid    der Base ist hygroskopisch.



   Beispiel 6   2-(2, 6-Dichlorphenyl)-amino-1, 3-diazacycloalken-    (2)
16, 0 g des in bekannter Weise. aus   2,    6-Dichloranilin (hergestellt nach der Vorschrift in Org. Synth.



     III,    262-63) und Ammoniumrhodanid erhaltenen   Thioharnatoffs    (Fp.   149 )    werden zusammen mit 16 g Methyljodid in 150 ml Methanol 21/2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und das als R ckstand ver  bleibende Isothiuroniumhydrojodid    (22 g vom Fp.   170 )      mit einem. geringen Uberschuss.    an Äthylendiamin (120 %) unter Rühren etwa 1 Stunde lang auf 130 bis   150     erhitzt. Es entweicht Mercaptan. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in   herber    verdünnter Essigsäure aufgenommen und die erhaltene Lösung mit 2n   NaOH    alkalisiert. Die dabei ausfallende Base wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Ausbeute : 4, 0 g vom Fp.   130     ; Hydrochlorid : Fp.   305 .   



   Es wurden   weiterhin folgende Verbindlungen    der allgemeinen Formel
EMI3.1     
 hergestellt :
EMI3.2     


<tb>  <SEP> Hergest.
<tb>



  Beispiel <SEP> Base <SEP> Hydrochlorid <SEP> Hergest.
<tb>



   <SEP> Nr. <SEP> R- <SEP> (CH2) <SEP> ri <SEP> Fp, <SEP> C <SEP> FP. <SEP>   <SEP> C <SEP> geispiel
<tb>  <SEP> /CH3
<tb>  <SEP> . <SEP> CHs
<tb>  <SEP> 7 <SEP> CH39 <SEP> H-CH°CH2-156-157, <SEP> 5 <SEP> 117-121 <SEP> 1, <SEP> 2
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 8 <SEP> CH3-/-H-CH2-CH2--125 <SEP> 158-160 <SEP> 1, <SEP> 2
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> /= <  <SEP> H-CH2-CHr <SEP> 106 <SEP> 146 <SEP> 1, <SEP> 2
<tb>  <SEP> 9 <SEP> CH39
<tb>  
EMI4.1     


<tb>  <SEP> Hergest.
<tb>



   <SEP> Beispiel <SEP> Base <SEP> Hydrochlorid <SEP> entspr.
<tb>



   <SEP> Fp. <SEP> C <SEP> Fp. <SEP> C <SEP> eispiel
<tb>  <SEP> s
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 65
<tb>  <SEP> C <SEP> H3
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 10 <SEP> Cek <SEP> H-CH2-CH2-135-136 <SEP> 157-159 <SEP> 1, <SEP> 2
<tb>  <SEP> /
<tb> o <SEP> CH3 <SEP> 70
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 11 <SEP> H-CH2-CH2-143 <SEP> 202-205 <SEP> 1, <SEP> 2
<tb> ist
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> H-CH2-CH2--105-106 <SEP> hygroskopisch <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 80
<tb> zo <SEP> 12 <SEP> CsHa- <SEP> -so
<tb>  <SEP> H-CH2-CH2-131-133 <SEP> 194-196 <SEP> 1, <SEP> 2
<tb> 25 <SEP> ci <SEP> 85
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 14 <SEP> 4 <SEP> H-CH2-CH2-143-145 <SEP> 217-220 <SEP> 1, <SEP> 2
<tb> 30 <SEP> 90
<tb>  <SEP> ci
<tb>  <SEP> CH3/CH3
<tb> 35 <SEP> 15 <SEP> CHa-C <SEP> -H-CH2-CH2-ölig <SEP> 160-163 <SEP> 1,

   <SEP> 2 <SEP> ss
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> C2H5
<tb>  <SEP> H-CII-CH2--94-98 <SEP> hygroskopisch <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> zoo
<tb>  <SEP> 16 <SEP>  < 
<tb>  <SEP> C <SEP> 7. <SEP> ilb
<tb> 45 <SEP> 17 <SEP> C2HsA <SEP> H-CH2-CH2-133-137 <SEP> 240-243 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 105
<tb>  <SEP> 2
<tb>  <SEP> C2Hs
<tb> 50 <SEP> C2Hs <SEP> llo
<tb>  <SEP> 18 <SEP>  <  <SEP> H-CH2-CH2-CH2-ölig <SEP> 94-98 <SEP> 3
<tb>  <SEP> C2Hs
<tb> 55 <SEP> 115
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 19 <SEP> CH3-C-/H-CH2-CH2-CH2--olig <SEP> 162-165 <SEP> 3
<tb> 60 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 120
<tb>  
EMI5.1     


<tb>  <SEP> Hergest.
<tb>



  Beispiel <SEP> Base <SEP> Hydrochlorid <SEP> Hergest.
<tb>



   <SEP> Nr. <SEP> Ar <SEP> R- <SEP> (CH2) <SEP> ri <SEP> gp, <SEP> C <SEP> Fp. <SEP>   <SEP> C
<tb>  <SEP> Cl
<tb>  <SEP> CL
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> 20 <SEP> X <SEP> H-CH2-CH-CH3 <SEP> 105-107 <SEP> hygroskopisch <SEP> 4
<tb>  <SEP> 
<tb>  <SEP> 21 <SEP> C2H5--CHs-CHz-ölig <SEP> hygroskopisch <SEP> 5
<tb>  <SEP> =C2Hs
<tb>  <SEP> 22 <SEP> CH3.--CH2-CH2-61ig <SEP> hygroskopisch <SEP> 5
<tb>  <SEP> C2Hs
<tb>

Claims (1)

1. Die erfindungsgemäss erhältlichen 2-Arylamino- 1, 3-diazacycloalkene, insbesondere das nach Beispiel 2 erhältliche 2-(2',6'-DiÏthylanilino)-1,3-diazacyclopenten- (2) oder ihre Salze können als Bestandteil von Rasierpräparaten verwendet werden. Man verwendet sie zwe. ckmässig in einer Konzentration von 0, 01 bis 10%, vorzugsweise von 0, 1 bis 1 % neben den in solchen Präparaten, z. B. Rasierwasser, Rasiercreme, Rasierseife, Vorbehandlungscreme, üblichen Stoffen.

   Eine solche Rasiervorbehandlungs- creme enthält in Gewichtsteilen : 2-(2', 6'-Diäthylanilino)-1, 3-diaza- cyclopenten-(2) 1, 00 Cetylalkohol... 8, 00 Glycerinmonostoarat. 4, 00 Isopropylpalmitat. 2, 00 ? Tween 60? 6, 30 Glycerin 6, 00 Aqua dest....

   72, 50 Parf m¯l 0, 20 100, 00 PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Arylamino-1, 3-diazacycloalkenen der Formel EMI5.2 worin Ar einen aromatischen Rest, der gegebenen- falls ein-oder mehrfach substituiert sein kann, R Wasserstoff ader einen niederen Alkylrest und - (CH2) n eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isothiuroniumsalz der Formel EMI5.3 worin Ri ein niederes Alkyl und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Alkylendiamin der Formel H2N- (CH2) n-NH2 ohne Anwendung eines Lösungsmittels 10-120 Minuten auf eine Temperatur von 100-200 C erhitzt.

   II. Verwendung der gemϯ Verfahren nach Pa tentanspruch I erha1tenen Produkte als Bestandteil eines Rasierpräparates.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahrensprodukt in sein Säureadditionssalz berf hrt.