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TW201642868A - 以諾龍或其酯、美替諾龍或其酯作爲有效成分之乾眼症治療劑 - Google Patents

以諾龍或其酯、美替諾龍或其酯作爲有效成分之乾眼症治療劑 Download PDF

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TW201642868A
TW201642868A TW105110451A TW105110451A TW201642868A TW 201642868 A TW201642868 A TW 201642868A TW 105110451 A TW105110451 A TW 105110451A TW 105110451 A TW105110451 A TW 105110451A TW 201642868 A TW201642868 A TW 201642868A
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TW
Taiwan
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ester
dry eye
acid
salt
active ingredient
Prior art date
Application number
TW105110451A
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English (en)
Inventor
遠藤健一
藤井忍
隱樹健二
Original Assignee
參天製藥股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明所欲解決之課題，係提供一種乾眼症之治療效果優異，且由患者的藥劑投予負擔之觀點而言，藥物被投予之後，於淚腺組織中可長期地發揮藥效之新穎的乾眼症治療藥。 含有諾龍或其酯、美替諾龍或其酯等之乾眼症治療劑係藉由使淚液中的淚液脂質運載蛋白(Tear lipocalin，TL)量增加，而對於乾眼症具有治療效果，且藉由將含有諾龍或其酯、美替諾龍或其酯等之乾眼症治療劑投予於眼瞼皮膚，而於淚腺組織中可長期地發揮藥效。

Description

以諾龍或其酯、美替諾龍或其酯作為有效成分之乾眼症治療劑
本發明係關於一種含有諾龍(nandrolone)、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍(metenolone)、其酯或者該等之鹽作為有效成分的乾眼症治療劑。
乾眼症係由眼乾、所謂有異物之不適感程度的症狀開始，而若是惡化就會對日常生活帶來很大的障礙之疾病。關於乾眼症的病理雖未完全明瞭，但認為以淚液分泌之減少、淚液蒸發之亢進等為原因，而覆蓋角膜結膜表面之安定的淚膜之形成不良是其主要的病因。
作為診斷淚膜的安定性以及乾眼症的指標之一，已知淚膜崩裂時間(Tear film break-up time，TFBUT)。實際上，TFBUT小於5秒亦成為乾眼症的診斷基準之一。固體表面上之液膜的行為係因液體的表面張力而受到影響，非專利文獻1中顯示了於TFBUT與淚液之表面張力之間有負相關關係。淚膜係包含自淚腺所分泌之多種的蛋白質、來自瞼腺或杯狀細胞之脂質或黏液素等，但非專利論文2中顯示了於淚液的表面張力降低及淚膜的健全性方面，淚液中的淚液脂質運載蛋白(Tear lipocalin (TL))是特別重要的成分；非專利文獻3中還顯示了乾眼症患者的淚液中TL濃度降低、於TL與TFBUT之間良好的關係性。亦即，使TL增加之化合物具有治療乾眼症的效果。
又，非專利文獻4中顯示了人淚液中的lipophilin A-C複合體在蒸發亢進型乾眼症患者降低、與TL相同地與TFBUT或主觀症狀計分有有意義的相關；非專利文獻5中顯示了於兔的淚腺中強烈表現之lipophilin基因是lipophilin CL/CL2與lipophilin AL，此等係形成淚液之主要的蛋白構成成分。
在我國(日本)，作為乾眼症治療藥而使用玻尿酸鈉點眼液(Hyalein(註冊商標)點眼液0.1%等)、迪夸弗索鈉(diquafosol sodium)點眼液(Diquas(註冊商標)點眼液3%)、瑞巴匹特(rebamipide)點眼液(Mucosta(註冊商標)點眼液UD2%)等。要以此等之點眼液獲得治療效果，需要1日4~6次程度的點眼，亦存在著即使是用此等也無法獲得充分之治療效果的乾眼症患者，而期待有新穎的乾眼症治療藥的誕生。
但是，作為美替諾龍之酯，在我國(日本)，美替諾龍乙酸酯及美替諾龍庚酸酯係個別作為經口劑及肌肉注射劑而被用於骨質疏鬆症等之治療。然而，美替諾龍或其酯未被用於眼疾病之治療，而關於美替諾龍或其酯於淚腺中發揮何種效果並未解明。又，諾龍係與美替諾龍同樣地，在我國(日本)諾龍癸酸酯也被用於骨質疏鬆症等之治療。然而，關於諾龍或其酯，亦未被用於 眼疾病之治療，而關於諾龍或其酯於淚腺中發揮何種效果並未被解明。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Current Eye Research, 8, 507-515(1989)
[非專利文獻2]Biochimica et Biophysica Acta, 1482, 241-248(2000)
[非專利文獻3]Molecular Vision, 19, 1247-1257(2013)
[非專利文獻4]Eye, 24, 1396-1402(2010)
