DE102004023984A1

DE102004023984A1 - Filmförmiges, oral zu verabreichendes Arzneimittel, enthaltend Estriol

Info

Publication number: DE102004023984A1
Application number: DE102004023984A
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr. Moormann; Walter Dr. Elger
Original assignee: HF Arzneimittelforschung GmbH and Co KG
Current assignee: HF Arzneimittelforschung GmbH and Co KG
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2004-05-14
Publication date: 2005-12-08
Also published as: CN1997349A; BRPI0510855A; NO20065657L; JP2007537178A; MXPA06012890A; CA2566325A1; AR048958A1; WO2005110358A3; WO2005110358A2; KR20070040753A; RU2006140649A; IL179014A0; US20070243217A1; TW200536547A; AU2005244409A1; EP1761242A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft filmförmige, oral zu verabreichende, insbesondere buccal zu verabreichende Arzneimittel zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, wobei die Arzneimittel als Wirkstoff Estriol und/oder zumindest einen pharmakologisch akzeptablen Ester des Estriols allein oder in Kombination mit zumindest einem Gestagen enthalten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft oral zu verabreichende, filmförmige Arzneimittel zur transmukosalen Verabreichung von Estriol und/oder zumindest eines seiner pharmakologisch akzeptablen Ester, allein oder in Kombination mit zumindest einem Gestagen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Estriol und/oder zumindest eines seiner pharmakologisch akzeptablen Ester, allein oder in Kombination mit zumindest einem Gestagen, zur Herstellung eines filmförmigen, oral zu verabreichenden Arzneimittels zur Behandlung klimakterischer Beschwerden.

Die Wechseljahre der Frau (Klimakterium) sind ein Lebensabschnitt, der die fruchtbare Phase und die Zeit, in der keine Fortpflanzung mehr möglich ist, voneinander trennt. Das Klimakterium ist durch eine dauerhafte Abnahme der Hormonproduktion in den Eierstöcken sowie dem damit verbundenen Nachlassen und schließlich Ausbleiben der monatlichen Regelblutung gekennzeichnet. Zu Beginn des Klimakteriums sinkt der Gestagenspiegel im Blut und nach einigen Jahren wird auch weniger Östrogen produziert, bis der Körper die Hormonproduktion ganz einstellt.

Bei etwa 80% der Frauen treten während dieser hormonellen Umstellungsphase Beschwerden auf. Durch die versiegende Hormonproduktion kommt es zu organischen Beschwerden. Dazu gehören eine trockene, dünne und erschlaffende Haut, ein Nachlassen der Muskelspannung, eine Veränderung der Behaarung oder gar Haarausfall, Gelenk- und Muskelschmerzen, eine verstärkte Einlagerung von Wasser ins Gewebe, was zu Brustspannen führt, eine trockene und juckende Scheide, vermehrte Entzündungen der Scheide, Blasenentzündungen und Harnträufeln sowie eine Abnahme der Knochenmasse (Osteoporose).

Die organischen Beschwerden können von neurovegetativen Beschwerden wie Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Schlafstörungen, Schwindel, Herzrasen oder Kopfschmerzen begleitet werden. Diese Symptome prägen das Bild der klimakterischen Beschwerden für etwa 2 bis 3 Jahre.

Zudem können psychische Beschwerden auftreten. Zu ihnen zählen Angstzustände, Gereiztheit und Aggressivität, innere Anspannung, Missstimmung, Nervosität, Stimmungsschwankungen und Depressionen, Müdigkeit und Antriebsarmut, Vergesslichkeit, eine verminderte Konzentrationsfähigkeit sowie eine veränderte Sexualität. Diese Beschwerden lassen üblicherweise wieder nach, wenn sich der Organismus an den Hormonmangel gewöhnt hat.

Die mit dem Klimakterium verbundenen Beschwerden werden von 30 bis 40 % der betroffenen Frauen als eher mild empfunden, bei 25 % der Betroffenen sind die psychischen und körperlichen Beschwerden sehr stark und bei 5 % der betroffenen Frauen besteht sogar zeitweise Arbeitsunfähigkeit.

