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KR20080091156A - 입에 사용하기 위한 막 형상의 제약 형태 〔웨이퍼〕 - Google Patents

입에 사용하기 위한 막 형상의 제약 형태 〔웨이퍼〕 Download PDF

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KR20080091156A
KR20080091156A KR1020087018148A KR20087018148A KR20080091156A KR 20080091156 A KR20080091156 A KR 20080091156A KR 1020087018148 A KR1020087018148 A KR 1020087018148A KR 20087018148 A KR20087018148 A KR 20087018148A KR 20080091156 A KR20080091156 A KR 20080091156A
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KR
South Korea
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membrane
shaped system
cyclodextrin
acetate
estradiol
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020087018148A
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English (en)
Inventor
한스-페테르 포다이스키
스테판 브라흐트
Original Assignee
바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 안드로겐, 프로게스토겐 및 에스트로겐의 군에 속하는 1종 이상의 스테로이드 호르몬; 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체의 10 내지 70 중량％; 및 수성 매질 중에서 붕괴되는 막 형성제를 포함하는, 협측 경점막으로 투여될 수 있는 막-형상 시스템을 기재한다.
웨이퍼, 막, 경점막, 시클로덱스트린

Description

입에 사용하기 위한 막 형상의 제약 형태 〔웨이퍼〕{PHARMACEUTICAL FORMS IN FILM FORM FOR USE IN THE MOUTH 〔WAFERS〕}
이하에서 웨이퍼라 칭하는, 구강에 사용하기 위한 막-형상의 약물 형태는 종래의 약물 형태에 비하여 다수의 이점을 제공한다. 구강 점막을 통한 활성 물질의 직접 흡수를 통해 위장관을 우회하게 되므로, 그 결과 간에 의한 대사 ("1차 통과 대사")로 인해 비경구적 또는 경피적으로만 투여가능한 약물 물질에 대한 대안이 제시된다. 따라서, 이러한 대안은 침분비가 감소되고, 그와 관련하여 삼키는 것이 곤란한 노인 환자나, 또는 영유아에게 특히 적합하다.
웨이퍼의 제조는 약물 물질을 수용성 막-형성제, 예컨대 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 폴리아크릴레이트와 혼합하고, 이어서 이형(dehesive) 지지체 상에 막을 코팅하고, 건조하고, 단리(singulation)하고, 포장하는 것에 의해 이루어진다.
친유성 약물 물질 (본 발명의 의미 내에서의 친유성 약물 물질이란, 1-옥탄올과 물 사이의 분배 계수 Log POct/H2O가 2 이상인 약물 물질을 의미함)을 웨이퍼 내에 도입하는 경우, 수용성 막-형성제 중에의 용해도는 약물 물질이 코팅 용액 중에 직접 용해되기에 종종 불충분하다. 이 경우, 선행 기술에서는 수성 막-형성제와 혼합하기 전에 유기 용매에 약물 물질을 녹이거나, 유화제를 사용하여 약물 물질을 용액에 넣는다. 그러나, 그와 같은 과정은 단점을 가질 수 있다. 유기 용매를 사용하는 경우, 건조된 막이 여전히 유기 용매의 잔류 함량을 가지므로, 제조 방법 및 약제에 대한 분석 방법이 유효해지는데 특별한 요구 사항이 존재한다. 따라서, 노파르티스(Novartis) 사의 트리암미닉(Triamminic®) 포장 제품은 비활성 성분으로서 아세톤 외에도 에탄올을 또한 필요로 한다. 에탄올에 대해서는, 5％ 미만이며, 영유아에게 사용할 경우 문제를 일으킬 수 있고, 알코올중독 환자에게는 사용하지 말 것이라는 주석이 있다.
용매에 의한 방법으로 인한 또다른 단점은, 약물 물질용 수용성 막-형성제의 용해력이 과잉일 경우, 막을 건조시키고 용매를 증발시킨 이후에 발생할 수 있다. 이 경우, 중합체 매트릭스 내에서 활성 물질의 결정화가 일어날 수 있다. 후자는 협측을 통한 흡수율 및 약물 형태의 안정성에 악영향을 미칠 수 있다.
