DE102005057408A1 - Sulfamoylsulfonat-Prodrugs - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Sulfamoylsulfonat-Produgs der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung oral verfügbarer Arzneimittel. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden an Carboanhydrasen und hemmen diese Enzyme.
Description
- Die Erfindung betrifft Sulfamoylsulfonat-Prodrugs der allgemeinen Formel I,ein Verfahren zur Herstellung dieser Prodrugs, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung oral verfügbarer Arzneimittel.
- Aus der WO 01/91797 sind steroidale Verbindungen bekannt, die über eine Gruppe – SO2NR1R2 an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10-1000:1, bevorzugterweise 30-1000:1, so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann. Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel gegeben. Gründe dafür sind in einer zu starken Bindung an Erythrozyten, eine durch Enzyme induzierte Spaltung und in geringen Löslichkeiten zu suchen.
- Es ist Aufgabe der Erfindung neue Prodrugs bereitzustellen, die oral verfügbar sind und im Vergleich zum Stand der Technik auch bei niedriger Dosierung einen therapierelevanten Wirkstoffspiegel gewährleisten.
- Diese Aufgabe wird durch Sulfamoylsulfonat-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gelöst, in denen ein Sulfamoylrest über einen Spacer X mittels einer Sulfonatbindung an das freizusetzende Drug gebunden ist.
- Sulfamoylsulfonat-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) sindworin
X eine C1-12-Alkandiyl-, eine CpF2p-Gruppe mit p = 1-5, eine C3-8-Cycloalkandiyl-, eine Arylen-, eine Heteroalkandiyl-, eine C1-4-Alkandiylaryl-, eine C1-4-Alkandiyl-C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkandiyl-C1-4-Alkylgruppe sind, und
Drug ein pharmazeutischer Wirkstoff, der über eine OH-Gruppe ein Sulfonat bilden kann, wie Steroide, Antimalariamittel, Nucleoside, Isoflavonoide, welche gegebenenfalls substituiert sein können. - Die erfindungsgemäßen Sulfamoylsulfonat-Verbindungen binden an Erythrozyten, sind gut wasserlöslich und werden hydrolytisch ohne Mitwirkung von Enzymen gespalten.
- Unter „C1-12-Alkandiylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein zweifach gebundener, verzweigter oder geradkettiger Alkylenrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen verstanden, der gegebenenfalls substituiert sein kann, z. B. mit Halogenatomen, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen. Als Beispiele seien eine Methan-1,1-diyl-, Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl-, Butan-1,4-diyl-, Pentan-1,5-diyl-, Hexan-1,6-diyl-, Oktan-1,8-diyl-, Undecan-1,11-diylgruppe genannt.
- Unter CpF2p-Gruppe mit p = 1-5 wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger perfluorierter Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen verstanden. Als Beispiele seien eine Perfluorpropan-1,3-diyl-, Perfluorbutan-1,4-diyl-, Perfluorpentan-1,5-diylgruppe genannt.
- Die vorstehend genannte „C3-8-Cycloalkandiylgruppe" bedeutet erfindungsgemäß eine zweifach gebundene, mono- oder bicyclische, carbocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogenatomen, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen substituiert sein kann, wie beispielsweise mit einer Cyclobutan-1,3-diyl-, Cyclopentan-1,3-diyl- oder einer Cyclohexan-1,4-diylgruppe.
- Die vorstehend genannte „Arylengruppe" bedeutet erfindungsgemäß eine zweifach gebundene, aromatische mono- bis tricyclische, carbocyclische Gruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogenatomen, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen und Alkylgruppen substituiert sein kann, wie beispielsweise mit einer m-Phenylen-, p-Phenylen-, Phenanthrylen- oder einer Naphthalengruppe.
- Der Heteroarylenrest umfasst jeweils 5-16 Ringatome und enthält anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten. Der Heteroarylrest kann mono-, bi- oder tricyclisch sein.
- Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazol, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Chinolyl, Isochinolyl.
- Eine Heteroalkandiylgruppe im Sinne der Erfindung ist ein zweifach gebundener, geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Heteroalkylrest mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten, wie beispielsweise ein Bis-ethylenoxy-Rest.