Um das Hormondefizit auszugleichen und die mit dem Klimakterium verbundenen Beschwerden zu behandeln, werden bei der so genannten Hormonersatztherapie (HRT = hormon replacement therapy) Östrogene kombiniert mit Gestagenen verabreicht. Der Nutzen der Hormonersatztherapie für die Behandlung klimakterischer Beschwerden bei Frauen in der postmenopausalen Phase sowie zur Vorbeugung von Osteoporose und kardiovaskulären Erkrankungen ist gut belegt.

Jedoch kann es bei der Hormonersatztherapie auch zu unerwünschten Nebenwirkungen kommen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören eine verstärkte Ödembildung, ein erhöhtes Thromboserisiko, ein erhöhtes Risiko an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, Spannungsgefühl in der Brust, Gewichtszunahme, Übelkeit, Hyperpigmentierungen und Schmierblutungen.

Zudem fördert eine kontinuierliche Gabe von hormonell wirksamen Östrogenen die Proliferation vaginaler Epithelzellen und erhöht das Risiko einer Hyperplasie des Endometriums.

Im Hinblick auf die mit einer kontinuierlichen Estradiolgabe verbundenen Nachteile wurde vorgeschlagen, im Rahmen einer Hormonersatztherapie an Stelle von Estradiol Estriol zu verwenden, welches eine Proliferation des Endometriums kaum induziert. Estriol ((16α,17β)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol) ist das End- und üblicherweise im Urin vorherrschende Stoffwechselprodukt des Östrogenstoffwechsels. Als Metabolit des Estradiols ist Estriol hormonell auch wesentlich weniger wirksam als Estradiol.

Bei peroraler Gabe in Form von Dragees, Kapseln oder Tabletten wird Estriol jedoch schnell in der Leber inaktiviert, indem sein Glucoronid-Derivat gebildet wird. So gelangen lediglich 1 bis 2 % der verabreichten Estriol-Dosis in bioverfügbarer Form in den Blutkreislauf. Aufgrund dessen stellte sich bei peroraler Verabreichung von Estriol eine Dosis von 2 mg pro Tag als optimal zur Vermeidung einer vaginalen Atrophie und als wirksam bei der Behandlung von Hitzewallungen, Schlafstörungen und einigen anderen mit dem Klimakterium verbundenen Problemen heraus. Infolge der vergleichsweise hohen Dosis (2 mg/d), die verabreicht wird, können auch Nebenwirkungen wie Übelkeit und Mastalgie auftreten.

Als Alternative zur peroralen Verabreichung wurde auch eine vaginale Verabreichung von Estriol erprobt, um die zu applizierende Hormonmenge bei gleicher systemischer Wirkung reduzieren zu können. Eine geringere Dosis hat zudem den Vorteil einer geringeren Auslenkung Östrogen-modulierter Leberfunktionen. Zwar stellte sich die vaginale Verabreichung wirkungsvoller als eine perorale Gabe dar, da intravaginal verabreichtes Estriol zunächst schnell resorbiert wurde und somit dem Grunde nach für eine lokale sowie systemische Hormonersatztherapie geeignet ist. Jedoch spricht die bei einer länger andauernden Anwendung auftretende Verhornung des Vaginalepithels gegen eine vaginale Applikation von Estriol, was einen negativen Effekt auf die Resorption von Estriol hat. Darüber hinaus fand eine vaginale Verabreichung von Estriol bei den Probandinnen keine Akzeptanz.

Neben einer vaginalen Verabreichung wurde in EP 0 630 248 beschrieben, dass auch transdermal verabreichtes Estriol zur Therapie der klimakterischen Osteoporose geeignet sei. Als nachteilig sind jedoch die sehr hohen Estriolmengen (12 mg pro 24 Stunden) anzusehen, die den männlichen Versuchspersonen kontinuierlich transdermal verabreicht werden mussten, um einen Serumspiegel an freiem Estriol zu erreichen, der den physiologischen Konzentrationen östrogener Hormone im Zyklus der Frau (50 bis 350 μg/ml) entspricht.