친유성 약물 물질을 수성 막-형성제에 도입하기 위한 또다른 선택사항은 유화제를 사용하는 것이다. 즉, 예를 들면 US 20040115137는 폴리소르베이트 80을 1 내지 5％의 바람직한 농도로 사용하는 것을 제안한다. 친유성 약물 물질에 대한 용해도 매개 물질로서 상기 농도 범위로 폴리소르베이트 80 또는 관련 물질을 사용하는 것은 그 비누같은 맛으로 인해 문제점이 존재하고, 협측 투여용으로 받아들여지기에 단점이 있을 수 있다.
목적의 제시
본 발명의 목적은 수성 코팅 용액 중에 완전히 용해되고 또한 건조된 막 내에 완전히 용해된 상태로 잔류하는, 친유성 약물 물질을 함유하는 웨이퍼를 제조하기 위한 수성 코팅 용액을 개발하는 것으로, 이로써 상기 건조된 막은 본질적으로 투명하게 보이며 (본 발명의 의미 내에서의 본질적으로 투명한이란, 막이 50％ 이상의 가시광선 투과율을 나타내는 것을 의미함), 용해되지 않은 활성 물질의 잔류물이 눈으로 보이지 않는다.
본 발명의 또다른 목적은 유기 용매 또는 유화제를 사용할 경우의 상기 단점이 제거된 코팅 용액을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 양호한 점막접착 특성을 가진 건조된 막, 즉, 웨이퍼를 입 안에 넣어 구개의 점막에 부착시킨 이후에 완전히 용해될 때까지 그 곳에 잔류하는 막을 제공하는 것이다.
또한, 웨이퍼는 특히 불쾌한 맛의 약물 물질을 가공해야 하는 경우, 양호한 맛 특성을 나타내야 한다. 만족스럽지 못한 맛 특성은 왜 웨이퍼가 종래의 약물에 비해 지금까지 거의 시장에 진입하지 못했는지의 주요 원인일 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 수성 환경내에서 수분 내에 붕괴되나, 적어도 그것의 사용 (포장 제거 및 구강 점막에의 부착)과 관련된 전단 응력 하에서는 유연하여 막이 찢어지거나 분열될 위험이 없는 웨이퍼를 제공하는 것이다.
문제의 해결
현존하는 문제는
- 안드로겐, 프로게스토겐 및 에스트로겐의 군에 속하는 1종 이상의 스테로이드 호르몬,
- 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체 10 내지 70％, 및
- 수성 매질 중에서 붕괴되는 막-형성제를 포함하는, 협측 경점막으로 투여가능한 막-형상 시스템에 의해 해결된다.
본 발명에 따르면, 웨이퍼의 수성 중합체 용액에의 친유성 약물 물질의 도입은 시클로덱스트린의 군에 속하는 착화제, 예컨대 β-시클로덱스트린 또는 감마-시클로덱스트린, 또한 시클로덱스트린 유도체, 특히 β-시클로덱스트린의 친수성 유도체의 군에 속하는 착화제, 예컨대 HP-β 시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르-β 시클로덱스트린 나트륨염 (카프티솔(Captisol®))을 사용하는 것을 통해 이루어진다.
이어서, 이들 포접 화합물을 수성 중합체 용액과 혼합하고, 막으로서 코팅하고, 건조시키고, 단리하여, 실질적으로 투명한 웨이퍼를 형성한다.
가수분해도가 75 내지 99％인 폴리비닐 알코올의 군에 속하는 수용성 중합체 (예를 들면, 구라레이 스페셜리티스 유럽(Kuraray Specialties Europe) 사의 모비올(Mowiol®) 등급), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 친수성 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 풀룰란 또는 말토스, 친수성 전분 유도체, 예컨대 카르복시메틸 전분, 알기네이트 또는 젤라틴 및 종래 공지의 그 밖의 중합체가 수용성 막의 제제에 적합하다. 상기 목적을 위한 참고문헌으로 DE 2432925, DE 19956486A1, DE 19652257A1, DE 19652188, DE 10107659 및 WO 03/011259 A1가 있고, 이들 문헌 내에서 언급된 종래 기술도 포함된다. 폴리아크릴레이트 및 폴리비닐 알코올을 사용하는 것이 바람직한 것으로 제시된다.
