DE102005057421A1

DE102005057421A1 - Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs

Info

Publication number: DE102005057421A1
Application number: DE102005057421A
Authority: DE
Inventors: Ralf Wyrwa; Reinhard Nubbemeyer
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2005-11-30
Filing date: 2005-11-30
Publication date: 2007-05-31
Also published as: KR20080074197A; CN101321535A; NO20082916L; WO2007062875B1; EP1959964A1; WO2007062875A1; EA200801209A1; ZA200805660B; BRPI0619214A2; ECSP088488A; IL191563A0; AU2006319381A1; CA2632279A1; JP2009517425A

Abstract

Die Erfindung betrifft Sulfonamid-Produgs der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 mit heteroaromatischem Linker, ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung oral verfügbarer Arzneimittel. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden an Carboanhydrasen und hemmen diese Enzyme.

Description

Die Erfindung betrifft Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I),
worin X ein Heteroaromat ist, ein Verfahren zur Herstellung dieser Prodrugs, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung oral verfügbarer Arzneimittel.

Aus der WO 01/91797 sind steroidale Verbindungen bekannt, die über eine Gruppe – SO₂NR¹R² an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10-1000:1, bevorzugterweise 30-1000:1, so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann. Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel gegeben. Gründe dafür sind in einer zu starken Bindung an Erythrozyten, eine durch Enzyme induzierte Spaltung und in geringen Löslichkeiten zu suchen.

Es ist Aufgabe der Erfindung neue Prodrugs bereitzustellen, die oral verfügbar sind und im Vergleich zum Stand der Technik auch bei niedriger Dosierung einen therapierelevanten Wirkstoffspiegel gewährleisten.

Diese Aufgabe wird durch heterocyclische Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gelöst, in denen ein Sulfamoylrest über einen HeteroaromatSpacer X mittels einer Carbonsäureesterbindung an das freizusetzende Drug gebunden ist,
worin

X ein unsubstituierter oder substituierter heteroaromatischer Rest oder ein Alkyl-Heteroaromat ist und
Drug ein pharmazeutischer Wirkstoff, der über eine OH-Gruppe einen Carbonsäureester bilden kann, wie Steroide, Antimalariamittel, Nucleoside, Isoflavonoide, welche gegebenenfalls substituiert sein können.

Die erfindungsgemäßen Sulfonamid-Prodrugs mit heteroaromatischen Linker X binden an Erythrozyten, sind gut wasserlöslich und werden hydrolytisch ohne Mitwirkung von Enzymen gespalten.

Im Sinne der Erfindung bedeutet ein heteroaromatischer Rest beispielsweise Thiophen, Pyridin, Pyrrol, Furan oder auch durch C_1-4-Alkyl oder Halogen substituiertes Thiophen, Pyridin, Pyrrol oder Furan. Für substituierte Heteroaromaten sind 2-Bromthiophen, 2-Ethylthiophen, N-Methylpyrrol und 2-Brompyridin zu nennen.

C_1-4-Alkyl bedeutet eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Isopropylgruppe.

Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom verstanden, bevorzugt sind ein Fluor-, Chlor-, Bromatom.

Der vorstehende Begriff "Alkylheteroaromat" bedeutet ein über einen C_1-3-Alkylrest an die Esterfunktion gebundenen Heteroaromaten. Heteroaromaten bedeuten die unter heteroaromatischer Rest benannten Gruppen.

C_1-3-Alkylrest bedeutet eine Methylen-, Ethylen- oder Propylenbrücke.

Bevorzugte Heteroaromaten sind Pyridin und Thiophen.

Bevorzugte Verbindungen sind nachfolgend aufgeführt:

1) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (1),
2) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (2),
3) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (3),
4) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (4),
5) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (5),
6) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (6),
7) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
8) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
9) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
10) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
11) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
12) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat,
13) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat,
14) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat
15) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrol-2'-carboxylat

Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Hydrolyse die therapeutisch relevante Drugverbindung freigesetzt.

In-Vitro-Versuche:

a) Carboanhydrase-Inhibierung

Testprinzip:

Photometrische Bestimmung der Hemmung von humaner Carboanhydrase I oder II durch Sulfonamide oder Sulfamate auf Mikrotiterplatten mit Hilfe der enzymatischen Umwandlung von Nitrophenylacetat mit einem Farbumschlag von farblos nach gelb. Tabelle 1: IC₅₀ Hemmwerte humaner Carboanhydrase I

Literatur: ¹) C. Landolfi, M. Marchetti, G. Ciocci, and C. Milanese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997).