- Die „C1-4-Arylalkandiylgruppe" ist eine Arylgruppe, die über eine C1-C4-Alkandiylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkandiylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielsweise seien Benzyl oder Phenethylen genannt.
- Die „C3-8-Cycloalkyl-C1-4-Alkandiylgruppe" bedeutet beispielsweise Cycloalkyl-(CH2)-, Cycloalkyl-(C2H4)-, Cycloalkyl-(C3H6)-, Cycloalkyl-(C4H8)-, Cycloalkyl-(C5H10)-. Cycloalkyl kann dabei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl sein.
- Unter einer „C1-4-Alkyl-C3-8-Cycloalkandiylgruppe" sind Methylcycloalkandiyl, Ethylcycloalkandiyl, Propylcycloalkandiyl, Butylcycloalkandiyl, Pentylcycloalkandiyl zu verstehen.
- Cycloalkandiyl kann dabei Cyclopropan-1,3-diyl, Cyclobutan-1,4-diyl, Cyclopentan-1,5-diyl, Cyclohexan-1,6-diyl, Cycloheptan-1,7-diyl oder Cyclooctan-1,8-diyl sein.
- Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom verstanden, bevorzugt sind ein Fluor-, Chlor-, Bromatom.
- Ein pharmazeutischer Wirkstoff, der über eine OH-Gruppe ein Sulfonat bilden kann, bedeutet im Sinne der Erfindung Folgendes:
Steroide: Estrogene, beispielsweise Estradiol oder Estriol oder Androgene, beispielsweise Testosteron, MENT (7α-Methyl-19-Nortestosteron), eF-MENT (11-Fluor-7α-Methyl-19-Nortestosteron), Nandrolon, DHT (Dihydrotestosteron) oder Gestagene, beispielsweise Norethisteron, Dienogest oder Levonorgestrel Kortikoide, beispielsweise Cortisol Antimalariamittel: Chinin, Chinchonidin, Hydroxychloroquin, Primaquin, Mefloquin oder Nucleoside: bestehend aus einem Zucker wie Ribose oder Desoxyribose und einer Base wie Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, weiterhin Zidovudin, Brivudin, Indinavir, Nelfinavir Isoflavonoide: Genistein - Besonders bevorzugte Verbindungen sind nachfolgend aufgeführt:
- 1) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 2) 3-Acetoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 3) 3-tert-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoyl-phenylsulfonat,
- 4) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 5) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 6) 3,16α-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 7) 3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 8) 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 9) Chinin-3'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 10) Cinchonidin-3'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 11) Zidovudin-3'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 12) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 13) 3-Oxoandrostan-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 14) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
- 15) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat
- 16) Brivudin-3'-sulfamoylphenylsulfonat.
- Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Hydrolyse die therapeutisch relevante Drugverbindung freigesetzt.
- In-Vitro-Versuche:
- Carboanhydrase-Inhibierung
- Testprinzip:
- Photometrische Bestimmung der Hemmung von humaner Carboanhydrase I oder II durch Sulfonamide oder Sulfamate auf Mikrotiterplatten mit Hilfe der enzymatischen Umwandlung von Nitrophenylacetat mit einem Farbumschlag von farblos nach gelb. Tabelle 1: IC50 Hemmwerte humaner Carboanhydrase I
- Literatur: 1) C. Landolfi, M. Marchetti, G. Ciocci, and C. Milanese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997).
- Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Sulfamoylsulfonat-Prodrugs die Carboanhydrase II überraschend gut hemmen. Daraus lässt sich eine Anreicherung der erfindungsgemäßen Prodrugs in den Erythrozyten ableiten.
- Physikochemische Daten
- Löslichkeit in Wasser
- a) Kinetische Messung:
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als 10 mMolare DMSO-Lösung in 0.01 M Phosphatpufferlösung bei pH 7.4 und 25°C mit Nephelometrie und Turbidity vermessen. Bei der Turbidity wurde die zu testenden Lösung tropfenweise zur Pufferlösung gegeben bis ein Niederschlag ausfiel.
