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DE102006003512A1 - Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen - Google Patents

Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen Download PDF

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DE102006003512A1
DE102006003512A1 DE102006003512A DE102006003512A DE102006003512A1 DE 102006003512 A1 DE102006003512 A1 DE 102006003512A1 DE 102006003512 A DE102006003512 A DE 102006003512A DE 102006003512 A DE102006003512 A DE 102006003512A DE 102006003512 A1 DE102006003512 A1 DE 102006003512A1
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cyclodextrin
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Stefan Bracht
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Bayer Schering Pharma AG
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Abstract

Filmförmige trasmukosale Arzneiform zur Verabreichung von Wirkstoffen aus der Gruppe der Androgene, der Gestagene und der Estrogene in der Mundhöhle, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung aus einem in wässrigen Medium zerfallenden Filmbildner besteht und einen 30–70%igen Masseanteil, bezogen auf das Gesamttrockengewicht der Zubereitung, eines Cyclodextrins oder eines Cyclodextrinderivates enthält.

Description

  • Plättchenförmige Arzneimittel zur transbuccalen Anwendung, im Folgenden Wafer genannt, bieten einige Vorteile gegenüber herkömmlichen Arzneiformen. Durch die direkte Absorption des Wirkstoffes durch die Mundschleimhaut wird der Gastrointestinaltrakt umgangen, wodurch eine alternative Applikationsform für Arzneistoffe aufgezeigt wird, die aufgrund ihrer Metabolisierung durch die Leber („first pass metabolism") alternativ nur parenteral oder transdermal applizierbar sind. Darüber hinaus eignet sich die Applikationsform besonders für ältere Patienten mit vermindertem Speichelfluss und damit einhergehenden Schluckbeschwerden oder auch für Kleinkinder.
  • Die Herstellung von Wafern erfolgt durch das Vermengen von Arzneistoffen mit wasserlöslichen Filmbildnern wie z.B. Cellulosen, Stärken, Gelatine oder Polyacrylaten, dem anschließenden Filmziehen auf einem dehäsiven Träger, Trocknen, Vereinzeln und Verpacken.
  • Für den Fall, dass lipophile Arzneistoffe (Lipophile Arzneistoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung meint Arzneistoffe mit einem Verteilungskoeffizient zwischen 1-Octanol und Wasser [Log POct/H2O] ≥ 2) in die Wafer eingearbeitet werden sollen, reicht oftmals die Löslichkeit in den wasserlöslichen Filmbildnern nicht aus, um die Arzneistoffe direkt in der Beschichtungslösung zu lösen. In diesem Fall ist es Stand der Technik, die Arzneistoffe vor der Vermengung mit dem wässrigen Filmbildner in einem organischem Lösemittel aufzunehmen oder aber auch mittels Emulgatoren in Lösung zu bringen. Das beschriebene Vorgehen kann aber mit Nachteilen behaftet sein. Im Fall der Verwendung von organischen Lösemitteln, weisen die getrockneten Filme noch einen Restgehalt an organischen Lösemitteln auf, was besondere Anforderungen an die Validierung der Herstellmethoden und die Analysenmethode des Arzneimittels stellt. So führt die Verpackung von Triamminic® von Novartis sowohl Aceton als auch Ethanol als einen nichtaktiven Bestandteil auf. Zu Ethanol findet sich der Hinweis: less than 5%, was eine Anwendung durch kleine Kinder problematisch erscheinen lässt und durch alkoholkranke Patienten ausschließt.
  • Ein weiterer Nachteil durch die Verarbeitung von Lösemitteln kann dadurch entstehen, wenn nach dem Trocknen der Filme und dem Verdunsten der Lösemittel das Lösungsvermögen der wasserlöslichen Filmbildner für den Arzneistoff überschritten wird. In diesem Fall kann es zur Kristallisation von Wirkstoff in der Polymermatrix kommen. Letzteres kann sich nachteilig auf die transbuccalen Resorptionsraten und auf die Stabilität der Arzneiform auswirken.