부분적으로 가수분해된 중간 점성의 폴리비닐 알코올, 예컨대 모비올 40-88 및 메타크릴산 공중합체, 예컨대 유드라짓 L100-55이 특히 적합한 것으로 확인된다.
본원에서 놀랍게도, 수용성 중합체의 질량 함량에 비해 높은 질량 함량의 시클로덱스트린 화합물을 도입하는 것은, 막 특성 및 웨이퍼의 사용 특성에 있어 유리한 효과를 가진다.
본 발명에 따르면, HP-β 시클로덱스트린 또는 카프티솔을 20 내지 60％ 또는 10 내지 70％ 함량 (w/w, 웨이퍼의 건조 중량을 기준)으로 도입하는 것이 유리한 것으로 확인되었고, 시클로덱스트린을 40％ 이상의 함량 (w/w, 웨이퍼의 건조 중량을 기준)으로 도입하는 것이 막 및 웨이퍼의 사용 특성에 있어서 특히 유리한 것으로, 즉 이렇게 수득된 막이 순수한 중합체로 구성된 막에 비해 덜 부서지고, 덜 무르며, 찢김-내성이 보다 큰 것으로 확인되었다.
본 발명에 따른 코팅 용액으로 제조된 웨이퍼는 또한 순수한 중합체로 이루어진 것에 비해 개선된 맛 특성을 가진다. 이것은 시클로덱스트린의 약간 달콤한 맛에 기인한 것이거나, 술포부틸 에테르-β 시클로덱스트린 나트륨 염 (카프티솔®)의 경우 맛의 개선은 약간 짠 맛으로 인한 것이다.
시클로덱스트린으로의 대체를 통해 팽창가능하고 수용성인 중합체의 질량 함량을 감소시킴으로써, 제제의 흡습성이 감소되고, 수중 웨이퍼의 용해가 바람직하지 않은 팽창없이 촉진된다. 따라서, 입안에서 사용하는 동안 본 발명에 따라 제조된 막의 입안 촉감은 순수한 중합체 막의 촉감보다 덜 불쾌할 것으로 보인다.
따라서, 웨이퍼는 HP-β 시클로덱스트린 또는 카프티솔의 70％ (건조 중량 기준) 이하로 이루어진 것이 유리하다.
또한, 본 발명에 따른 웨이퍼는 순수한 중합체 막으로 이루어진 것에 비해 보다 신속하게 용해되는데, 이는 중합체 팽창의 용해 지연 효과가 있다 하더라도 보다 작은 정도로 일어나기 때문이다.
본 발명에 따른 제제의 우수성은 이하의 실시예에서 보다 상세하게 설명될 것이다. 이를 위해 두 개의 웨이퍼를 서로 비교하며, 이들 중 하나 (웨이퍼 B)가 본 발명에 따른 조성물이다.
다음과 같은 조성의 두 개의 수성 코팅 용액을 당업자에게 공지의 방식으로 제조하였다.
웨이퍼 A: 시클로덱스트린이 첨가되지 않은 코팅 조성물 웨이퍼 B: 본 발명에 따른 코팅 조성물
성분 수성 코팅 용액 중 함량 [％] v/v 성분 수성 코팅 용액 중 함량 [％] v/v
드로스피레논 1 드로스피레논 1
폴리비닐 알코올 (모비올 40-88) 20 폴리비닐 알코올 (모비올 40-88) 10
물 100 첨가 HP-β 시클로덱스트린 10
물 100 첨가
이를 위해, 시클로덱스트린 유도체를 물에 용해시키고, 이어서 폴리비닐 알 코올 (모비올)을 상기 용액에 붓고, 적절한 경우 70℃로 가열하여 교반하면서 용해시켜, 맑은 용액을 형성하였다.
적합한 이형 지지체 재료, 예컨대 폴리에틸렌(PE) 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 막을 상기 수성 코팅 용액으로 코팅하고, 약 10분 동안 60℃에서 초기 건조시킨 후, 건조 캐비넷 안에서 약 10분 동안 105℃에서 건조시켰다.
건조된 막의 평량(basis weight)은 약 80 g/㎡ 였다. 건조된 막을 5×5 cm의 조각으로 단리시키고, 웨이퍼를 잡착 지지체 막으로부터 손으로 벗겨냈다.