- Durch Nephelometrie wurde der Niederschlag in einer Verdünnungsreihe (erfindungsgemäße Verbindungen in Phosphatpufferlösung) detektiert.
- b.) Thermodynamische Messung:
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen in fester Form wurden zu einem Überschuss eines wässrigem Puffersystems von verschiedenen pH-Werten gegeben. Es wurde 24 h bei 25°C gerührt. Nach Zentrifugieren wurde die Lösung mit HPLC untersucht (HPLC: Säule: Xterra MS C18 2.5 μm, 30 × 4.6 mm). Zwei Standard-Gradientensysteme wurden in Abhängigkeit von den zu vermessenden Verbindungen angewendet:
saurer Gradient: A: Wasser/0.01% Trifluoressigsäure, B: Acetonitril/0.01%
Trifluoressigsäure – 0 min 5% B, 0-3 min 65% B, 3-5 min 65% B, 5-6 min 5% B
Alkalischer Gradient: A: Wasser/0.025% Ammoniak, B: Acetonitril/0.025% Ammoniak – 0 min 20% B, 0-3 min 80% B, 3-5 min 80% B, 5-6 min 20% B. - Tabelle 2: Wasserlöslichkeit
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Vergleich zu Sulfamat- und Carbonsäureester-Prodrugs eine höhere Löslichkeit, was eine bessere Absorption im Darm ermöglicht.
- Hydrolyse
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als DMSO-Lösung in wässrigem Puffer von verschiedenen pH-Werten bei 37°C vermessen.
- Die Quantifizierung erfolgte durch HPLC (HPLC-Säule: Xterra MS C18 2.5 μm 4.6 × 30 mm) In Abhängigkeit von den zu vermessenden Testsubstanzen wurde folgendes Gradientensystem bei der HPLC angewendet:
saurer Gradient: A: Wasser/0.01% Trifluoressigsäure, B: Acetonitril/0.01%
Trifluoressigsäure – 0 min 5% B, 0-3 min 65% B, 3-5 min 65% B, 5-6 min 5% B
alkalischer Gradient A: Wasser/0.025% Ammoniak, B: Acetonitril/0.025% Ammoniak – 0 min 20% B, 0-3 min 80% B, 3-5 min 80% B, 5-6 min 20% B. Die Quantifizierung erfolgte nach 1, 2 und nach 24 h. - Stabilität in künstlichem Magensaft:
- Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in künstlichem Magensaft (wässrige NaCl-Lösung mit Pepsin, pH ~ 1.2) bei 37°C inkubiert.
- Die Quantifizierung erfolgte durch HPLC (HPLC-Säule: Xterra MS C18 2.5 μm 4.6 × 30 mm) mittels Gradientensystem:
A: Wasser/0.01% Trifluoressigsäure, B: Acetonitril/0.01% Trifluoressigsäure – 0 min 5% B, 0-3 min 65% B, 3-5 min 65% B, 5-6 min 5% B
Die Quantifizierung erfolgte nach 0.5, 1, 1.5 and 2 h. - Tabelle 3: Hydrolyse/Stabilität in Magensaft
-
- Carbonsäureester sind im Magensaft (pH ~ 1) und im Darm (pH ~ 7.4) relativ stabil, werden aber bei der Darmpassage durch dort vorhandene Esterasen gespalten. Während der Magenpassage liegt jedoch noch beinahe vollständig das stabile Prodrug vor.
- Die Spaltung der Carbonsäureester erfolgt somit bei der Darmpassage und in der Leber.