[非專利文獻5]Comparative Biochemistry and Physiology, Part B 138, 111-117(2004)
本發明所欲解決之課題，係提供一種乾眼症之治療效果優異，且由患者的藥劑投予負擔之觀點而言，藥物經投予之後，於淚腺組織中可長期地發揮藥效之新穎的乾眼症治療藥。
本發明者們為了探索新穎的乾眼症治療藥而進行了專心致力的研究，發現了於對摘出淚腺之兔的眼瞼皮膚投予了諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯之時淚液中的TL量會增加，而完成了本發明。
亦即，本發明係有關於下述內容。
(1)一種乾眼症治療劑，其含有諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽作為有效成分。
(2)如(1)記載之乾眼症治療劑，其特徵為被投予於眼瞼皮膚。
(3)如(1)或(2)記載之乾眼症治療劑，其含有諾龍癸酸酯作為有效成分。
(4)如(1)或(2)記載之乾眼症治療劑，其含有美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
(5)如(3)或(4)記載之乾眼症治療劑，其含有0.1~10%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
(6)如(3)或(4)記載之乾眼症治療劑，其含有1~5%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
(7)如(1)~(6)中任一項記載之乾眼症治療劑，其特徵為1日1次被投予於眼瞼皮膚。
(8)如(1)~(7)中任一項記載之乾眼症治療劑，其投予劑型為軟膏或乳膏劑。
(9)如(1)~(7)中任一項記載之乾眼症治療劑，其投予劑型為貼片劑(patch)。
(10)一種用以促進自淚腺之分泌物的分泌之組成物，其含有諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽作為有效成分。
(11)如(10)記載之組成物，其特徵為被投予於眼瞼皮 膚。
(12)如(10)或(11)記載之組成物，其含有諾龍癸酸酯作為有效成分。
(13)如(10)或(11)記載之組成物，其含有美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
(14)如(12)或(13)記載之組成物，其含有0.1~10%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
(15)如(12)或(13)記載之組成物，其含有1~5%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
(16)如(10)~(15)中任一項記載之組成物，其特徵為1日1次被投予於眼瞼皮膚。
(17)如(10)~(16)中任一項記載之組成物，其投予劑型為軟膏或乳膏劑(cream)。
(18)如(10)~(16)中任一項記載之組成物，其投予劑型為貼片劑。
本發明亦有關於下述內容。
(19)一種乾眼症之治療用的醫藥組成物，其係含有諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽及藥學上可容許之添加劑。
(20)如(19)記載之醫藥組成物，其特徵為被投予於眼瞼皮膚。
(21)如(19)或(20)記載之醫藥組成物，其係含有諾龍癸酸酯作為有效成分。
(22)如(19)或(20)記載之醫藥組成物，其係含有美替 諾龍乙酸酯作為有效成分。
(23)如(21)或(22)記載之醫藥組成物，其係含有0.1~10%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
(24)如(21)或(22)記載之醫藥組成物，其係含有1~5%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
(25)如(19)~(24)中任一項記載之醫藥組成物，其特徵為1日1次被投予於眼瞼皮膚。
(26)如(19)~(25)中任一項記載之醫藥組成物，其投予劑型為軟膏或乳膏劑。
(27)如(19)~(25)中任一項記載之醫藥組成物，其投予劑型為貼片劑。
(28)一種諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽之用途，其係用於製造乾眼症之治療用的醫藥。
(29)如(28)記載之用途，其特徵為醫藥係被投予於眼瞼皮膚。
(30)如(28)或(29)記載之用途，其中醫藥含有諾龍癸酸酯作為有效成分。
(31)如(28)或(29)記載之用途，其中醫藥含有美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
(32)如(30)或(31)記載之用途，其中醫藥含有0.1~10%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
(33)如(30)或(31)記載之用途，其中醫藥含有1~5%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
(34)如(28)~(33)中任一項記載之用途，其特徵為醫藥係1日1次被投予於眼瞼皮膚。
(35)如(28)~(34)中任一項記載之用途，其中醫藥的投予劑型為軟膏或乳膏劑。
(36)如(28)~(34)中任一項記載之用途，其中醫藥的投予劑型為貼片劑。
(37)一種用於乾眼症之治療的用途之諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽。