  • Ein weitere Möglichkeit, einen lipophilen Arzneistoff in wässrige Filmbildner einzuarbeiten, ist der Einsatz von Emulgatoren. So schlägt beispielsweise US 2004 01 15 137 u. a. den Einsatz von Polysorbat 80 in einer bevorzugten Konzentration von 1–5% vor. Ein Problem beim Einsatz von Polysorbat 80 in diesem Konzentrationsbereich oder verwandter Substanzen als Löslichkeitsvermittler für lipophile Arzneistoffe ist ihr oftmals seifenartige Geschmack, der für die Akzeptanz einer transbuccalen Anwendung nachteilig sein kann.
    •
  • Aufgabenstellung
  • Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine wässrige Beschichtungslösung für die Herstellung eines Wafers zu entwickeln, die einen lipophilen Arzneistoff enthält, der vollständig in der wässrigen Beschichtungslösung gelöst ist und der darüber hinaus auch in dem getrockneten Film vollständig gelöst bleibt, so dass der getrocknete Film weitgehend transparent erscheint (weitgehend transparent im Sinne der vorliegenden Erfindung meint Filme, die eine Transmission des sichtbaren Lichtes von ≥50% aufweisen) und keine sichtbaren Reste ungelösten Wirkstoffes aufweisen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine solche Beschichtungslösung bereitzustellen, die die geschilderte nachteilige Verwendung von organischen Lösemitteln oder Emulgatoren vermeidet.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, dass der getrocknete Film gute mucoadhäsive Eigenschaften aufweißt, das heißt, dass der Film nach dem Einbringen des Wafers in den Mund und Anheften an der Schleimhaut des Gaumen dort bis zur vollständigen Auflösung verbleibt.
  • Darüber hinaus sollte der Wafer gute Geschmackseigenschaften aufweisen, insbesondere auch dann, wenn ein unangenehm schmeckender Arzneistoff verarbeitet werden soll. Unzureichende Geschmackseigenschaften stellen wahrscheinlich einen wesentlichen Grund dafür dar, dass sich bisher Wafer, im Vergleich zu konventionellen Arzneimitteln, kaum auf dem Markt etabliert haben.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, einen Wafer bereitzustellen, der in wässriger Umgebung innerhalb weniger Minuten zerfällt und zumindest so elastisch ist, dass bei einem anwendungsbedingten Scherstress (Entnahme aus der Verpackung und Anheften an der Mundschleimhaut) keine Gefahr des Reißens oder des Splittern des Films besteht.
  • Lösung der Aufgabe
  • Erfindungsgemäß gelingt die Einarbeitung von lipophilen Arzneistoffen in die wässrige Polymerlösung des Wafers durch die vorherige Herstellung von wässrigen HP-beta Cyclodextrin- oder Sulfobutylether-beta Cyclodextrin (Captisol®) Arzneistoffeinschlussverbindungen.
  • Diese wässrigen Einschlussverbindungen lassen sich anschließend mit den wässrigen Polymerlösungen vermengen, trocknen und vereinzeln, so dass weitgehend transparente Wafer entstehen.
  • Erfindungsgemäß eignen sich als wasserlösliche Polymere Eudragite, Polyvinylalkohole und Cellulosen. Als besonders geeignet zeigen sich partiell hydrolysierte Polyvinylalkohole mit mittlerer Viskosität wie z.B. Mowiol 40-88 und Methacrylsäurecopolymere wie z.B. Eudragit L100-55.
  • Überraschenderweise wirkt sich hierbei die Einarbeitung eines hohen Masseanteils der Cyclodextrinverbindung, in Bezug auf den Massenanteil des wasserlöslichen Polymers, vorteilhaft auf die Filmeigenschaften und die Anwendungseigenschaften der Wafer aus.