- Für Sulfonsäureester sind keine Enzyme (Esterasen) bekannt. Überraschend war daher, dass die Sulfonate dennoch gespalten werden, wobei eine einfache Hydrolyse stattfindet. Obwohl eine langsame Hydrolyse schon im Magensaft und bei pH = 7.4 stattfindet, besitzen die Sulfonate ausreichende Stabilität, den Magen und den Darm zu passieren. Eine Esterasespaltung findet in der Darmwand nicht statt. Der first-pass-Effekt in der Leber wird umgangen, da die Sulfonate über die Sulfonamidgruppe an Erythrozyten gebunden sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Abhängigkeit von der Bedeutung für „Drug" Verwendung finden für die Behandlung und/oder Prophylaxe verschiedener Krankheitsbilder. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für den Fall, dass „Drug" ein Steroid wie Androgen oder Estrogen ist, in der Hormonersatztherapie (HRT) bei der Frau und beim Mann oder bei der Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann (Prostata-, Mammakarzinom, Hypogonadismus) und Frau (Endometriose, Mammakarzinom) verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin „Drug" beispielsweise für ein Androgen oder Estrogen steht, Verwendung finden für die Fertilitätskontrolle bei Mann oder Frau.
- Die Verwendung weiterer für „Drug" genannter Wirkstoffe wie Chinin, Chinchonidin, Hydroxychloroquin, Primaquin oder Mefloquin betrifft die Behandlung von Malaria. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin „Drug" ein Cortisolderivat bedeutet, können für die Behandlung und Prophylaxe von inflammatorischen und/oder allergischen Erkrankungen, die durch Immunsuppressiva und/oder Antiproliferativa zu beeinflussen sind, verwendet werden.
- Erfindungsgemäße Prodrugs, in denen "Drug" ein Nucleosid (Zidovudin, Brivudin, Indinavir, Nelfinavir) bedeutet, können für die Behandlung viraler Erkrankungen (Herpes, HIV) eingesetzt werden.
- Gegenstand der Erfindung sind außerdem die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, beispielsweise Gestagene (Norethisteron, Dienogest, Drospirenon, Levonorgestrel), Antigestagene (Mifepriston, Onapriston) und/oder Progesteronrezeptormodulatoren (Mesoprogestine wie Asoprisnil).
- Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel werden vorzugsweise oral appliziert. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
- Dosierung
- Die erfindungsgemäßen Prodrugs können oral verabreicht werden.
- Im allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate sowohl für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Indikationen bzw. für die Fertilitätskontrolle zu erwarten, wenn die Dosierung derart erfolgt, dass nach Gabe der Prodrugs eine Menge an entsprechendem Wirkstoff („Drug") freigesetzt wird, die maximal der pharmazeutisch angewendeten Höchstdosis der jeweiligen „Drug"substanz entspricht.
- Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
- Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
- Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
- Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
- Die erfindungsgemäßen Prodrugs lassen sich gemäß nachfolgender Beispiele synthetisieren, wobei diese der näheren Erläuterung dienen, ohne die Erfindung einzuschränken.
- Allgemeine Synthesevorschriften
- Variante 1
- Umsetzung mit Disulfonsäurechloriden
- Ein Disulfonsäurechlorid der allgemeine Formel SO2-X-SO2Cl wird in einer Base, wie z.B. Pyridin, unter Schutzgas gelöst. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge einer Drugsubstanz gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in konz. NH3-Lsg. eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Sulfamoylsulfonate.
- Variante 2
- Umsetzung mit Sulfamoylsulfonsäurehalogeniden
- Eine Drugsubstanz wie vorstehend definiert wird in einer Base, wie z.B. Pyridin und einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Chloroform unter Schutzgas gelöst. Unter Kühlung wird zu der Lösung die entsprechende Menge eines Sulfamoylsulfonsäurehalogenides der allgemeine Formel NH2SO2-X-SO2Hal gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und ggf. mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCl angesäuert. Es wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Sulfamoylsulfonate.
- Die entsprechenden Sulfamoylsulfonsäurehalogenide bzw. Disulfonsäurechloride sind kommerziell erhältlich oder mittels der dem Fachmann bekannten Methoden herstellbar.
- Synthesebeispiele
- Beispiel 1
- 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat
- 1.9 g 1,3-Benzendisulfonylchlorid werden unter Argon in 5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 1.0 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h in 25 ml konz. Ammoniaklösung eingerührt. Nach 10 min wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat.