다음과 같은 조성을 가진 웨이퍼를 수득하였다:
웨이퍼 A: 웨이퍼 B (본 발명에 따른 코팅 용액으로 제조된 것)
성분 건조된 웨이퍼 중 함량 [％] v/v 성분 건조된 웨이퍼 중 함량 [％] v/v
드로스피레논 4.5 드로스피레논 4.5
폴리비닐 알코올 (모비올 40-88) 91 폴리비닐 알코올 (모비올 40-88) 45.5
물 100 첨가 HP-β 시클로덱스트린 45.5
물 100 첨가
이어서, 지원자에게 웨이퍼 둘 다를 시험하였다.
웨이퍼 A는 구개에 잘 부착되었고, 불쾌했으며 (쓴 맛), 4 내지 5분 동안 인지 가능했고, 그 이후에는 더 이상 인지하지 못할 정도로 용해되었다.
웨이퍼 B는 구개에 잘 부착되었고, 그 맛은 거의 특성이 없었으며, 웨이퍼 A의 입안 촉감에 비해 현저히 덜 불쾌했다. 1 내지 2분 후에는 더 이상 인지하지 못할 정도로 제제가 용해되었다.
시클로덱스트린이 없는 코팅 용액과 비교하여 본 발명에 따라 10 내지 70％ 의 HP-β 시클로덱스트린 또는 카프티솔®을 수성 코팅 용액에 첨가하는 경우의 또다른 장점은, 불쾌한 맛, 예를 들면 쓴 맛을 가진 약물 물질을 가공할 때 달성될 수 있다.
웨이퍼의 활성 물질의 불쾌한 맛을 숨기기 위해 WO 03070227에서 한 가지를 제안하는데, 즉 이산화탄소-형성제, 예컨대 나트륨 수소 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 및 칼륨 수소 카보네이트를 산 성분, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 말산 및 아스코르브산과 조합하여 사용하는 것을 제안한다. 그러나, WO 03070227은 어떻게 그러한 제제를 제조할 수 있는지에 관한 임의의 적합한 방법을 제시하지는 않는다. 이산화탄소-형성제는 물과 접촉할 경우 이산화탄소를 즉시 방출하기 때문에, 웨이퍼의 수성 코팅 매트릭스에의 이산화탄소-형성제의 도입을 위해서는 물을 제거해야만 하는데, 반응을 시작하기 위해서는 건조된 막의 잔류 습기가 충분해야 하므로 이것은 거의 불가능한 것으로 보인다.
웨이퍼의 약물 물질의 쓴 맛을 감추기 위한 또다른 접근으로 향료 및 감미료를 첨가한다. 즉 EP 1588701은 니코틴의 협측 투과 투여를 위한 웨이퍼를 기재한다. 상기 출원은 다양한 향료 및 감미료를 첨가할 것을 제안한다: "추가로, 향료로서, 바닐라 향료, 오렌지 향료, 오렌지-크림 향료, 딸기 향료, 라즈베리 향료 또는 초콜렛 향료를 단독으로 또는 조합하여 첨가할 수 있다. 또한, 하나 이상의 감미료, 예컨대 수크랄로스, 아스파르탐, 시클라메이트, 사카린 및 아세술팜 및 그의 염을 첨가할 수도 있다."
그러나, 그러한 과정은 또한 단점을 가질 수 있다: 특히 매우 쓴 약물 물질을 감추기 위해 수 퍼센트의 향료 또는 감미료의 첨가가 필요할 경우 (웨이퍼의 건조 중량을 기준), 상기 향료 및 첨가제의 고유의 맛이 불쾌하게 느껴질 수 있다.