  • Erfindungsgemäß zeigt sich die Einarbeitung eines 20–60%igen Anteils von HP-beta Cyclodextrine oder Captisol (m/m, bezogen auf das Trockengewicht des Wafers) als vorteilhaft und eine Einarbeitung eines Anteils Cyclodextrin ≥40% (m/m, bezogen auf das Trockengewicht des Wafers) als besonders vorteilhaft auf die Film- und die Anwendungseigenschaften des Wafers.
  • Die aus erfindungsgemäßen Beschichtungslöungen hergestellte Wafer weisen zum einen verbesserte Geschmackseigenschaften gegenüber solchen auf, die aus reinen Polymerfilmen bestehen.
  • Durch die Reduktion des Masseanteils des quellfähigen, wasserlöslichem Polymers durch Austausch mit Cyclodextrin, sinkt die Hygroskopizität der Zubereitung. Bei der Anwendung im Mund erscheint der Geschmack der erfindungsgemäß hergestellten Filme weniger schleimig als der von reinen Polymerfilmen.
  • Darüber hinaus lösen sich die erfindungsgemäßen Wafer schneller auf als solche, die aus reinen Polymerfilmen bestehen.
  • Die Überlegenheit einer Erfindungsgemäßen Zubereitung soll an nachfolgendem Beispiel näher erläutert werden. Hierfür wurden zwei Wafer verglichen, von denen einer eine erfindungsgemäße Zusammensetzung besaß:
    Auf eine dem Fachmann bekannte Art und Weise wurden zwei wässrig Beschichtungslösungen folgender Zusammensetzung hergestellt.
  • Figure 00040001
  • Die wässrigen Lösungen wurden auf einem geeigneten dehäsiven Trägermaterial wie z.B. Polyethylen (PE)- oder Polyethyleneterephthalat(PET)-folien beschichtet, getrocknet und in 5 × 5 cm große Stücke vereinzelt. Beide Wafer wurden anschließend durch einen Probanden getestet.
  • Wafer A haftete gut am Gaumen, übte im Mund einen schleimigen Geschmack aus, der für 4–5 Minuten wahrnehmbar war und war dann soweit aufgelöst, dass er nicht mehr wahrnehmbar war.
  • Wafer B haftete gut am Gaumen, der Geschmack war spürbar weniger schleimig als der Geschmack von Wafer A. Nach 1–2 Minuten war die Zubereitung soweit aufgelöst, dass sie nicht mehr wahrnehmbar war.
  • Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Zusatzes von 40–60% HP-beta Cyclodextrin oder Captisol® zu den wässrigen Beschichtungslösungen im Vergleich zu cyclodextrinfreien Beschichtungslösung kann bei der Verarbeitung von Arzneistoffen erzielt werden, die einen unangenehmen, beispielsweise bitteren, Geschmack besitzen.
  • Einen Vorschlag zur Überdeckung eines unangenehmen Geschmackes des Wirkstoffes eines Wafers unterbreitet die Patentschrift WO 03070227, die den Einsatz von Kolendioxidbildnern wie z.B. Natriumhyrdogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat in Kombination mit Säurekomponente wie z.B. die Zitronensäure, Weinsäure, Adipinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure vorschlägt. Die Patentschrift zeigt allerdings keinen geeigneten Weg auf, wie eine solche Zubereitung hergestellt werde kann. Da der Kohlendioxidbildner unmittelbar beim Kontakt mit Wasser Kohlendioxid freisetzt, müsste die Einarbeitung der Kohlendioxidbildner in die wässrige Beschichtungsmatrix der Wafer unter Ausschluss von Wasser stattfinden, was nahezu unmöglich erscheint, da selbst die Restfeuchte der getrockneten Filme ausreicht, die Reaktion zu starten.