Außerdem dürfte die transdermale Verabreichung von Estriol zu einem weitgehend konstanten Blutspiegel an Estriol führen, der zwar eine günstige Wirkung für die Knochen hat, durch den aber auch die unerwünschten Effekte in der Uterusschleimhaut begünstigt werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein oral zu verabreichendes Arzneimittel für Estriol bereitzustellen, das zur Behandlung klimakterischer und/oder postmenopausaler Beschwerden geeignet ist, wobei die zuvor angesprochenen Nachteile der bekannten peroralen Darreichungsformen nach Möglichkeit vermieden werden.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Aufgabe durch ein ein- oder mehrschichtiges, filmförmiges Arzneimittel gelöst wird, das Estriol und/oder zumindest einen pharmakologisch akzeptablen Ester des Estriols enthält.

Als pharmakologisch akzeptable Ester des Estriols kommen beispielsweise Estrioltriacetat, Estrioltripropionat, Estriol-3-acetat, Estriol-16-acetat, Estriol-16,17-diacetat, Estriol-3,17-disulfat, Estriol-16,17-disulfat, Estriol-3-sulfat, Estriol-17-sulfat, Estriol-3-hemisuccinat oder Estriol-16,17-hemisuccinat in Betracht.

Gegebenenfalls kann das Estriol und/oder der bzw. die pharmakologisch akzeptablen Ester des Estriols in Kom bination mit zumindest einem Gestagen in dem filmförmigen Arzneimittel enthalten sein.

Die erfindungsgemäßen filmförmigen Arzneimittel ermöglichen die transmukosale Resorption von Estriol und/oder des bzw. der pharmakologisch akzeptablen Ester(s) des Estriols sowie gegebenenfalls dem/den zusätzlich in dem Arzneimittel enthaltenen Gestagen(en) über die Mundschleimhaut, indem das Arzneimittel sublingual oder buccal appliziert wird. Der in dem filmförmigen Arzneimittel enthaltene Wirkstoff wird bzw. die in dem filmförmigen Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe werden infolge der Einwirkung von Speichelflüssigkeit aus dem filmförmigen Arzneimittel frei gesetzt und kann/können nachfolgend über die Mundschleimhaut resorbiert werden. Auf diese Weise wird der so genannte „First-Pass-Effekt" vermieden, der für die schnelle Inaktivierung peroral verabreichten Estriols verantwortlich ist. Dadurch kann die mit dem erfindungsgemäßen filmförmigen Arzneimittel zu verabreichende Dosis Estriol bzw. Estriol-Ester, bezogen auf die bekannten Darreichungsformen für Estriol, auf weniger als 2 mg/24 h verringert werden, vorzugsweise auf etwa 200 μg pro 24 h, welche das erfindungsgemäße Arzneimittel freisetzt, um die gleichen systemischen Wirkungen wie mit deutlich höheren Dosen peroral oder transdermal verabreichten Estriols zu erzielen.

Darüber hinaus konnten zu der bei vaginaler Verabreichung von Östrogenen beobachteten Proliferation und Verhornung der oberen Zelllagen in der Vagina analoge Veränderungen an der Mundschleimhaut bei buccaler oder sublingualer Verabreichung von Estriol nicht beobachtet werden.

Diese Veränderungen an der Vagina könnten der Grund für die Beobachtung sein, dass bei gleicher Behandlung und Dosis die Estriol-Blutspiegel bei vaginaler Applikation nach einiger Zeit messbar abfallen, nicht jedoch bei transmukosaler Verabreichung über die Mundschleimhaut. Somit dürfte es auch bei einer langfristigen Anwendung nicht zu unerwünschten, sich negativ verändernden Resorptionsverhältnissen an der Mundschleimhaut als Applikationsstelle kommen, sofern die Behandlung der klimakterischen Beschwerden mit einem erfindungsgemäßen folienförmigen Arzneimittel erfolgt.

Bei den erfindungsgemäßen filmförmigen Darreichungsformen handelt es sich um Arzneimittel geringer Dicke. Die Dicke dieser filmförmigen Arzneimittel beträgt 0,01 mm bis 5 mm, vorzugsweise 0,03 mm bis 3 mm, besonders bevorzugt 0,05 mm bis 2 mm und ganz besonders bevorzugt 0,1 mm bis 1 mm.