(38)如(37)記載之諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽，其特徵為被投予於眼瞼皮膚。
(39)如(37)或(38)記載之諾龍、其酯或者該等之鹽，其特徵為投予諾龍癸酸酯。
(40)如(37)或(38)記載之美替諾龍、其酯或者該等之鹽，其特徵為投予美替諾龍乙酸酯。
(41)如(39)或(40)記載之諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽，其特徵為投予0.1~10%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯。
(42)如(39)或(40)記載之諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽，其特徵為投予1~5%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯。
(43)如(37)~(42)中任一項記載之諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽，其特徵為1 日1次被投予於眼瞼皮膚。
(44)如(37)~(43)中任一項記載之諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽，其特徵為投予劑型為軟膏或乳膏劑。
(45)如(37)~(43)中任一項記載之諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽，其特徵為投予劑型為貼片劑。
(46)一種乾眼症之治療方法，其包含將治療有效量的諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽投予於待測物。
(47)如(46)記載之治療方法，其特徵為被投予於眼瞼皮膚。
(48)如(46)或(47)記載之治療方法，其特徵為投予諾龍癸酸酯。
(49)如(46)或(47)記載之治療方法，其特徵為投予美替諾龍乙酸酯。
(50)如(48)或(49)記載之治療方法，其特徵為投予0.1~10%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯。
(51)如(48)或(49)記載之治療方法，其特徵為投予1~5%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯。
(52)如(46)~(51)中任一項記載之治療方法，其特徵為1日1次投予於眼瞼皮膚。
(53)如(46)~(52)中任一項記載之治療方法，其投予劑型為軟膏或乳膏劑。
(54)如(46)~(52)中任一項記載之治療方法，其投予 劑型為貼片劑。
(55)一種促進自淚腺之分泌物的分泌之方法，其包含將有效量的諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽投予於待測物。
(56)如(55)記載之方法，其特徵為被投予於眼瞼皮膚。
(57)如(55)或(56)記載之方法，其特徵為投予諾龍癸酸酯。
(58)如(55)或(56)記載之方法，其特徵為投予美替諾龍乙酸酯。
(59)如(57)或(58)記載之方法，其特徵為投予0.1~10%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯。
(60)如(57)或(58)記載之方法，其特徵為投予1~5%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯。
(61)如(55)~(60)中任一項記載之方法，其特徵為1日1次投予於眼瞼皮膚。
(62)如(55)~(61)中任一項記載之方法，其投予劑型為軟膏或乳膏劑。
(63)如(55)~(61)中任一項記載之方法，其投予劑型為貼片劑。
含有諾龍或是其酯、或美替諾龍或是其酯等之乾眼症治療劑係藉由使淚液中的TL量增加，而對於乾眼症具有治療效果，又，藉由投予含有諾龍或是其酯、或美替諾龍或是其酯等之乾眼症治療劑於眼瞼皮膚，而可於淚腺組織中長期地發揮藥效。
第1圖係顯示美替諾龍乙酸酯之眼瞼皮膚投予後的淚腺組織中之藥物濃度之圖。
第2圖係顯示含有諾龍癸酸酯的軟膏之對眼瞼皮膚的塗布投予後、及含有諾龍癸酸酯的點眼液之點眼投予後，各自的淚腺組織中之藥物濃度之圖。
第3圖係顯示使諾龍癸酸酯(ND)、及美替諾龍乙酸酯(MA)作用於淚腺組織細胞時的Lipophilin CL-2(L-CL2)之基因表現量之圖。
[實施發明之形態]
諾龍係以下式所表示之化合物(17β-羥基-19-去甲雄甾(norandrosta)-4-烯-3-酮)。
就諾龍之酯而言，若為作為醫藥可容許之諾龍之酯，就無特別限制，係諾龍中之羥基藉由與有機酸或無機酸縮合而有酯鍵形成之諾龍。作為與諾龍中之羥基縮合的有機酸，較佳可舉出例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、纈草酸、異纈草酸、三甲基乙酸、庚酸或癸酸等之可為分支的碳數1~12之單烷基羧酸、馬來酸 、琥珀酸或酒石酸等之可為分支的碳數2~10之烷基二羧酸、檸檬酸等之可為分支的碳數3~10之烷基三羧酸、甲磺酸等之可為分支的碳數1~6之烷基磺酸、或對甲苯磺酸等之碳數6~10之苯基磺酸。就與諾龍中之羥基縮合的無機酸而言，可舉出硼酸、磷酸等。作為本發明中之諾龍之酯，更佳為與碳數1~12之單烷基羧酸之酯，特佳為諾龍癸酸酯。