따라서, 그 자체의 맛이 과도하게 드러남이 없이 불쾌한 약물 물질의 맛을 없애거나 최대한 줄이는 첨가제를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 HP-β 시클로덱스트린 또는 카프티솔의 첨가로, 상기 문제점에 대한 해답을 제시할 수 있다. 시클로덱스트린은 경구적으로 투여되는 약물의 바람직하지 않은 맛을 숨기는데 적합하다 (문헌 [Szejlti and Szente 2005, Eur J Pharm Biopharm]). HP-β 시클로덱스트린 (약간 단 맛) 및 카프티솔 (약간 짠 맛)은 모두 거의 드러나지 않는 고유의 맛을 가지므로, 본 발명에 따른 웨이퍼는 그 맛에서 거의 특성이 없을 것이다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 보다 더 명료해진다:
HP-β 시클로덱스트린 중의 활성 물질 드로스피레논의 수성 포접 화합물을 당업자에게 공지된 방법으로 제조한다. 이를 위해, 드로스피레논의 요구량을, 예를 들면 HP-β 시클로덱스트린의 35％ m/m 수성 용액 중에 직접 도입하고 교반하여 맑은 용액을 형성할 수 있다.
이어서, 상기 전(前)용액의 요구량을 수성 폴리비닐 알코올 용액과 혼합하여 최종 코팅 용액을 형성한다. 모비올 40-88의 경우에는, 예를 들면 중합체를 물에 용해시켜, 적절한 경우 70℃로 가열하고 교반하여 수득한 12％ m/m 수성 중합체 용액을 사용할 수 있다.
별법으로, 시클로덱스트린을 먼저 코팅 용액용 물의 총량 중에 교반하면서 용해시킨다. 이어서, 이 용액에 드로스피레논을 교반하면서 용해시킨다. 마지막으로 중합체를 첨가하고, 교반하고 또한 적절한 경우 70℃로 가열하여, 맑은 코팅 용액을 제조한다.
실시예 1
성분 수성 코팅 용액 중의 함량 [％] v/v 건조된 웨이퍼 중의 함량 [％] m/m
드로스피레논 1 5
HP-β 시클로덱스트린 9.3 47
폴리비닐 알코올 (모비올 40-88) 9 45
물 100 첨가 100 첨가
적합한 이형 지지체 재료, 예컨대 폴리에틸렌(PE) 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 막을 상기 수성 용액으로 코팅시키고, 건조하고, 단리한다.
거의 특성없는 맛을 특징으로 하는 시각적으로 투명한, 약간 끈적거림이 있는 수용성 막이 형성된다.
또한, 본 발명에 따른 코팅 용액을 2종 이상의 호르몬의 조합에 도입할 수 있고, 상기 호르몬 중 하나는 예를 들면 프로게스토겐 군에서 선택된 것이고, 다른 하나는 에스트로겐 군에서 선택된 것이다. HP-β 시클로덱스트린/활성 물질로부터 형성되는 수성 포접 화합물을 제조한 후, 본 발명의 코팅 용액을 웨이퍼로 추가로 가공하는 것은 실시예 1에 나타낸 과정과 다르지 않다. 2종의 호르몬의 조합을 포함하는 본 발명에 따른 제제의 일례를 이하에 나타낸다:
실시예 2
성분 수성 코팅 용액 중의 함량 [％] v/v 건조된 웨이퍼 중의 함량 [％] m/m
드로스피레논 1 5
에티닐에스트라디올 0.015 0.075
HP-β 시클로덱스트린 9.3 47
폴리비닐 알코올 (모비올 40-88) 9 45
물 100 첨가 100 첨가
실시예 3
성분 수성 코팅 용액 중의 함량 [％] v/v 건조된 웨이퍼 중의 함량 [％] m/m
드로스피레논 1 4.9
에스트라디올 0.5 2.4
HP-β 시클로덱스트린 9.3 45.2
폴리비닐 알코올 (모비올 40-88) 9 43.7
물 100 첨가 100 첨가
본 발명의 코팅 용액에 추가로 부형제를 첨가함으로써, 각 코팅 용액을 사용하여 제조한 웨이퍼의 선택된 물리적 파라미터를 특정 방식으로 제어할 수 있다.
예를 들면, 가소제, 예컨대 1,2 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용함으로써 막의 찢김 내성을 최적화할 수 있다.
붕괴 촉진제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(NA-CMC), 루디프레스 또는 콜리돈 CL을 첨가하는 것에 의해, 수성 매질 중에서의 막의 붕괴를 촉진시킬 수 있고, 또한 막의 향미 및 촉감 특성을 개조할 수 있다. 즉, 예를 들면 입안에서 약간 거친 촉감을 가지는 막을 수득할 수 있다.