1H-NMR (DMSO-D6): 0.14 (s, 6H, SiMe), 0.77 (s, 3H, 18-Me), 0.93 (s, 9H, t.-Bu), 4.43 (t, 1H, 17-H), 7.68 (s, 2H, NH2). - Beispiel 2
- 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat
- 300 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenyl-sulfonat werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 200 mg Tetrabutylammoniumfluorid zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser eingerührt. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.76 (s, 3H, 18-Me), 4.43 (t, 1H, 17-H), 7.68 (s, 2H, NH2), 8.98 (s, 1H, 3-OH). - Beispiel 3
- 3-Oxo-7α-methylestra-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat
- 1.9 g 1,3-Benzendisulfonylchlorid werden unter Argon in 5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 1.0 g MENT zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h in 25 ml konz. Ammoniaklösung eingerührt. Nach 10 min wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat.
1H-NMR (DMSO-D6): 0.66 (d, 3H, 7-Me), 4.38 (t, 1H, 17-H), 5.69 (s, 1H, 4-H), 7.67 (s, 2H, NH2), 7.83-8.28 (m, 4H, H-Ar). - Beispiel 4
- 3-Oxo-androst-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat
- Variante 1
- 2.0 g 1,3-Benzendisulfonylchlorid werden unter Argon in 5.5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 1.0 g Testosteron zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h in 25 ml konz. Ammoniaklösung eingerührt. Nach 10 min wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-Oxo-androst-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat.
- Variante 2
- 1.0 g Testosteron werden unter Argon in 5.5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 1.8 g 3-Aminosulfonylphenylsulfonylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h in 25 ml Wasser eingerührt und mit 10%iger HCl angesäuert. Nach 10 min wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-Oxo-androst-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat.
1H-NMR (DMSO-D6): 0.78 (s, 3H, 18-Me), 1.11 (s, 3H, 19-Me), 4.34 (t, 1H, 17-H), 5.60 (s, 1H, 4-H), 7.67 (s, 2H, NH2), 7.83-8.28 (m, 4H, H-Ar). - Beispiel 5
- Zidovudin-sulfamoylphenylsulfonat
- 2.0 g 1,3-Benzendisulfonylchlorid werden unter Argon in 5.5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden bei 0°C 1.0 g Zidovudin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h rühren bei RT in 25 ml konz. Ammoniaklösung gegeben. Nach 10 min Rühren wird zur Trockene eingeengt, mit EE extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält Zidovudin-sulfamoylphenylsulfonat.
1H-NMR (DMSO-D6): 1.17 (s, 3H, Me), 2.40 (m, 2H, CH2), 4.00 (m, 1H, CH), 4.42 (m, 2H, CH2), 6.09 (m, 1H, CH), 7.40 (s, 1H, CH), 7.66 (s, 2H, NH2), 7.85-8.30 (3 m + s, 5H, 4-H), 11.35 (s, 1H, NH). - Beispiel 6
- Chinchonidin-sulfamoylphenylsulfonat
- 2.0 g 1,3-Benzendisulfonylchlorid werden unter Argon in 5.5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden bei 0°C 1.0 g Chinchonidin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h rühren bei RT in 25 ml konz. Ammoniaklösung gegeben. Nach 10 min Rühren wird zur Trockene eingeengt, mit EE extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält Chinchonidin-sulfamoylphenylsulfonat.
1H-NMR (DMSO-D6): 4.99 (m, 2H, CH=CH 2), 5.94 (m, 1H, CH=CH2), 7.58 (s, 2H, NH2).
Claims (21)
- Sulfamoylsulfonat-Prodrugs der allgemeinen Formel Iworin X eine C1-12-Alkandiyl-, eine CpF2p-Gruppe mit p = 1-5, eine C3-8-Cycloalkandiyl-, eine Arylen-, eine Heteroalkandiyl-, eine C1-4-Alkandiylaryl-, eine C1-4-Alkandiyl-C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkandiyl-C1-4-Alkylgruppe sind, und Drug ein pharmazeutischer Wirkstoff, der über eine OH-Gruppe ein Sulfonat bilden kann, wie Steroide, Antimalariamittel, Nucleoside, Isoflavonoide, welche gegebenenfalls substituiert sein können.
- Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 1, wobei Drug Steroide wie Estrogene, beispielsweise Estradiol oder Estriol oder Androgene, beispielsweise Testosteron, MENT (7α-Methyl-19-Nortestosteron), eF-MENT (11-Fluor-7α-Methyl-19-Nortestosteron), Nandrolon, DHT (Dihydrotestosteron) oder Gestagene, beispielsweise Norethisteron, Dienogest oder Levonorgestrel Kortikoide, beispielsweise Cortisol Antimalariamittel, beispielsweise Chinin, Chinchonidin, Hydroxychloroquin, Primaquin, Mefloquin oder Nucleoside bestehend aus einem Zucker wie Ribose oder Desoxyribose und einer Base wie Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, weiterhin Zidovudin, Brivudin, Indinavir, Nelfinavir Isoflavonoide beispielsweise Genistein bedeuten.
- Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 1, wobei X eine Arylengruppe ist.
- Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 3, wobei X ein unsubstituierter oder mit einem Chlor substituierter Phenylen-, Pyridylen- oder Thiophenylenrest ist.
- Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 3 oder 4, nämlich 1) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat, 2) 3-Acetoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat, 3) 3-tert-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoyl-phenylsulfonat, 4) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 4'-sulfamoylphenylsulfonat, 5) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat, 6) 3,16α-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat, 7) 3,17β-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat, 8) 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat, 9) Chinin-3'-sulfamoylphenylsulfonat, 10) Cinchonidin-3'-sulfamoylphenylsulfonat, 11) Zidovudin-3'-sulfamoylphenylsulfonat, 12) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat, 13) 3-Oxoandrostan-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat, 14) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat, 15) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat 16) Brivudin-3'-sulfamoylphenylsulfonat.
- Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, wobei der Wirkstoff ein Antimalariamittel wie Arteether, Artemether, Artesunat, Chloroquin, Pamaquin, Pamaquin, Pyrethamin, Mefloquin, Proguanil, Chinchonidin, Cinchonin, Hydroxychloroquin, Pamaquin, Prmaquin, Pyrimethamin, Chinin oder ein Chinin-Derivat, wie Chinin-bisulfat, Chinin-carbonat, Chinin-dihydrobromid, Chinin-dihydrochlorid, Chinin-ethylcarbonat, Chinin-format, Chinin-gluconat, Chinin-hydroiodid, Chinin-hydrochlorid, Chininsalicylat oder Chinin-sulfat, ist.
- Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 6 zur Prävention eines Parasitenbefalls von Erythrozyten.
- Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-7, wobei die therapeutisch erwünschte Wirkung durch Freisetzung, insbesondere hydrolytische Spaltung des im Prodrug enthaltenen Wirkstoffes oder seiner Metaboliten erfolgt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und gegebenenfalls mindestens einem weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei der weitere Wirkstoff eine steroidale Verbindung ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, wobei die weitere steroidale Verbindung ein Gestagen, Antigestagen oder ein Progesteronrezeptor-Modulatoren ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, worin die enthaltenen Gestagene Norethisteron, Dienogest, Drospirenon, Levonorgestrel, Antigestagene Mifepriston, Onapriston und Progesteronrezeptor-Modulatoren beispielsweise Mesoprogestine wie Asoprisnil sind.
- Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels.
- Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hormonersatztherapie.
- Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-8 für die weibliche Fertilitätskontrolle.
- Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von hormonell bedingten Erkrankungen bei Mann und Frau.
- Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von Endometriose, Mammakarzinomen, Prostatakarzinomen oder Hypogonadismus.
- Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.
- Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von inflammatorischen und/oder allergischen Erkrankungen
- Verfahren zur Herstellung der Sulfamoylsulfonat-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 durch Umsetzung eines entsprechenden Wirkstoffes „Drug" gemäß Anspruch 1 und 2 mit einem Disulfonsäurechlorid SO2-X-SO2Cl in Gegenwart einer Base und anschließende Behandlung mit Ammoniak oder durch Umsetzung des entsprechenden Wirkstoffes „Drug" gemäß Anspruch 1 und 2 mit einem Sulfamoylsulfonsäurehalogenid NH2SO2-X-SO2Cl in Gegenwart einer Base.
- Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die Base Pyridin ist.
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Cited By (1)
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