諾龍癸酸酯係以下式所表示之化合物(17β-癸醯基氧基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮)。
美替諾龍係以下式所表示之化合物(17β-羥基-1-甲基-5α-雄甾(androst)-1-烯-3-酮)。
就美替諾龍之酯而言，若為作為醫藥可容許之美替諾龍之酯，就無特別限制，係藉由美替諾龍中之羥基與有機酸或無機酸縮合而有酯鍵形成之美替諾龍。作為與美替諾龍中之羥基縮合的有機酸，較佳可舉出例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、纈草酸、異纈草 酸、三甲基乙酸、庚酸或癸酸等之可為分支的碳數1~12之單烷基羧酸、馬來酸、琥珀酸或酒石酸等之可為分支的碳數2~10之烷基二羧酸、檸檬酸等之可為分支的碳數3~10之烷基三羧酸、甲磺酸等之可為分支的碳數1~6之烷基磺酸、或對甲苯磺酸等之碳數6~10之苯基磺酸。就與美替諾龍中之羥基縮合的無機酸而言，可舉出硼酸、磷酸等。作為本發明中之美替諾龍之酯，更佳為與碳數1~12之單烷基羧酸之酯，特佳為美替諾龍乙酸酯。
美替諾龍乙酸酯係以下式所表示之化合物(17β-乙醯基氧基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮)。
美替諾龍庚酸酯係以下式所表示之化合物(17β-(庚醯基氧基)-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮)。
諾龍及其酯、以及美替諾龍及其酯係可依照有機合成化學的領域中之通常的方法來製造。再者，如先前技術的項目所說明地，美替諾龍乙酸酯的經口劑及美替諾龍庚酸的肌肉注射劑係被市售作為骨質疏鬆症等之治療劑。
就諾龍或是其酯之鹽、或美替諾龍或是其酯之鹽而言，若為作為醫藥可容許之鹽，就無特別限制，可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之無機酸之鹽、與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、2-羥乙磺酸、乳糖醛酸、油酸、撲酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺柳酸等之有機酸之鹽；與溴甲烷、碘甲烷等之四級銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等之鹵離子之鹽；與鋰、鈉、鉀等之鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等之鹼土族金屬之鹽；與鐵、鋅等之金屬鹽；與氨之鹽；與三伸乙二胺、2-胺乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普羅卡因(procaine)、N,N-雙(苯甲基)-1,2-乙二胺等之有機胺之鹽等。
於本發明中，諾龍或是其酯之鹽、或美替諾龍或是其酯之鹽係為亦包含諾龍或是其酯、或美替諾龍或是其酯之水合物或溶劑合物者。
於諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽中存在幾何異構物或光學異構物的情況，該異構物或該等之鹽亦包含於本發明之範圍中。又，於諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽中存在質子互變異構性的情況，該互變異構物或該等之鹽亦包含於本發明之範圍中。
於諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽中存在結晶多形及結晶多形群(結晶多形系)的情況，該等之結晶多形體及結晶多形群(結晶多形系)亦包含於本發明之範圍中。此處，結晶多形群(結晶多形系)係意味著藉由該等結晶的製造、結晶、保存等之條件及狀態(再者，本狀態中亦包含已製劑化之狀態)，而結晶形會變化之情況的各階段中之各個的結晶形及其過程全體。
本乾眼症治療劑亦可含有諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽以外的有效成分，但較佳為含有諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽作為唯一的有效成分。
於本發明中，「乾眼症」是指被定義為「係各種之要因所導致的淚液及角膜結膜上皮之慢性疾病，伴隨著眼不適感或視覺異常的疾病」。本發明中之乾眼症係包含乾性角膜結膜炎(KCS)，又，亦包含淚液分泌減少型及淚液蒸發亢進型之任一類型的乾眼症。
淚液分泌減少型乾眼症係被分類為伴隨著乾燥症候群(Sjoegren syndrome)的乾眼症與非乾燥症候群型的乾眼症。就非乾燥症候群型的乾眼症而言，可舉出伴隨著先天性無淚腺症、類肉瘤病、骨髓移植所導致的移植物抗宿主病(GVHD：Graft Versus Host Disease)等之淚腺疾病者；伴隨著以眼類天皰瘡(ocular pemphigoid)、史帝芬-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome)、沙眼等為原因之淚器閉鎖者；伴隨著以糖尿病、角膜屈光 矯正手術(keratorefractive surgery)(LASIK：Laser(-assisted)in Situ Keratomileusis，雷射輔助原位角膜成型術)等為原因之反射性分泌的降低者等。