Die Fläche der erfindungsgemäßen Arzneimittel beträgt zwischen 0,5 und 20 cm², vorzugsweise beträgt die Fläche 1 bis 10 cm².

Die Form der einzelnen Arzneimittel kann variieren. Sie können eine runde, ovale, drei-, vier-, oder vieleckige Form aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden auch als „wafer" bezeichnet. Sie sind in der Lage, sich nach Feuchtigkeitsaufnahme der unregelmäßigen Oberflächenkontur der Mundschleimhaut anzupassen. Zudem können die erfindungsgemäßen Arzneimittel gelierbar oder quellfähig sein.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen filmförmigen Arzneimittelzubereitungen bereits biegsam, bevor sie appliziert werden und Feuchtigkeit aus der Speichelflüssigkeit aufnehmen können.

Der Wirkstoffgehalt einer erfindungsgemäßen filmförmigen Arzneimittelzubereitung beträgt 0,5 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-%, und besonders bevorzugt 5 bis 20 Gew.-%.

Die filmförmigen Arzneimittel bestehen aus einer oder weisen zumindest eine polymerhaltige Schicht auf, die als Wirkstoffreservoir dient. Diese Schicht enthält den Wirkstoff und kann ihn unter Einwirkung von Speichelflüssigkeit freisetzen. Der Polymeranteil in dieser polymerhaltigen Reservoirschicht beträgt 10 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 70 Gew.-%, und besonders bevorzugt 30 bis 60 Gew.-%.

Die für die Herstellung der als Wirkstoffreservoir dienenden Schicht geeigneten Polymere können aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Polyvinylalkoholen, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylacetaten, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid-Polymeren, Polyurethanen, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Poly(methylvinylether-maleinsäureanhydriden), Stärke, Stärkederivaten, natürlichen Gummen, Alginaten, Pectinen und Gelatine Pullulan, gelbildenden Proteinen, Chitosan, Agar-Agar, Agarose, Carragenan, Xanthan, Traganth, Dextran und Cellulose-Ethern wie Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Propylcellulose, Carboxylmethylcellulose, Na- Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Celluloseacetat besteht.

Die Polymere können einzeln oder in Kombination miteinander verwendet werden, um ein erfindungsgemäßes Arzneimittel mit gewünschten Eigenschaften wie Adhäsions-, Freisetzungs- oder Zerfallseigenschaften herzustellen.

In ihrer einfachsten Ausführungsform besteht das erfindungsgemäße filmförmige Arzneimittel aus einer einzigen Polymerschicht. Andere Ausführungsformen betreffen filmförmige Arzneimittel, die einen zwei- oder mehrschichtigen Aufbau aufweisen, wobei mindestens eine der Schichten wirkstoffhaltig ist. Sofern mehrere Schichten dieser Ausführungsformen den Wirkstoff/die Wirkstoffe enthalten, können sie sich hinsichtlich ihres Wirkstoffgehalts und ihrer Wirkstoffzusammensetzung, aber auch hinsichtlich ihrer Polymerzusammensetzung und somit ihrer Adhäsions- und/oder Zerfallseigenschaften voneinander unterscheiden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zusätzlich einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten, die dem Fachmann bekannt sind. Die Hilfsstoffe können aus einer oder mehreren der folgenden Gruppen ausgewählt sein:
Emulgatoren, umfassend polyethoxylierte Sorbitanfettsäureester, polyethoxylierte Fettalkohole und Lecithin; Weichmacher, umfassend Polyethylenglykol, Glycerin und andere Polyalkohole, höhere Alkohole wie Dodecanol, Undecanol oder Octanol, Sorbitol, Mannitol und andere Zuckeralkohole, Dexpanthenol und Triglyceride; Füllstoffe, umfassend hochdisperses Siliciumdioxid, Titandioxid, Zinkoxid, Kreide und Stärke; Farbstoffe; Süß- und Aromastoffe; Netzmittel; Konservierungsmittel; pH-Regulatoren und Antioxidantien; Zerfallsbeschleuniger; Permeationsbeschleuniger, welche die Schleimhautresorption von Estradiol verbessern, zum Beispiel Fettsäuren und Fettsäureester, mehrwertige Alkohole wie Propandiol, Tocopherole oder ätherische Öle wie Menthol.