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Sulfamoyl-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) die Carboanhydrase II überraschend gut hemmen. Daraus lässt sich eine Anreicherung der erfindungsgemäßen Prodrugs in den Erythrozyten ableiten.

b) Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis – Testprinzip und Versuchsbeschreibung:

Die SO₂-NH₂-Gruppe der erfindungsgemäßen Substanzen kann durch Bindung an Carboanhydrasen zu einer Anreicherung in Erythrozyten führen.

Testprinzip:

Frisch gewonnenes, heparinisiertes Blut einer Ratte wird mit einer definierten Menge an Wirkstoff versetzt. Die Wirkstoffkonzentration im daraus gewonnen Plasma wird gegen eine Kalibrationskurve aus gespiktem (mit bekannter Wirkstoffkonzentration) Plasma gemessen.

Das Blut-Plasma Ratio wird berechnet aus der gemessenen Konzentration und der theoretischen Konzentration.

Tabelle 2: Blut/Plasma-Verhältnis ausgewählter Prodrugs

Im Gegensatz zu den in der WO 01/91797 publizierten Ergebnissen liegen die Konzentrationsverhältnisse der erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma nicht in einem Bereich von 10-1000:1, sondern im Bereich < 10:1. Dies hat sich als entscheidender Nachteil für das Erreichen therapierelevanter Wirkstoffspiegel gezeigt. Durch die Auswahl geeigneter Linker ist es möglich, für eine Prodrugverbindung das optimale Blut/Plasma-Verhältnis einzustellen.

Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Abhängigkeit von der Definition für „Drug" vielfältige Möglichkeiten für die Behandlung und/oder Prophylaxe verschiedener Krankheitsbilder. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für den Fall, dass „Drug" ein Steroid wie Androgen oder Estrogen ist, in der Hormonersatztherapie (HRT) bei der Frau und beim Mann oder bei der Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann (Prostata-, Mammakarzinom, Hypogonadismus) und Frau (Endometriose, Mammakarzinom) verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin „Drug" beispielsweise für ein Androgen oder Estrogen steht, Verwendung finden für die Fertilitätskontrolle bei Mann oder Frau.

Die Verwendung weiterer für „Drug" genannter Wirkstoffe wie Chinin, Chinchonidin, Hydroxychloroquin, Primaquin oder Mefloquin betrifft die Behandlung von Malaria. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin „Drug" ein Cortisolderivat bedeutet, können für die Behandlung und Prophylaxe von inflammatorischen und/oder allergischen Erkrankungen, die durch Immunsuppressiva und/oder Antiproliferativa zu beeinflussen sind, verwendet werden.

Erfindungsgemäße Prodrugs, in denen "Drug" ein Nucleosid (Zidovudin, Brivudin, Indinavir, Nelfinavir) bedeutet, können für die Behandlung viraler Erkrankungen (Herpes, HIV) eingesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, beispielsweise Gestagene (Norethisteron, Dienogest, Drospirenon, Levonorgestrel), Antigestagene (Mifepriston, Onapriston) und/oder Progesteronrezeptormodulatoren (Mesoprogestine wie Asoprisnil).

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel werden vorzugsweise oral appliziert. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.

Dosierung

Die erfindungsgemäßen Prodrugs können oral verabreicht werden.

Im allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate sowohl für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Indikationen bzw. für die Fertilitätskontrolle zu erwarten, wenn die Dosierung derart erfolgt, dass nach Gabe der Prodrugs eine Menge an entsprechendem Wirkstoff („Drug") freigesetzt wird, die maximal der pharmazeutisch angewendeten Höchstdosis der jeweiligen „Drug"substanz entspricht.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Die erfindungsgemäßen Prodrugs lassen sich gemäß nachfolgender Beispiele synthetisieren, wobei diese der näheren Erläuterung dienen, ohne die Erfindung einzuschränken.

Die entsprechenden Sulfamoylheteroarylcarbonsäuren sind kommerziell erhältlich oder mittels dem Fachmann bekannten Methoden aus Sulfonsäuren bzw. deren Derivaten herstellbar. Kommerziell nicht erhältliche Linker können, wie nachfolgend beispielhaft beschrieben, synthetisiert werden.