又，淚液蒸發亢進型乾眼症係可舉出伴隨著以瞼板(meibom)腺機能不全、眼瞼炎等為原因之油層減少者；伴隨著以眼球凸出、兔眼(lagophthalmos)等為原因之瞬目不全或閉瞼不全者；伴隨著隱形眼鏡裝戴所導致的淚液安定性之降低者；伴隨著由胚細胞之黏液素分泌降低者；伴隨著視訊顯示終端機(VDT，Video display terminal)作業者等。
於本發明中「乾眼症治療」係被定義為改善伴隨著乾眼症之病理症狀及/或所見，並非僅意味伴隨著乾眼症之眼乾燥感、眼不適感、眼疲勞感、沉重感、畏光感、眼痛、視覺模糊(眼朦朧)等之主觀症狀的改善，亦包含伴隨著乾眼症之充血、角膜結膜上皮病變等的改善。更進一步亦包含促進、改善分泌物自淚腺分泌而使淚膜之形成係成為良好的程度。自淚腺之分泌物係可舉出例如淚液、尤其可舉出淚液所包含之TL。
尤其，本乾眼症治療劑係使淚液中的TL量增加，對於乾眼症發揮治療效果。所以，本發明亦提供一種含有諾龍、美替諾龍等作為有效成分之使淚液中的TL量增加之組成物。再者，淚液中的TL可藉由酵素結合免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay；ELISA)而輕易地測定。
本乾眼症治療劑只要是以諾龍、其酯或者該 等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽會到達淚腺之形態被投予即可。亦可為例如在將諾龍之酯或是其鹽、或美替諾龍之酯或是其鹽投予之後，受到生物體內之代謝或分解，成為諾龍或美替諾龍而到達淚腺。就本乾眼症治療劑的投予形態(投予途徑)而言，可舉出例如皮膚投予、點眼投予(亦包含眼軟膏的點入)、結膜下投予、結膜囊內投予、德濃氏囊下(Sub-Tenon)投予、經口投予等，但較佳為皮膚投予，特佳為眼瞼皮膚投予。
於本發明中，眼瞼皮膚係意味上眼瞼、下眼瞼、或該等附近的皮膚，較佳為意味上眼瞼之皮膚。
再者，於將本乾眼症治療劑進行眼瞼皮膚投予的情況，可含有例如美替諾龍乙酸酯、諾龍癸酸酯作為有效成分，特佳為含有諾龍癸酸酯作為有效成分。
本乾眼症治療劑中可因應需要而使用添加劑，就添加劑而言，可加入例如基劑、界面活性劑、緩衝劑、張力劑(tonicity agent)、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、高分子量聚合物、溶劑等。
本乾眼症治療劑的投予劑型若為諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽會到達淚腺之劑型，則未特別限制。就本乾眼症治療劑的投予劑型而言，可舉出例如乳膏劑、軟膏、貼布劑、液劑、乳液劑、點眼劑、注射劑、凝膠、插入劑(intercalating agent)等，其中又較佳為乳膏劑、軟膏、貼布劑等適於眼瞼皮膚投予的劑型。再者，此等可使用該領域所泛用之通常的技術來調製。更進一步，本乾眼症治療劑於此等 之製劑以外，亦可作成眼內植入用製劑或微球(microsphere)等之被DDS(藥物傳遞系統)化的製劑。
軟膏係可使用例如來自礦物的白色凡士林或液體石蠟等、或來自動植物的蓖麻油、橄欖油、羊毛脂或蜜蠟等作為基劑而調製油性軟膏。又，可使用例如聚乙烯二醇(Macrogol)等而調製水溶性軟膏。
乳膏劑係可使用例如來自礦物(例如，白色凡士林或液體石蠟等)、來自動植物(例如，蓖麻油、橄欖油、羊毛脂或蜜蠟等)、脂肪酸或脂肪酸酯(軟脂酸、硬脂酸、油酸或肉豆蔻酸異丙酯等)、中鏈脂肪酸三酸甘油脂(例如Miglyol812等)、高級醇(例如硬脂醇等)、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙烯二醇、山梨醇等)作為基劑；多元醇脂肪酸酯(例如甘油脂肪酸酯等)、環氧乙烷加成型非離子界面活性劑(例如CremophorEL等)、陰離子界面活性劑(例如，脂肪酸鈉、烷基磺酸鈉等)、陽離子界面活性劑(例如烷三甲銨鹽等)、兩性界面活性劑(例如烷胺基脂肪酸鈉等)、卵磷脂衍生物作為界面活性劑；及例如聚卡波非(polycarbophil)、羧乙烯聚合物等之增稠高分子類作為增稠劑，因應需要而使用防腐劑(例如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等)、張力劑(例如氯化鈉、濃甘油等)、及/或吸收促進劑(例如乙醇等)、pH調節劑(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、檸檬酸鈉等)來調製。
貼片劑可使用例如黏著劑(亦可包含增黏樹脂、交聯劑、可塑劑、界面活性劑、抗氧化劑等作為添 加物)及支持體，因應需要而使用防腐劑及/或吸收促進劑來調製。再者，用於眼瞼皮膚投予的情況，作為黏著帶之機能而使用剝離力低者。
就用於貼片劑的黏著劑而言，可舉出例如丙烯酸系、矽系、橡膠系。就添加於黏著劑之增黏樹脂而言，可舉出松脂系、萜系、石油樹脂系等。就交聯劑而言，主要使用聚異氰酸酯系者。就支持體而言，可舉出不織布、薄膜或板片等。就防腐劑而言，可舉出對羥苯甲酸酯類及氯丁醇、山梨酸等，就吸收促進劑而言，可舉出醇類、脂肪酸與其鹽、醇胺類、烷基醚類、甘油酯、烷基糖苷類等之界面活性劑以及二甲亞碸、二甲基甲醯胺、吡咯啶酮類等之水溶性溶劑。
液劑或乳液劑可使用例如水(精製水、蒸餾水等)、乙醇等之低級醇、甘油等之多元醇、聚氧乙烯(60)硬化蓖麻油等之界面活性劑等的被泛用之基劑而調製。
點眼劑可因應需要而由例如氯化鈉、氯化鉀、濃甘油等之張力劑；磷酸鈉、乙酸鈉、ε-胺己酸等之緩衝劑；聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯40、聚氧乙烯硬化蓖麻油等之界面活性劑；檸檬酸鈉、依地酸二鈉(disodium edetate)等之安定劑；氯化苄烷銨、對羥苯甲酸酯等之防腐劑等選擇使用而調製，pH若於眼科製劑所容許之範圍內即可，但通常較佳為4.0~8.0的範圍內。點眼劑可為溶解型亦可為懸浮型。