  • Ein weitere Ansatz zur Kaschierung eines bitteren Geschmacks eines Arzneistoffes eines Wafers ist der Zusatz von Aromen und Süßstoffen. So beschreibt EP1588701 einen Wafer zur transbuccalen Applikation von Nikotin. Die Anmeldung schlägt den Zusatz von diversen Aromen und Süßstoffen vor: „Als Aromastoffe können ferner Vanille-Aroma, Orangen-Aroma, Orangen-Rahm-Aroma, Erdbeer-Aroma, Himbeer-Aroma oder Schokoladen-Aroma zugesetzt werden, jeweils einzeln oder in Kombination. Ausserdem können ein oder mehrere Süssstoffe zugesetzt werden, wie Sucralose, Aspartam, Cyclamat, Saccharin und Acesulfam, sowie deren Salze."
  • Ein derartiges Vorgehen kann aber auch mit Nachteilen behaftet sein: Der Eigengeschmack der genannten Aroma- und Zusatzstoffe kann als unangenehm empfunden werden, insbesondere dann, wenn für die Überdeckung eines extrem bitteren Arzneistoffes ein Zusatz von mehreren Prozent Aro ma- oder Süßstoff (bezogen auf das Trockengewicht des Wafers) notwendig ist.
  • Es ist also wünschenswert, einen Hilfsstoff einzusetzen, der den unangenehmen Arzneistoffgeschmack auslöscht oder zumindest stark mindert, ohne einen übermäßigen Eigengeschmack auszuüben.
  • Mit dem erfindungsgemäße Zusatz von HP-beta Cyclodextrin oder Captisol kann eine Lösung für das beschriebene Problem aufgezeigt werden. Cyclodextrine eignen sich zur Maskierung des unerwünschten Geschmackes oral applizierter Arzneimittel (Szejtli and Szente 2005, Eur J Pharm Biopharm). Sowohl HP-beta Cyclodextrin (leicht süßlich) als auch Captisol (leicht salzig) weisen einen dezenten Eigengeschmack auf, so dass ein erfindungsgemäßer Wafer annährend geschmacksneutral erscheint.
    •
  • Die Erfindung wird an nachfolgendem Beispiel näher erläutert:
    Auf eine dem Fachmann bekannte Art und Weise wird eine wässrige Einschlussverbindung des Wirkstoffes Drospirenon in HP beta-Cyclodextrine hergestellt. Anschließend wird die Lösung mit einer wässrigen Polivinylalkohollösung (z.B. Mowiol 40-88) vermengt, so dass sich folgende Beschichtungslösung ergibt: Beispiel 1
    Figure 00060001
  • Diese wässrige Lösung wird auf einem geeigneten dehäsiven Trägermaterial wie z.B. Polyethylen (PE)- oder Polyethylene-terephthalat(PET)-folien beschichtet, getrocknet und vereinzelt.
  • Es bildet sich ein visuell transparenter, leicht klebriger, wasserlöslicher Film der sich annährend neutralen Geschmack auszeichnet.
  • Weitere Beispiele für erfindungsgemäße wässrige Beschichtungslösungen werden im Folgenden aufgezeigt. So kann durch den Einsatz von Weichmachern wie z.B. 1,2 Propylenglycol oder Polyethylenglycol die Rissfestigkeit der Filme optimiert werden: Beispiel 2
    Figure 00070001
  • Durch den Zusatz von Zerfallsbeschleunigern wie z.B. Natrium-Carboxymethylcellulose (NA-CMC), Ludipress oder Kollidon CL kann man einen beschleunigten Zerfall der Filme in wässrigem Medium erreichen und darüber hinaus die Geschmacks- und Anfühleigenschaften der Filme modifizieren. So kann man beispielsweise Filme erhalten, die einen leicht körnigen Geschmack aufweisen: Beispiel 3
    Figure 00070002
    Beispiel 4
    Figure 00080001
  • Mittels Zusatz von Geschmacksstoffen wie z.B. Sorbitol lassen sich die Geschmackseigenschaften und die Restfeuchte der Filme variieren. Beispiel 5
    Figure 00080002
  • Durch den Zusatz von mikrokristalliner Cellulose (MCC) erhalten die Filme eine mehr papierartige Struktur.