6-Sulfamoylnicotinsäure
5 g 6-Thionicotinsäure werden in 41 ml konz. Salzsäure und 9 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 0-5°C abgekühlt und über 4 h Chlor eingeleitet. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 100 g Eis gegeben, die ausgefallene Substanz abfiltriert und in 100 ml kalte konz. NH₃-Lösung gegeben. Nach 1 h wird auf 1/3 eingeengt und mit HCl auf pH = 3 angesäuert. Die ausgefallenen Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend erfolgt säulenchromatographische Reinigung. Man erhält 6-Sulfamoylnicotinsäure.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 7.62 (s, 2 H, NH₂); 8.03 (m, 1 H, CH); 8.50 (m, 1 H, CH); 9.08 (m, 1 H, CH).
5-Sulfamoylnicotinsäure
1.) β-Picolin-5-sulfonsäure
200 ml Oleum (25%) werden vorgelegt. Unter Kühlung werden 97 ml β-Picolin zugetropft. Bei 40°C werden 3.12 g HgSO₄ zugegeben und anschließend 16 h auf 225-235°C erhitzt. Danach werden ca. 100 ml H₂SO₄ abdestilliert (160°C, 2 mbar). Danach wird auf 400 g Eis gegeben und mit 2 l Wasser verdünnt. Anschließend wird mit CaCO₃ neutralisiert. Von anorganischen Bestandteilen wird abfiltriert und der Rückstand mit 2 l kochendem Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält β-Picolin-5-sulfonsäure.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.31 (s, 3 H, CH₃); 7.75 (s, 1 H, CH); 8.36 (s, 1 H, CH); 8.57 (s, 1 H, CH).
2.) 5-Sulfamoyl-β-picolin
3.5 g β-Picolin-5-sulfonsäure werden unter Schutzgas mit 6.5 g PCl₅ und 2.5 ml POCl₃ zusammengegeben und 3 h auf 120°C erhitzt. Das POCl₃ wird im Vakuum abdestilliert und unter Kühlung werden 3 ml Eiswasser zugegeben. Das Gemisch wird in 150 ml NH₃-Lsg. eingerührt und die Lösung bis zur Trockenen eingeengt. Mit MeOH wird extrahiert und das nach einengen erhaltene Produkt säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 5-Sulfamoyl-β-picolin.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.39 (s, 3 H, CH₃); 7.56 (s, 2 H, NH₂); 8.00 (s, 1 H, CH); 8.62 (s, 1 H, CH); 8.77 (s, 1 H, CH).
3.) 5-Sulfamoylnicotinsäure
8.0 g 5-Sulfamoyl-β-picolin werden in 250 ml Wasser vorgelegt. Nach Zugabe von 12.5 g KMnO₄ wird auf 70°C erwärmt. Nach Entfärbung werden erneut 12.5 g KMnO₄ zugegeben und 12 h auf 70°C erwärmt. Es wird heiß filtriert und auf ca. 20 ml eingeengt. Mit 10%iger HCl wird angesäuert (pH ~ 2). Die in der Kälte kristallisierte Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5-Sulfamoylnicotinsäure.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 7.76 (s, 2 H, NH₂); 8.62 (m, 1 H, CH); 9.15 (m, 1 H, CH); 9.23 (m, 1 H, CH).
Synthesebeispiele
Beispiel 1
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat
0.5 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und 0.5 g 6-Sulfamoylnicotinsäure werden unter Argon in 7 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.1 g p-Tos-OH und zuletzt bei 0°C 0.5 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 40 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH ~ 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.16 (s, 6 H, SiMe), 0.938 (s, 9 H, t.-Bu), 0.944 (s, 3 H, 18-Me), 4.90 (t, 1 H, 17-H), 6.50-7.15 (3 m, 3 H, CH_Ar), 7.69 (s, 2 H, NH₂), 8.06, 8.55, 9.16 (3 m, 3 H, CH_Py).
Beispiel 2
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (1)
300 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat. werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 250 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser eingerührt. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 4.90 (t, 1 H, 17-H), 6.40-7.15 (3 m, 3 H, CH_Ar), 7.69 (s, 2 H, NH₂), 8.06, 8.55 (2 m, 2 H, CH_Py), 9.02 (s, 1 H, 3-OH), 9.17 (1 s, 1 H, CH_Py).
Beispiel 3
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat
0.55 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und 0.55 g 5-Sulfamoylnicotinsäure werden unter Argon in 7 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.12 g p-Tos-OH und zuletzt bei 0°C 0.55 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 40 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH ~ 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.16 (s, 6 H, SiMe), 0.94 (s, 9 H, t.-Bu), 0.95 (s, 3 H, 18-Me), 4.92 (t, 1 H, 17-H), 6.5-7.2 (3 m, 3 H, CH_Ar), 7.79 (s, 2 H, NH₂), 8.6-9.3 (3 s, 3 H, CH_Py).
Beispiel 4
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (2)
250 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat. werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 220 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 15 ml Wasser eingerührt. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 4.91 (t, 1 H, 17-H), 6.4-7.1 (3 m, 3 H, CH_Ar), 7.92 (s, 2 H, NH₂), 8.61 (s, 1 H, CH_Py), 9.00 (s, 1 H, 3-OH), 9.17, 9.26 (2 s, 2 H, CH_Py).
Beispiel 5
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat
0.75 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und 0.8 g 5-(Aminosulfonyl)-2-ethyl-3-thiophencarbonsäure werden unter Argon in 10 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.2 g p-Tos-OH und zuletzt bei 0°C 0.75 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 60 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH ~ 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.19 (s, 6 H, SiMe), 0.92 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t.-Bu), 1.34 (t, 3 H, Et), 3.26 (q, 2 H, Et), 4.86 (t, 1 H, 17-H), 5.12 (s, 2 H, NH₂), 6.50-7.15 (3 m, 3 H, CH_Ar), 7.92 (s, 1 H, CH_Th).
Beispiel 6
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (3)
440 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 400 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser eingerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (3).
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.89 (s, 3 H, 18-Me), 1.27 (t, 3 H, Et), 3.20 (q, 2 H, Et), 4.79 (t, 1 H, 17-H), 6.35-7.05 (3 m, 3 H, CH_Ar), 7.72 (s, 1 H, CH_Th), 7.76 (s, 2 H, NH₂), 9.01 (s, 1 H, 3-OH).
Beispiel 7
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat
0.75 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und 0.8 g 5-(Aminosulfonyl)-2-brom-3-thiophencarbonsäure werden unter Argon in 10 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.2 g p-Tos-OH und zuletzt bei 0°C 0.75 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 70 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH ~ 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.19 (s, 6 H, SiMe), 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t.-Bu), 4.88 (t, 1 H, 17-H), 5.22 (s, 2 H, NH₂), 6.50-7.10 (3 m, 3 H, CH_Ar), 7.85 (s, 1 H, CH_Th).
Beispiel 8
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (4)
330 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat werden in 30 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 300 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 30 ml Wasser eingerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (4).
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.96 (s, 3 H, 18-Me), 4.84 (t, 1 H, 17-H), 6.40-7.15 (3 m, 3 H, CH_Ar), 7.75 (s, 1 H, CH_Th), 8.05 (s, 2 H, NH₂), 9.01 (s, 1 H, 3-OH).
Beispiel 9
3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (5)
0.4 g Testosteron wird in 2 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.4 g 6-Sulfamoylnicotinsäure, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 0.4 g Dicyclohexyl-carbodiimid (DCC) wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 10 ml Wasser zugegeben. Mit 10%iger HCl wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und 2x mit ges. NaHCO₃-Lsg. und Wasser gewaschen. Der getrocknete Rückstand wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (5).
¹H-NMR (DMSO-D₆): 0.95 (s, 3 H, Me); 1.17 (s, 3 H, Me); 5.64 (s, 1 H, 4-H); 7.68 (s, 2 H, NH₂); 8.06, 8.53, 9.15 (3 m, 3 H, CH_Ar).
Beispiel 10
3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (6)
0.4 g Testosteron wird in 2 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.4 g 5-Sulfamoylnicotinsäure, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 0.4 g Dicyclohexyl-carbodiimid (DCC) wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 10 ml Wasser zugegeben. Mit 10%iger HCl wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und 2x mit ges. NaHCO₃-Lsg. und Wasser gewaschen. Der getrocknete Rückstand wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (6).
¹H-NMR (DMSO-D₆): 0.96 (s, 3 H, Me); 1.17 (s, 3 H, Me); 5.64 (s, 1 H, 4-H); 7.76 (s, 2 H, NH₂); 8.59, 9.17, 9.24 (3 s, 3 H, CH_Ar).
Beispiel 11
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrol-2'-carboxylat
0.50 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und 0.50 g N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrol-2'-carbonsäure werden unter Argon in 7 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.12 g p-Tos-OH und zuletzt bei 0°C 0.5 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 40 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH ~ 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrol-2'-carboxylat.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.18 (s, 6 H, SiMe), 0.92 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t.-Bu), 3.95 (s, 3 H, NMe), 4.83 (t, 1 H, 17-H), 4.95 (s, 2 H, NH₂), 6.5-7.3 (5 m, 5 H, CH_Ar).
Beispiel 12
3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl N-methyl-5'-sulfamovl-1H-pyrrol-2'-carboxylat
300 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrol-2'-carboxylat werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 250 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser eingerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrol-2'-carboxylat.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.89 (s, 3 H, 18-Me), 3.88 (s, 3 H, NMe), 4.76 (t, 1 H, 17-H), 7.12 (s, 2 H, NH₂), 8.99 (s, 1 H, 3-OH).