注射劑可因應需要而由例如氯化鈉等之張力劑；磷酸鈉等之緩衝劑；聚氧乙烯山梨醇單油酸酯等之 界面活性劑；甲基纖維素等之增稠劑等選擇使用而調製。
插入劑可藉由例如將生物分解性聚合物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧乙烯聚合物、聚丙烯酸等之生物分解性聚合物與本化合物一起粉碎混合，並將此粉末壓縮成型而調製。插入劑中可因應需要而使用賦形劑、結合劑、安定劑、pH調節劑等。
眼內植入用製劑可使用例如生物分解性聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸‧乙醇酸共聚物、羥丙基纖維素等之生物分解性聚合物而調製。眼內植入用製劑中可因應需要而使用賦形劑、結合劑、安定劑、pH調節劑等。
本乾眼症治療劑所含有的諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽的濃度因其投予形態及投予劑型而異，但較佳為例如0.000001~50%(w/v)。於選擇了乳膏劑、軟膏等之適於眼瞼皮膚投予的劑型之情況為0.00001~40%(w/w)，較佳為0.0001~30%(w/w)，更佳為0.0005~20%(w/w)，進一步較佳為0.1~10%(w/w)，最佳為1~5%(w/w)。再者，於本發明中，含有諾龍或是其酯之鹽、或美替諾龍或是其酯之鹽的情況，此等之值係被換算為游離的諾龍或是其酯、或美替諾龍或是其酯之值。
又，作為適於眼瞼皮膚投予劑型而選擇了貼片劑的情況，於乾眼症患者之眼瞼皮膚所投予的諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽的量，係例如每1次投予0.00005~100mg，較佳為0.0005~ 50mg，更佳為0.0025~25mg最佳。
又，眼瞼皮膚投予以外的投予形態，例如選擇了投予於眼的角膜結膜之點眼劑的情況，於乾眼症患者之眼的角膜結膜所投予的諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽的量，係例如0.0001~5%(w/v)，較佳為0.001~3%(w/v)，更佳為0.01~2%(w/v)，進一步較佳為0.1~1%(w/v)。
本乾眼症治療劑的用法可因應劑型、應投予之患者之症狀的輕重、年齡、體重、醫師的判斷等而適當改變，但選擇了眼瞼皮膚投予作為投予形態的情況，例如以1日2次、1日1次、2日1次、3日1次、4日1次、5日1次、6日1次或7日1次的頻率來投予於眼瞼皮膚，較佳為以1日1次的頻率來投予於眼瞼皮膚。再者，於本發明中，「投予」係包含將貼片劑黏貼於投予部位。所以，例如選擇了貼片劑作為投予劑型的情況，「以1日1次的頻率來投予於眼瞼皮膚」亦意味著「以1日1次的頻率來黏貼於眼瞼皮膚」。
上述之本發明的乾眼症治療劑之詳細的說明亦適用於本發明之以下所示之態樣。
作為本發明的一態樣，可舉出一種乾眼症之治療用的醫藥組成物，其含有諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽及藥學上可容許之添加劑。
作為本發明的一態樣，可舉出一種諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽之用 途，其係用於製造乾眼症之治療用的醫藥。
作為本發明的一態樣，可舉出一種諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽，其係用於乾眼症的治療之用途。
作為本發明的一態樣，可舉出一種諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽之用途，其係用於乾眼症之治療。
作為本發明的一態樣，可舉出一種乾眼症的治療方法，其包含將治療有效量的諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽投予於待測物。
於以下顯示藥理試驗及製劑例的結果，但此等之例是用以更良好地理解本發明者，並非限定本發明之範圍者。
[實施例]
[藥理試驗(1)]
研討了諾龍癸酸酯、美替諾龍乙酸酯的眼瞼皮膚投予是否於兔中使淚液中的TL量增加。
(藥物調製方法)
以成為表1所示之組成的方式調製了含有1%(w/v)諾龍癸酸酯的乳膏、含有1%(w/v)美替諾龍乙酸酯的乳膏及基劑。
(試驗方法及藥物投予方法)
試驗中係使用了兔(日本白色種，雌性，由KITAYAMA LABES CO.,LTD.購入)。預先於全身麻醉下切除兔的下方淚腺及瞬膜，除此之外，以雄性激素的產生抑制為目的而由藥物塗布的4週前連日經口投予了酮康坐(ketoconazole)。於塗布開始前使用理髮剪刀進行了眼瞼周圍部的除毛之後，戴上伊式頸圈(Elizabethan collar)，對於藥物投予群，係將含有1%(w/v)諾龍癸酸酯的乳膏、或是含有1%(w/v)美替諾龍乙酸酯的乳膏1日1次連日塗布(各40μL)於單眼的上眼瞼皮膚，並使另一眼未經處置(n=4)。對於基劑群係同樣地塗布了基劑(n=4)。
(評價方法)
於塗布前及由塗布開始2週後，於下眼瞼結膜囊插入徐門氏(Schirmer)試驗紙(SHOWA YAKUHIN KAKO CO.,LTD.製)而回收淚液，將回收之各淚液樣本供於平板凝膠 電泳。將電泳後的凝膠進行考馬斯亮藍染色，檢出包含分子量約17千道耳頓的TL條帶(band)之所有的蛋白質條帶，並藉由凝膠的影像分析而算出了淚液總蛋白質中的TL百分率(%TL)。求出在各個體塗布前之%TL與塗布後之%TL的差分作為%TL增加量(△%TL)。