  • Beispiel 6
    Figure 00080003
  • Die unter Beispiel 1–6 genannten Zusammensetzungen lassen sich dahingehend variieren, dass sie als arzneilich wirksamen Bestandteil ein Hormon enthalten, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Testosteron, MENT, MENTAc, eF-MENT, eF-MENTAc, Testosteronpropionat, Tesosteronundecanoat, Testosteronenantat, Mesterolon, Nandrolondecanoat, Clostebolacetat, Metenolonacetat, 17-beta-Estradiol, Ethinylestradiol, Estradiolvalerat, Estradiolcypionat, Estradiolacetat, Estradiolbenzoat, die Progesteron, Hydroxyprogesteroncapronat, Megestrolacetat, Medroxaprogesteronacetat, Chlormadinoacetat, Cyproteronacetat, Medrogeston, Dydrogesteron, Norethisteron, Norethisteronacetat, Norethisternenantat, Gestoden, Levonorgestrel, Etonogestrel, Dienogest, Danazol, Norgestimat, Lynestrenol, Desogestrel und Drospirenon umfasst.

Claims (10)

  1. Filmförmige trasmukosale Arzneiform zur Verabreichung von Wirkstoffen aus der Gruppe der Androgene, der Gestagene und der Estrogene in der Mundhöhle, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung aus einem in wässrigen Medium zerfallenden Filmbildner besteht und einen 30–70%igen Masseanteil, bezogen auf das Gesamttrockengewicht der Zubereitung, eines Cyclodextrins oder eines Cyclodextrinderivates enthält.
  2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es einen 40–60%igen Masseanteil, bezogen auf das Gesamttrockengewicht der Zubereitung, eines Cyclodextrins oder eines Cyclodextrinderivates enthält.
  3. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es als Cyclodextrin HP-beta Cyclodextrin oder als Cyclodextrinderivat Sulfobutylether-beta Cyclodextrin enthält.
  4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der in wässrigem Medium zerfallenden Filmbildners aus der Gruppe ausgewählt ist, die Eudragite, Polyvinylalkohole und Cellulosen umfasst und besonders bevorzugt im Fall von Polivinylalkoholen hydrolysierte Polyvinylalkohole mit mittlerer Viskosität wie z.B. Mowiol 40-88 und im Fall von Cellulosen Methacrylsäurecopolymere wie z.B. Eudragit L100-55 ist.
  5. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Androgen, ein Gestagen oder ein Estrogen in einem Masseanteil von 0,1–5%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht der Zubereitung, und besonders bevorzugt in einem Masseanteil von 1–2% vollständig gelöst enthält.
  6. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Masseanteil von organischen Lösemitteln in der Zubereitung kleiner als 0,1%, bezogen auf das Gesamttrackengewicht der Zubereitung, und besonders bevorzugt kleiner als 0,01%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht der Zubereitung, ist.
  7. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine Transmission des sichtbaren Lichtes von ≥50% aufweist.
  8. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Zubereitung nach Anheften an der Mundschleimhaut in weniger als 5 Minuten und besonders bevorzugt in weniger als 2 Minuten soweit auflöst, dass die Zubereitung durch den Anwender nicht mehr wahrnehmbar ist.
  9. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen 1–20%igen Masseanteil, bezogen auf das Gesamttrockengewicht der Zubereitung, eines Weichmachers aus der Gruppe der 1–3 wertigen Alkohole mit 2–4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1,2 Propylenglycol, Polyethylenglycol oder Glycerol, enthält.
  10. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Zubereitung einen Masseanteil von 1–30%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht der Zubereitung, mikrokristalliner Cellulose, bevorzugt von 5–15%, enthält.
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