DE1058519B

DE1058519B - Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo-[3, 4-d]-v-triazinen

Info

Publication number: DE1058519B
Application number: DEC16055A
Authority: DE
Inventors: Dr Jean Druey; Dr Paul Schmidt
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1957-01-14
Filing date: 1958-01-07
Publication date: 1959-06-04

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von v-Triazinen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von Pyrazolo-[3,4-d]-v-triazinen

N N

OH	N bzw.	N"'	/	0 Μ	IS	N I
K	Ar	R-N	Il /\	Ar
		N

N			N

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: DipL-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 14. Januar 1957

worin Ar einen unsubstituierten bzw. einen halogen-, alkoxy- oder alkylsubstituierten Phenylrest und R einen Alkyl- bzw. Alkylaminoalkylrest bedeutet, und der Salze dieser Verbindungen.

Ein Alkylaminoalkylrest ist z. B. der Dimethylaminoäthylrest, ein Alkylrest vor allem ein niederer, wie Methyl.

Die neuen v-Triazine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, so daß sie als Heilmittel Verwendung finden können. Insbesondere sind sie bei niederer Toxizität durch eine gute diuretische Wirkung ausgezeichnet und können dementsprechend als Diuretika verwendet werden. So besitzt z. B. das l-Phenyl-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-v-triazin etwa 50 % des diuretischen Effektes von Theophyllin, dessen Toxizität jedoch 7mal höher ist. Außerdem sind die neuen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln.

Durch seine besonders starke diuretische Wirkung sticht das l-Phenyl-4-hydroxy-pyrazolo-[3,4-d]-v-triazin der Formel

Dr. Jean Druey, Riehen, und Dr. Paul Schmidt, Therwil

(Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

CH,

OH

N N

N N

C_nHr;

sowie das l-Phenyl-^oxo-S-methyl^.S-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-v-Triazin der Formel

hervor.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein Pyrazol der Formel

H₀N-

H₂N—!

; N

2 ./

I Ar

mit diazotierenden Mitteln, wie salpetriger Säure oder ihren Salzen in Gegenwart von Säuren, umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen, in 4-Stellung eine OH-Gruppe tragenden Verbindungen mit einem reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen Alkohols bzw. Alkylaminoalkohols reagieren läßt und gegebenenfalls erhaltene

909 529/464·

alze in an sich bekannter Weise in die freien Verbindunen oder freie Verbindungen in ihre Salze überführt.

Die Umsetzung mit diazotierenden Mitteln wird in für )iazotierungsreaktionen bekannter Weise, vorteilhaft in regenwart von Verdünnungsmitteln, wie z. B. wäßrigen äuren, durchgeführt.

In erhaltenen Verbindungen mit einem tautomeriierenden Wasserstoffatom kann dieses durch den einangs erwähnten aliphatischen Rest substituiert werden. ,u diesem Zweck werden die Verbindungen mit reaktionsihigen Estern von aliphatischen Alkoholen, gegebenenills in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Alalien - oder Metallalkoholate^ umgesetzt. Reaktionsihige Ester sind insbesondere solche starker anorgani- :her oder organischer Säuren, wie z. B. der Halogenrasserstoffsäure, Schwefelsäure oder organischer Sulfonäuren, z. B. Benzolsulfonsäuren. In erster Linie werden iedere- Alkyl- oder Dialkylaminoalkylhalogenide, wie Chloride, Bromide oder Jodide, verwendet.

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktions-•edingungen in Form der freien Verbindungen oder ihrer lalze erhalten, die in üblicher Weise ineinander übergeiihrt werden können. So lassen sich freie Basen in ihre lalze umwandeln, z.'B. durch Umsetzung mit anorganichen oder organischen Säuren wie Halogenwasserstoffäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, 'hosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, lilchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Lthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, lalicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Toluolsulfonsäiire oder iaphthalinsulfonsäuren.

"Freie saure Verbindungen können in ihre Metall-, wie Ükali- oder Erdalkalisalze übergeführt werden.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Pyrazolo-v-triazine ider ihre Salze können in Form pharmazeutischer Präpaate Verwendung finden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen leschrieben. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden .ngegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 20 g 2-Phenyl-3-amino-4-carbamyl-)yrazol in 150 cm³ 2n-Salzsäure wird bei 0 bis 10° mit i,9 g Natriumnitrit, gelöst in 40 cm³ Wasser, versetzt, vobei sich ein gelber Niederschlag abscheidet. Zur Vervollständigung der Reaktion rührt man noch während ! Stunden bei Zimmertemperatur, nutscht dann von dem Lusgefallenen Produkt ab und wäscht mit Wasser nach. Is wird aus Alkohol umkristallisiert und so 1-Phenylt-hydroxy-pyrazolo-[3,4-d]-v-triazin der Formel

OH

N
N

N N

C₆H₅

in gelblichen Kristallen vom F. 136° (unter Zersetzung) srhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol kann wie folgt erhalten werden:

24,4 g Äthoxymethylenmalonsäure-dinitril werden in 250 cm³ Äthylalkohol gelöst. Die Lösung wird dann langsam mit 22 g Phenylhydrazin versetzt und während

10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man läßt erkalten, wonach ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht wird. Durch nochmalige Kristallisation aus Alkohol erhält man 2-Phenyl-3-amino-4-cyanpyrazol der Formel

NC

H₂N

in Kristallen vom F. 135 bis 137°.
Dieses Produkt kann wie folgt in das entsprechende Amid übergeführt werden:

Zu einer Lösung von 5 g 2-Phenyl-3-amino-4-cyan-

pyrazol in 100 cm³ Alkohol werden 100 cm³ 2 n-Natron-

lauge gegeben, und es wird während 3 Stunden zum ao Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den Alkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Alkohol umkristallisiert und so 2-Phenyl-3 -amino 4-carbamyl-pyrazol der Formel

H₂NOC

C₆H₅
in Kristallen vom F. 167 bis 168° erhalten.

Beispiel 2

In eine Natriummethylatlösung, hergestellt aus 1,2 g Natrium und 400 cm³ wasserfreiem Alkohol, werden 10,6 g l-Phenyl-4-hydroxy-pyrazolo-[3,4-d]-v-triazin eingetragen. Zur Bildung des Natriumsalzes wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt die gebildete Suspension mit 7,2 g Chloräthyldimethylamin, erhitzt während 6 Stunden zum Sieden, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformfückstand wird aus Isopropyläther umkristaUisiert und so l-Phenyl-5-dimethylaminoäthyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-v-triazin der Formel

(CH₃)₂N-C₂H₄

-N
N

N N

C₆H₅
in Kristallen vom F. 103 bis 105° erhalten.

Beispiel 3

Eine Lösung von 10 g l-Phenyl-4-hydroxy-pyrazolo-[3,4-d]-v-triazin in 50 cm³ 2 η-Natronlauge wird unter Rühren und Eiskühlung mit 7,4 g Dimethylsulfat versetzt. Man läßt während 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und nutscht dann von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus viel Petroläther umkristalli-

siert und so l-Phenyl-S-methyl-^oxo-^S-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-v-triazin der Formel

H₃C-N

21 g 2-p-CUorphenyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden mit 400 cm³ 2 η-Natronlauge und 400 cm³ Alkohol versetzt. Es wird dann während 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum den Alkohol ab, nutscht nach dem Erkalten ab und erhält durch Umkristallisation aus viel siedendem Alkohol 2-p-Chlorphenyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel

HpNOC

IO H₉N-¹

in weißen Kristallen vom F. 136 bis 137° erhalten. Beispiel 4

Eine Lösung von 12 g 2-p-Chlorphenyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol in 75 cm³ 2 η-Salzsäure wird bei 0 bis 10° mit 3,45 g Natriumnitrit, gelöst in 20 cm³ Wasser, versetzt, wobei sich ein gelber Niederschlag abscheidet. Zur Vervollständigung der Reaktion rührt man noch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, nutscht dann von dem ausgefallenen Produkt ab und wäscht mit Wasser nach. Es wird aus Alkohol umkristallisiert und so 1-p-Chlorphenyl-4-hydroxy-pyrazolo-[3,4-d]-v-triazin der Formel

OH

N
N

Cl
in weißen Kristallen vom F. 203 bis 204°.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo-[3,4-d]-v-triazinen der allgemeinen Formel

OH

N N'

35

40

Cl

N R-N N N" Ar N
V. Ar 1
N bzw.

in gelben Kristallen vom F. 160° (unter Zersetzung) erhalten.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-p-Chlorphenyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol wird auf folgendem Wege hergestellt:

Eine Lösung von 47 g Äthoxymethylenmalomtril in 500 cm³ Alkohol wird mit einer Lösung von 55 g p-Chlorphenylhydrazin in 250 cm³ Alkohol versetzt. Die Reaktionslösung wird dann während 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt erkalten und nutscht das gebildete 2-p-Chlorphenyl-3-amino-4-cyano-pyrazol der Formel

worin Ar einen unsubstituierten bzw. einen halogen-, alkoxy- oder alkylsubstituierten Phenylrest und R einen Alkyl- bzw. Alkylaminoalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrazol der Formel

H₉N-CO-

H₉N-

NC

H₂N

55

60 N
Ar

mit diazotierenden Mitteln umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen, in 4-Stellung eine OH-Gruppe tragenden Verbindungen mit einem reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen Alkohols bzw. Alkylaminoalkohols reagieren läßt und gegebenenfalls erhaltene Salze in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen oder freie Verbindungen in ihre Salze überführt.

ab. Es schmilzt bei 170 bis 171°.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Chem. Abstracts, 32, S. 6244, 7 (1938).

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung wurde ein Versuchsbencht ausgelegt.

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