(結果)
如表2所示，由於在藥物投予群係被認為與基劑群相比而有TL之大幅的增加，顯示了諾龍癸酸酯、美替諾龍乙酸酯的眼瞼皮膚投予會使淚液中TL增加。
(考察)
由以上的結果發現諾龍或其酯、美替諾龍或其酯會使TL量增加，顯示了對於乾眼症具有治療效果。尤其，由於與美替諾龍乙酸酯比較而諾龍癸酸酯的眼瞼皮膚投予係使TL量增加，暗示了對於乾眼症具有強大的治療效果。
[藥物動態試驗(1)]
研討了美替諾龍乙酸酯的眼瞼皮膚投予後之淚腺中美替諾龍濃度的經時變化。
(藥物調製方法)
將0.4g的美替諾龍乙酸酯以蓖麻油於量筒中稀釋為 20mL使其溶解，調製了含有2%(w/v)美替諾龍乙酸酯的軟膏。
(試驗方法及藥物投予方法)
試驗中係使用了兔(日本白色種，雄性，由KITAYAMA LABES CO.,LTD.購入)。於藥物投予前日，於全身麻醉下以理髮剪刀將右上眼瞼剃毛，於投予前戴上伊式頸圈。將含有2%(w/v)美替諾龍乙酸酯的軟膏(50μL)單次塗布於右上眼瞼皮膚。
(評價方法)
於投予後2、4、8及24小時將兔進行安樂死處置，將右上方淚腺組織摘出(各時間點3隻)。將淚腺組織以甲醇進行均質，藉由LC-MS/MS測定了離心上清液中之美替諾龍(美替諾龍乙酸酯的活性本身)濃度。由均質前所測定之組織濕重量與測定樣本之美替諾龍濃度算出淚腺組織中美替諾龍濃度。
(結果)
如第1圖所示，美替諾龍乙酸酯之眼瞼皮膚投予後的淚腺中美替諾龍濃度係從投予後4小時到24小時幾乎沒有變化，確認了被長時間維持。
(考察)
如上述係顯示了，將美替諾龍乙酸酯進行眼瞼皮膚投予的情況，由於淚腺組織中的美替諾龍濃度係至少持續24小時，所以美替諾龍或其酯係藉由以1日1次的頻率來投予於眼瞼皮膚，而持續性地對於乾眼症顯示治療效果。
[藥物動態試驗(2)]
研討了諾龍癸酸酯之眼瞼皮膚投予及點眼投予後的淚腺中諾龍濃度之經時變化。
(藥物調製方法)
將0.4g的諾龍乙酸酯以蓖麻油於量筒中稀釋為20mL使其溶解，調製了含有2%(w/v)諾龍乙酸酯的軟膏。又，利用同一組成之製劑作為含有諾龍癸酸酯的點眼液。
(試驗方法及藥物投予方法)
試驗中係使用了兔(日本白色種，雄性，由KITAYAMA LABES CO.,LTD.購入)。於藥物投予前日，於全身麻醉下以理髮剪刀將右上眼瞼剃毛，於投予前戴上伊式頸圈。對其中1群(n=4)，係於右上眼瞼皮膚單次塗布了含有2%(w/v)諾龍癸酸酯的軟膏(50μL)。
另一方面，對另1群(n=4)，係於右眼單次點眼了含有2%(w/v)諾龍癸酸酯的點眼液(50μL)。
(評價方法)
於投予後2、4、8及24小時將兔進行安樂死處置，將右上方淚腺組織摘出(各時間點3隻)。將淚腺組織以甲醇進行均質，藉由LC-MS/MS測定了離心上清液中之諾龍(諾龍癸酸酯的活性本身)濃度。由均質前所測定之組織濕重量與測定樣本之諾龍濃度算出淚腺組織中諾龍濃度。
(結果)
如第2圖所示，確認了諾龍癸酸酯之眼瞼皮膚投予後的淚腺中諾龍濃度係從投予後4小時到至少24小時被維持在高濃度。在另一方面，確認了諾龍癸酸酯之點眼投 予後的淚腺中諾龍濃度於投予後到至少24小時被維持，但明白了明顯較眼瞼皮膚投予之情況為低的情形。
(考察)
由上述，顯示了將諾龍癸酸酯進行眼瞼皮膚投予的情況，與將其進行點眼投予的情況比較，係可獲得更強大的乾眼症治療效果。更進一步顯示了由於將諾龍癸酸酯進行眼瞼皮膚投予的情況之淚腺組織中的諾龍濃度係至少維持在高濃度24小時，所以諾龍或其酯係藉由以1日1次的頻率來投予於眼瞼皮膚，而持續性地對於乾眼症具有治療效果。
在另一方面，與前述之動態試驗(1)的結果進行了比較之際，亦顯示了將諾龍癸酸酯進行眼瞼皮膚投予後的淚腺組織中諾龍濃度，係較將美替諾龍乙酸酯進行眼瞼皮膚投予後的淚腺組織中美替諾龍濃度還稍微低的情形。
[藥理試驗(2)]
使諾龍癸酸酯、美替諾龍乙酸酯對淚腺組織細胞作用，比較、研討了兩劑對於Lipophilin CL2(L-CL2)之基因的表現量亢進作用。再者，Lipophilin類係於淚腺中被合成，於人或兔的淚液中被大量地承認之蛋白質。
(藥物調製方法)
將各藥劑溶解於DMSO之後，以DMSO終濃度成為0.1%的方式，以DMEM/F-12(D/F培養基)進行了稀釋。
(試驗方法)
將從兔(日本白色種，雌性，由KITAYAMA LABES CO.,LTD.購入)所採集的淚腺切碎，反覆進行在包含EDTA之HBSS中的振盪處理及在包含膠原蛋白酶、玻尿酸酶及DNase I之DMEM中的振盪處理，將淚腺組織進行了消化。將未消化組織去除之後，進行2%~4%Ficoll的密度梯度離心，調製了單離淚腺細胞。將細胞懸浮於D/F培養基，接種於塗敷有I型膠原蛋白之96孔盤。在37℃、5%CO2+95%氣相下將細胞培養了2天後，將培養基交換為包含各種濃度之藥劑的D/F培養基，再培養了2天。
(評價方法)
使用按照由經藥劑處置之淚腺細胞使用CellAmp Direct RNA Prep Kit與PrimeScript RT MasterMix(皆為TAKARA BIO INC.)而合成之cDNA、QuantiFast SYBR green PCR kit(Qiagen)、Rabbit L-CL2基因(登錄號：NM_001082095)及Rabbit GAPDH基因(登錄號：NM_001082253)之各個所設計的引子，進行了定量PCR。經藥劑處置之各細胞的L-CL2基因表現程度係以各個的GAPDH基因表現進行修正，以相對於以基劑(含有0.1%DMSO之D/F培養基)進行了處置之細胞的表現程度之相對比來表現。
(結果)
如第3圖所示，顯示了諾龍癸酸酯(ND)、美替諾龍乙酸酯(MA)具有淚腺細胞的L-CL2表現亢進作用，且其強度係幾乎為同程度。