향료, 예컨대 소르비톨을 첨가함으로써, 막의 맛 특성 및 잔류 수분 함량을 변경시킬 수 있다.
미세결정성 셀룰로스(MCC)를 첨가하는 것에 의해, 막은 보다 종이와 같은 구조를 갖게 된다.
각각 상기에서 언급한 첨가제 중 하나를 포함하는, 본 발명에 따른 수성 코팅 용액의 추가의 일례를 이하에 나타낸다:
실시예 4
성분 수성 코팅 용액 중의 함량 [％] v/v 건조된 웨이퍼 중의 함량 [％] m/m
eF-MENT 1 3.2
카프티솔 10 32
폴리아크릴산 (유드라짓 L100-55) 10.7 34.3
1,2-프로필렌 글리콜 8 25.6
물 100 첨가 100 첨가
실시예 5
성분 수성 코팅 용액 중의 함량 [％] v/v 건조된 웨이퍼 중의 함량 [％] m/m
에티닐에스트라디올 0.4 1.6
게스토덴 1 4
HP-β 시클로덱스트린 10 40
폴리비닐 알코올 (모비올 40-88) 10.7 42.9
나트륨 카르복시메틸셀룰로스 2 8
물 100 첨가 100 첨가
실시예 6
성분 수성 코팅 용액 중의 함량 [％] v/v 건조된 웨이퍼 중의 함량 [％] m/m
에티닐에스트라디올 0.4 1.6
게스토덴 1 4
HP-β 시클로덱스트린 8.8 35.8
폴리비닐 알코올 (모비올 40-88) 7.7 31.3
콜리돈 CL 5.5 22.4
물 100 첨가 100 첨가
실시예 7
성분 수성 코팅 용액 중의 함량 [％] v/v 건조된 웨이퍼 중의 함량 [％] m/m
테스토스테론 1 4.6
HP-β 시클로덱스트린 9.3 42.5
폴리비닐 알코올 (모비올 40-88) 9 41
소르비톨 1 4.6
물 100 첨가 100 첨가
실시예 8
성분 수성 코팅 용액 중의 함량 [％] v/v 건조된 웨이퍼 중의 함량 [％] m/m
테스토스테론 1 4.3
HP-β 시클로덱스트린 9.8 42.6
폴리비닐 알코올 (모비올 40-88) 9.4 41.0
아비셀 PH101 (MCC) 2 8.7
물 100 첨가 100 첨가
실시예 1 내지 8에 지정된 조성은, 제약상 활성 성분으로서 1종 이상의 호르몬을 함유하는 한 변경될 수 있고, 그러한 호르몬은 안드로겐, 예를 들면 테스토스테론, 7α 메틸-19-노르테스토스테론 (MENT), MENT-17-아세테이트, 7α-메틸-11β-플루오로-19-노르테스토스테론 (eF-MENT), eF-MENT-17-아세테이트, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 운데카노에이트, 테스토스테론 에난테이트, 메스테롤론, 난드롤론 데카노에이트, 클로스테볼 아세테이트, 메테놀론 아세테이트; 에스트로겐, 예를 들면 17-β-에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 아세테이트, 에스트라디올 벤조에이트; 및 프로게스토겐, 예를 들면 프로게스테론, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록사프로게스테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 메드로게스톤, 디드로게스테론, 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 노르에티스테론 에난테이트, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 에토노게스트렐, 디에노게스트, 다나졸, 노르게스티마트, 리네스트레놀, 데소게스트렐 및 드로스피레논을 포함하는 군에서 선택된 것이다.