Claims

Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel I
worin X ein unsubstituierter oder substituierter heteroaromatischer Rest oder ein Alkyl-Heteroaromat ist und Drug ein pharmazeutischer Wirkstoff, der über eine OH-Gruppe einen Carbonsäureester bilden kann, wie Steroide, Antimalariamittel, Nucleoside, Isoflavonoide, welche gegebenenfalls substituiert sein können.
Sulfonamid-Prodrugs gemäß Anspruch 1, X ein Pyridin- oder ein Thiophenrest ist wobei
Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 1, wobei Drug Steroide wie Estrogene, beispielsweise Estradiol oder Estriol oder Androgene, beispielsweise Testosteron, MENT (7α-Methyl-19-Nortestosteron), eF-MENT (11-Fluor-7α-Methyl-19-Nortestosteron), Nandrolon, DHT (Dihydrotestosteron) oder Gestagene, beispielsweise Norethisteron, Dienogest oder Levonorgestrel Kortikoide, beispielsweise Cortisol Antimalariamittel, beispielsweise Chinin, Chinchonidin, Hydroxychloroquin, Primaquin, Mefloquin oder Nucleoside bestehend aus einem Zucker wie Ribose oder Desoxyribose und einer Base wie Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, weiterhin Zidovudin, Brivudin, Indinavir, Nelfinavir Isoflavonoide beispielsweise Genistein bedeuten.
Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 1 und 2, nämlich 1) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (1), 2) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (2), 3) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (3), 4) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (4), 5) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (5), 6) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (6), 7) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat, 8) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat, 9) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat 10) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat, 11) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat, 12) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat, 13) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat, 14) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, wobei der Wirkstoff ein Antimalariamittel wie Arteether, Artemether, Artesunat, Chloroquin, Pamaquin, Primaquin, Pyrethamin, Mefloquin, Proguanil, Chinchonidin, Cinchonin, Hydroxychloroquin, Pamaquin, Primaquin, Pyrimethamin, Chinin oder ein Chinin-Derivat, wie Chinin-bisulfat, Chinin-carbonat, Chinin-dihydrobromid, Chinin-dihydrochlorid, Chinin-ethylcarbonat, Chinin-format, Chinin-gluconat, Chinin-hydroiodid, Chinin-hydrochlorid, Chininsalicylat oder Chinin-sulfat, ist.
Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 5 zur Prävention eines Parasitenbefalls von Erythrozyten.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6, wobei die therapeutisch erwünschte Wirkung durch Freisetzung, insbesondere hydrolytische Spaltung des im Prodrug enthaltenen Wirkstoffes oder seiner Metaboliten erfolgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und gegebenenfalls mindestens einem weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei der weitere Wirkstoff eine steroidale Verbindung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei die weitere steroidale Verbindung ein Gestagen, Antigestagen oder ein Progesteronrezeptor-Modulatoren ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die enthaltenen Gestagene Norethisteron, Dienogest, Drospirenon, Levonorgestrel, Antigestagene Mifepriston, Onapriston und Progesteronrezeptor-Modulatoren beispielsweise Mesoprogestine wie Asoprisnil sind.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hormonersatztherapie.
Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-7 für die weibliche Fertilitätskontrolle.
Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von hormonell bedingten Erkrankungen bei Mann und Frau.
Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von Endometriose, Mammakarzinomen, Prostatakarzinomen oder Hypogonadismus.
Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.
Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von inflammatorischen und/oder allergischen Erkrankungen
Verfahren zur Herstellung der Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 durch Umsetzung einer Carbonsäure NH₂SO₂-X-COOH des entsprechenden heteroaromatischen Linkers in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder EDC (N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid)gegebenenfalls mit einem Katalysator, mit dem entsprechenden Wirkstoff oderdurch Kopplung eines Sulfamoylcarbonsäurechlorids des entsprechenden heteroaromatischen Linkers mit dem entsprechenden Wirkstoff in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Pyridin.
Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei die Base Pyridin ist.
Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei der Katalysator p-Toluensulfonsäure ist.