(考察)
使諾龍癸酸酯、美替諾龍乙酸酯於淚腺組織細胞進 行了作用之際，任一者皆顯示L-CL2基因表現量亢進作用，且淚腺活化效果為同程度。即便如此，如前述之藥理試驗(1)所記載地，諾龍癸酸酯製劑之眼瞼皮膚投予，係較同濃度的美替諾龍乙酸酯製劑之眼瞼皮膚投予增強TL的效果還要強。更進一步，如前述之藥物動態試驗(1)及(2)所記載地，眼瞼皮膚投予時之活性本身的淚腺轉移量，係比起美替諾龍乙酸酯而諾龍癸酸酯之方面為少量，所以與美替諾龍乙酸酯比較，諾龍癸酸酯係對於淚液蛋白質之尤其是TL具有強力的增加作用。
[製劑例]
舉出製劑例來進一步具體地說明本發明之藥劑，但本發明並非僅受限於此等之製劑例者。
處方例1：乳膏劑(2%(w/v))
100mL中
於Miglyol 812、Cremophor EL及濃甘油的混 合物中加入並溶解美替諾龍乙酸酯，一面攪拌一面依序投入聚卡波非、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯及精製水。加入氫氧化鈉使成為pH7左右，並充分地進行攪拌以調製乳膏劑。又，藉由適當改變美替諾龍乙酸酯及其他的添加物之添加量，亦可調製美替諾龍乙酸酯之濃度為例如1%(w/v)、3%(w/v)或5%(w/v)等的乳膏劑。
處方例2：乳膏劑(1%(w/v))
100mL中
於Miglyol 812、Cremophor EL及濃甘油的混合物中加入並溶解諾龍癸酸酯，一面攪拌一面依序投入聚卡波非、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯及精製水。加入氫氧化鈉使成為pH7左右，並充分地進行攪拌以調製乳膏劑。又，藉由適當改變諾龍癸酸酯及其他的添加物之添加量，亦可調製諾龍癸酸酯之濃度為例如2%(w/v)、3%(w/v)或5%(w/v)等的乳膏劑。
處方例3：軟膏(2%(w/w))
100g中
於均勻地熔融了的白色凡士林及液體石蠟中加入諾龍癸酸酯，並於將此等充分地混合之後，徐緩地進行冷卻以調製軟膏。又，藉由適當改變諾龍癸酸酯及其他的添加物之添加量，亦可調製諾龍癸酸酯之濃度為例如1%(w/w)或3%(w/w)等的軟膏。
處方例4：貼片劑(1mg)
10g硬膏中
使諾龍癸酸酯溶解於聚乙二醇400、聚乙烯吡咯啶酮及乙醇的混合物中，並使此等伸展為帶狀之後，進行加熱乾燥。按壓於支持體之後，以剝離薄膜覆蓋，並進行適當裁斷以調製貼片劑。又，藉由適當改變諾龍癸酸酯及其他的添加物之添加量，亦可調製諾龍癸酸酯之濃度不同的貼片劑。
處方例5：點眼劑(0.1%(w/v))
100mL中
諾龍癸酸酯 0.1g
於水中加入並溶解諾龍癸酸酯、聚山梨醇酯80、氯化鈉，且進一步藉由以成為pH7左右的方式使用稀鹽酸及氫氧化鈉而調製點眼劑。又，藉由適當改變諾龍癸酸酯及其他的添加物之添加量，亦可調製諾龍癸酸酯之濃度為例如0.2%(w/v)、0.3%(w/v)或0.5%(w/v)等的點眼劑。又，點眼劑可為溶解型，亦可為懸浮型。
[產業上之可利用性]
諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽係對於乾眼症發揮治療效果。

Claims (18)

  1. 一種乾眼症治療劑，其含有諾龍(nandrolone)、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍(metenolone)、其酯或者該等之鹽作為有效成分。
  2. 如請求項1之乾眼症治療劑，其係被投予於眼瞼皮膚。
  3. 如請求項1或2之乾眼症治療劑，其含有諾龍癸酸酯作為有效成分。
  4. 如請求項1或2之乾眼症治療劑，其含有美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
  5. 如請求項3或4之乾眼症治療劑，其含有0.1~10%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
  6. 如請求項3或4之乾眼症治療劑，其含有1~5%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
  7. 如請求項1至6中任一項之乾眼症治療劑，其係1日1次被投予於眼瞼皮膚。
  8. 如請求項1至7中任一項之乾眼症治療劑，其投予劑型為軟膏或乳膏劑。
  9. 如請求項1至7中任一項之乾眼症治療劑，其投予劑型為貼片劑。
  10. 一種組成物，其係用以促進自淚腺之分泌物的分泌之組成物，其含有諾龍、其酯或者該等之鹽、或美替諾龍、其酯或者該等之鹽作為有效成分。
  11. 如請求項10之組成物，其係被投予於眼瞼皮膚。
  12. 如請求項10或11之組成物，其含有諾龍癸酸酯作為有效成分。
  13. 如請求項10或11之組成物，其含有美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
  14. 如請求項12或13之組成物，其含有0.1~10%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
  15. 如請求項12或13之組成物，其含有1~5%(w/w)之濃度的諾龍癸酸酯或美替諾龍乙酸酯作為有效成分。
  16. 如請求項10至15中任一項之組成物，其係1日1次被投予於眼瞼皮膚。
  17. 如請求項10至16中任一項之組成物，其投予劑型為軟膏或乳膏劑。
  18. 如請求項10至16中任一項之組成物，其投予劑型為貼片劑。
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