Claims (21)

  1. - 안드로겐, 프로게스토겐 및 에스트로겐의 군에 속하는 1종 이상의 스테로이드 호르몬,
    - 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체 10 내지 70％, 및
    - 수성 매질 중에서 붕괴되는 막-형성제
    를 포함하는, 협측 경점막으로 투여가능한 막-형상 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    - 안드로겐이 테스토스테론, 7α-메틸-19-노르테스토스테론 (MENT), MENT-17-아세테이트, 7α-메틸-11β-플루오로-19-노르테스토스테론 (eF-MENT), eF-MENT-아세테이트, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 운데카노에이트, 테스토스테론 에난테이트, 메스테롤론, 난드롤론 데카노에이트, 클로스테볼 아세테이트, 또는 메테놀론 아세테이트이고,
    - 프로게스토겐이 프로게스테론, 히드록시프로게스테론 카프레이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록사프로게스테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 메드로게스톤, 디드로게스테론, 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 노르에티스테론 에난테이트, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 에토노게스트렐, 디에노게스트, 다나졸, 노르게스티마트, 리네스트레놀, 데소게스트렐 또는 드로스피레논이고,
    - 에스트로겐이 17-β-에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 아세테이트 또는 에스트라디올 벤조에이트이고,
    - 또는 상기 스테로이드 호르몬의 혼합물
    인 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 시스템이 완전하게 용해된 스테로이드 호르몬을 0.1 내지 5 중량％, 바람직하게는 1 내지 2 중량％ 함유하는 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체의 함량이 20 내지 60 중량％인 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  5. 제4항에 있어서, 상기 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체의 함량이 40 내지 60 중량％인 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시클로덱스트린이 HP-β 시클로덱스트린이거나, 상기 시클로덱스트린 유도체가 술포부틸 에테르-β 시클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 매질 중에서 붕괴되는 막 형성제가 75 내지 99％의 가수분해도를 갖는 폴리비닐 알코올의 군에 속하는 수용성 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 친수성 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 풀룰란 또는 말토스, 친수성 전분 유도체, 예컨대 카르복시메틸 전분, 알기네이트 또는 젤라틴, 유드라짓, 폴리비닐 알코올 및 셀룰로스를 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매의 함량이 0.1 중량％ 이하, 바람직하게는 0.01 중량％ 이하인 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 막이 50％ 이상의 가시광선 투과율을 나타내는 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진 1가 내지 3가 알코올의 군에 속하는 가소제, 바람직하게는 1,2-프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤을 1 내지 20 중량％ 함유하는 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 미세결정성 셀룰로스를 1 내지 30 중량％, 바람직하게는 5 내지 15 중량％ 함유하는 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드 호르몬으로서 에스트로겐 및 프로게스토겐을 함유하는 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  13. 제12항에 있어서, 상기 에스트로겐이 에티닐-에스트라디올인 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  14. 제12항에 있어서, 상기 에스트로겐이 17β-에스트라디올인 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  15. 제12항에 있어서, 상기 프로게스토겐이 게스토덴인 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  16. 제12항에 있어서, 상기 프로게스토겐이 드로스피레논인 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  17. 제15항에 있어서, 상기 에스트로겐이 에티닐-에스트라디올인 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  18. 제16항에 있어서, 상기 에스트로겐이 에티닐-에스트라디올인 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  19. 제16항에 있어서, 상기 에스트로겐이 17β-에스트라디올인 것을 특징으로 하는 막-형상 시스템.
  20. - 협측 경점막으로 투여가능한 막-형상 시스템의 최종 중량을 기준으로, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체의 30 내지 70 중량％를 물에 용해시키는 단계;
    - 이어서, 안드로겐, 프로게스토겐 및 에스트로겐의 군에 속하는 1종 이상의 스테로이드 호르몬을 첨가하는 단계;
    - 이어서, 수용성 중합체 (막-형성제)를 첨가하는 단계;
    - 적절한 경우 가소제 또는 미세결정성 셀룰로스와 혼합하는 단계;
    - 이형(dehesive) 기재, 바람직하게는 폴리에틸렌(PE) 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 막 상에 분산시키는 단계;
    - 건조시키는 단계; 및
    - 단리(singulation)하는 단계
    를 특징으로 하는, 협측 경점막으로 투여가능한 막-형상 시스템의 제조 방법.
  21. 안드로겐, 프로게스토겐 및 에스트로겐의 군에 속하는 스테로이드 호르몬; 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체 10 내지 70 중량％; 및 수성 매질 중에서 붕괴되는 막-형성제로 이루어지며, 적절한 경우 가소제 또는 미세결정성 셀룰로스와 혼합되는 협측 경점막으로 투여가능한 막-형상 시스템의, 안드로겐, 프로게스토겐 및/또는 에스트로겐 결핍 질환의 예방 및 치료를 위한 용도.
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Patent event date: 20080723

Patent event code: PA01051R01D

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