Der Anteil dieser Hilfsstoffe kann bis zu 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, betragen. Vorzugsweise beträgt der Anteil der Hilfsstoffe 5 bis 40 Gew.-%. Durch den Zusatz eines oder mehrerer der genannten Hilfsstoffe kann der Fachmann die chemischen und physikalischen Eigenschaften des wirkstoffhaltigen, filmförmigen Arzneimittels gezielt beeinflussen, so dass beispielsweise eine gewünschte Flexibilität, Mukoadhäsivität, Quellfähigkeit oder Zerfallsfähigkeit sowie Diffusionseigenschaften eingestellt werden können.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sollen die filmförmigen Arzneimittel eine länger anhaltende, zeitlich verzögerte Wirkstofffreisetzung ermöglichen. Der Wirkstoff wird vorzugsweise über einen Zeitraum von 4 h, besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 6 h, und ganz besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 8 h freigesetzt. Durch eine pulsförmige Freisetzung des Wirkstoffs innerhalb von 4 h, 6 h oder 8 h einmal täglich können Effekte im zentralen Nervensystem, im Vaginalepithel und den Urogenitalgewebe generiert werden, die therapeutisch erwünscht sind, ohne eine Atrophie in der Vagina oder Urogenitalgeweben, die embryologisch den selben Ursprung haben, zu induzieren.

Beispielsweise könnte eine pulsförmige Verabreichung zu einer verbesserten utero-/vaginalen Dissoziation beitragen. In sofern kann das erfindungsgemäße Arzneimittel die Gewebespezifität von Estriol bzw. des/der Estriol-Ester bei der Behandlung klimakterischer Beschwerden verbessern.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels wird der Wirkstoff/die Wirkstoffe über einen Zeitraum von 24 h oder länger freigesetzt. Dadurch lässt sich ein weitgehend konstanter Blutspiegel erzielen, der aufgrund seiner günstigen Wirkung im Knochen besonders für eine Behandlung der Osteoporose geeignet ist.

Um die verzögerte Wirkstofffreisetzung bei zwei- oder mehrschichtigen Arzneimitteln zu erreichen, weist mindestens eine der wirkstoffhaltigen Polymerschichten eine verzögerte Wirkstofffreisetzung auf.

Für eine verzögerte Wirkstofffreisetzung können die filmförmigen Arzneimittel vorzugsweise als langsam lösliche oder langsam zerfallende Filme formuliert werden, die erst nach mehreren Stunden vollständig zerfallen sind oder sich aufgelöst haben. Vorzugsweise sind sie erst nach 4 h, besonders bevorzugt erst nach 6 h, und ganz besonders bevorzugt erst nach 8 h oder sogar erst nach mehr als 24 h vollständig zerfallen oder haben sich vollständig aufgelöst.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen filmförmigen Arzneimittel mukoadhäsiv. Besonders bevorzugt wird eine Ausführungsform, die nur eine mukoadhäsive Oberfläche aufweist. Dadurch wird ein Festhaften der Arzneizubereitung an der Mundschleimhaut während der Applikationsdauer ermöglicht und der Wirkstoff/die Wirkstoffe kann/können unmittelbar am Applikationsort über die Mundschleimhaut resorbiert werden.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das mukoadhäsive Arzneimittel auf der Seite, die der mukoadhäsiven Oberfläche gegenüber liegt, eine Schicht auf, die für den Wirkstoff undurchlässig ist, so dass bei Applikation an der Mundschleimhaut eine gerichtete Wirkstofffreisetzung erzielt werden kann.

Das filmförmige, oral zu verabreichende Arzneimittel, enthaltend Estriol und/oder zumindest einen pharmakologisch akzeptablen Ester des Estriols, kann zusätzlich mindestens einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Gestagene enthalten, welcher bei Applikation des Arzneimittels ebenfalls transmukosal verabreicht wird, so dass bei einer Hormonersatztherapie mit einer Kombination von Estriol mit zumindest einem Gestagen lediglich eine einzige Arzneimittelzubereitung verabreicht werden muss.

Die erfindungsgemäßen filmförmigen Arzneimittel können durch den Fachmann nach im Grunde bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Beschichten einer inerten Unterlage mit einer flüssigen Masse, die Polymer(e), Wirkstoff(e) und gegebenenfalls Hilfsstoff(e) und Lösungsmittel umfasst, mittels beispielsweise Rakel-, Sprüh- oder Extrusionsverfahren. Die so enthaltene dünne Filmschicht wird getrocknet. Bei mehrschichtigen Filmen können eine oder mehrere Beschichtungen in gleicher Weise auf die bestehende Filmschicht aufgebracht oder separat hergestellt und anschließend auf kaschiert werden.

Die erfindungsgemäßen filmförmigen, oral zu verabreichenden Arzneimittel, enthaltend Estriol und/oder zumindest einen pharmazeutisch akzeptablen Ester des Estriols, allein oder in Kombination mit zumindest einem Gestagen, können zur Behandlung klimakterischer Beschwerden und/oder im Zuge einer Hormonersatztherapie verwendet werden.

Vorteilhafterweise kann die Hormonersatztherapie bzw. Behandlung klimakterischer Beschwerden bei Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels mit einer Estrioldosis von weniger als 2 mg/24 h, vorzugsweise mit einer Wirkstoffdosis von etwa 200 μg/24 h erfolgen.

Insbesondere die mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel mögliche pulsförmige Verabreichung von Estriol und seiner pharmakologisch akzeptablen Ester einmal täglich über einen Zeitraum von 4 h, vorzugsweise 6 h, oder besonders bevorzugt 8 h ermöglicht neben der Gabe geringerer Dosen auch eine verbesserte Gewebespezifität gegenüber einer transdermalen Verabreichung.

Claims

Filmförmiges, oral zu verabreichendes, insbesondere buccal zu verabreichendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff Estriol und/oder zumindest einen pharmakologisch akzeptablen Ester des Estriols allein oder in Kombination mit zumindest einem Gestagen enthält.
Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer polymerhaltigen Schicht besteht oder zumindest eine polymerhaltige Schicht aufweist, welche den Wirkstoff oder die Wirkstoffe enthält und als Wirkstoffreservoir dient.
Arzneimittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es einen zwei- oder mehrschichtigen Aufbau aufweist, wobei mindestens eine Schicht wirkstoffhaltig ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die polymerhaltige Schicht oder zumindest eine der polymerhaltigen Schichten eine verzögerte Wirkstofffreisetzung ermöglicht.
Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff zeitlich verzögert freisetzt, vorzugsweise über einen Zeitraum von 4 h, besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 6 h, und ganz besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 8 h.
Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff über einen Zeitraum von 24 h oder länger freisetzt.
Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in wässrigen Medien gelierbar oder quellfähig ist.
Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass es in wässrigen Medien langsam löslich oder langsam zerfallend ist.
Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es erst nach 4 h, vorzugsweise erst nach 6 h, besonders bevorzugt erst nach 8 h, oder sogar erst nach 24 h vollständig zerfallen oder gelöst ist.
Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Wirkstoffdosis von weniger als 2 mg pro 24 h, vorzugsweise von etwa 200 μg pro 24 h freisetzt.
Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es mukoadhäsiv ist oder zumindest eine mukoadhäsive Oberfläche aufweist.
Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die der mukoadhäsiven Oberfläche abgewandte Schicht undurchlässig für den Wirkstoff ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymeranteil der polymerhaltigen Schicht 10 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 70 Gew.-%, und besonders bevorzugt 30 bis 60 Gew.-% beträgt.
Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Wirkstoffgehalt von 0,5 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 30 Gew.-%, und besonders bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-% aufweist.
Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke des Arzneimittels 0,01 mm bis 5 mm, vorzugsweise 0,03 mm bis 3 mm, besonders bevorzugt 0,05 mm bis 2 mm, und ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 1 mm beträgt.
Verwendung von Estriol und/oder zumindest eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Ester zur Herstellung eines filmförmigen, oral zu verabreichenden Arzneimittels zur Behandlung klimakterischer Beschwerden.
Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem filmförmigen Arzneimittel um ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 handelt.
Verwendung eine Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Behandlung klimakterischer Beschwerden.