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CN101316858A - 氨磺酰基磺酸酯前药 - Google Patents

氨磺酰基磺酸酯前药 Download PDF

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CN101316858A
CN101316858A CNA2006800449086A CN200680044908A CN101316858A CN 101316858 A CN101316858 A CN 101316858A CN A2006800449086 A CNA2006800449086 A CN A2006800449086A CN 200680044908 A CN200680044908 A CN 200680044908A CN 101316858 A CN101316858 A CN 101316858A
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sulfonic acid
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phenylbenzimidazole sulfonic
beta
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CNA2006800449086A
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R·维尔瓦
R·努比迈尔
U·甘策尔
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Bayer Schering Pharma AG
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Abstract

本发明涉及通式I的氨磺酰基磺酸酯前药，本发明还涉及制备这些前药的方法、包含这些化合物的药物组合物、以及它们在制备口服药物中的应用。根据本发明的化合物与碳酸酐酶结合并抑制这些酶。

Description

氨磺酰基磺酸酯前药
技术领域
本发明涉及通式(I)的氨磺酰基磺酸酯前药，
Figure A20068004490800061
本发明还涉及制备这些前药的方法、包含这些化合物的药物组合物、以及它们在制备口服药物中的应用。
WO 01/91797披露了通过基团-SO2NR1R2而与红细胞结合并累积于此的甾体化合物。这些化合物在红细胞与血浆之间的浓度比为10-1000∶1，优选为30-1000∶1，由此我们可称为红细胞中的长效制剂。因为这些化合物与红细胞具有强的结合作用，所以可以避免在肝脏通过期间的代谢作用。不利的是，尽管表明使用该制剂可降低代谢作用，但是并没有提供治疗相关水平的活性化合物。其原因被认为是与红细胞的结合过强、酶诱发的断裂以及低的溶解度。
本发明的目的是提供新型的前药，其能够口服并且与现有技术对比在低剂量下也能保证治疗相关水平的活性化合物。
发明内容
该目的是通式(I)的氨磺酰基磺酸酯前药实现的，其中氨磺酰基经由间隔基X通过磺酸酯键连接在待释放的药物上。
通式(I)的氨磺酰基磺酸酯前药是
Figure A20068004490800071
其中
X是C1-12-链烷二基、其中p＝1-5的CpF2p基团、C3-8-环烷二基、亚芳基、杂链烷二基、C1-4-链烷二基芳基、C1-4-链烷二基-C3-8-环烷基或者C3-8-环烷二基-C1-4-烷基，以及
Drug是可通过0H基团形成磺酸酯的药物活性成分，如甾体化合物、抗疟剂、核苷、异类黄酮(isoflavanoids)，它们可任选被取代。
根据本发明的氨磺酰基磺酸酯化合物与红细胞结合，易溶于水，而且在没有酶参与的情况下可被水解断裂。
在本发明中，“C1-12-链烷二基”是指具有两个连接键的直链或支链亚烷基，其具有最多12个碳原子，并可任选地被例如卤原子、羟基或腈基取代。其例子可以是甲烷-1，1-二基、乙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基、己烷-1，6-二基、辛烷-1，8-二基和十一烷-1，11-二基。
在本发明中，其中p＝1-5的CpF2p基是指具有最多5个碳原子的直链或支链全氟烷基。其例如可以是全氟丙烷-1，3-二基、全氟丁烷-1，4-二基和全氟戊烷-1，5-二基。
根据本发明，上述“C3-8-环烷二基”是指具有两个连接键的单环或双环碳环基团，其具有3-8个碳原子，并可任选地被卤原子、羟基和腈基取代，例如是环丁烷-1，3-二基、环戊烷-1，3-二基或环己烷-1，4-二基。
根据本发明，上述“亚芳基”是指具有两个连接键的单环至三环芳香碳环基团，其具有6-15个碳原子，并可任选地被卤原子、羟基、腈基和烷基取代，例如是间亚苯基、对亚苯基、亚菲基或亚萘基。
杂亚芳基在各种情况包括5-16个环原子，而且替代碳原子在环中包括一个或多个相同或不同的杂原子如氧、氮或硫。该杂芳基可以是单环、二环或三环的。例如可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基和异喹啉基。
在本发明中，杂链烷二基是指具有两个连接键的饱和或不饱和直链或支链杂烷基，其在各种情况具有1-6个碳原子，而且替代碳原子包括一个或多个相同或不同的杂原子如氧、氮或硫，例如是双亚乙基氧基。
“C1-4-芳基链烷二基”是指通过C1-C4-链烷二基连接至骨架上的芳基，其中链烷二基可以是直链或支链的，例如可以是苄基或苯乙基。
“C3-8-环烷基-C1-4-链烷二基”例如是指环烷基-(CH2)-、环烷基-(C2H4)-、环烷基-(C3H6)-、环烷基-(C4H8)-或环烷基-(C5H10)-。在此情况下，环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
“C1-4-烷基-C3-8-环烷二基”是指甲基环烷二基、乙基环烷二基、丙基环烷二基、丁基环烷二基或戊基环烷二基。在此情况，环烷二基可以是环丙烷-1，3-二基、环丁烷-1，4-二基、环戊烷-1，5-二基、环己烷-1，6-二基、环庚烷-1，7-二基或环辛烷-1，8-二基。
在本发明的范围内，术语“卤原子”是指氟、氯、溴或碘原子，优选为氟、氯或溴原子。
在本发明中，可通过OH基团形成磺酸酯的药物活性成分可以是以下者：
甾体化合物，例如雌激素，如雌二醇或雌三醇，
雄激素，如睾酮、MENT(7α-甲基-19-去甲睾酮)、eF-MENT(11-氟-7α-甲基-19-去甲睾酮)、苯丙酸诺龙、DHT(双氢睾酮)，或者
孕激素，例如炔诺酮、地诺孕素或左炔诺孕酮，
肾上腺皮质激素，例如氢化可的松，
抗疟剂，例如奎宁、辛可尼丁、羟氯喹、伯氨喹、甲氟喹，或者
核苷类，选自糖如核糖或脱氧核糖以及碱如腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、或尿嘧啶，以及齐多夫定、溴夫定、英地纲韦、奈芬纳韦，
异类黄酮，例如染料木黄酮。
特别优选的化合物是如下者：
1)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
2)3-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
3)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
4)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基4′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
5)2-甲氧基-3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
6)3，16α-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
7)3，17β-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯-16α-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
8)3-苯甲酰基氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
9)奎宁-3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
10)辛可尼丁-3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
11)齐多夫定-3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
12)3-氧代雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
13)3-氧代雄烷-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
14)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
15)3-氧代雌-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，以及
16)溴夫定-3′-氨磺酰基苯基磺酸酯.
所述治疗有关的药物化合物是通过水解而由这些根据本发明的合物中释放的。
体外实验
a)碳酸酐酶抑制作用
实验原则：
在微量滴定板上，借助于乙酸硝基苯基酯的酶促转化反应，颜色由无色变为黄色，由此用光度法测定磺酰胺化合物或者氨基磺酸酯化合物对人碳酸酐酶I或II的抑制作用。
表1：人碳酸酐酶I的IC50抑制值
抑制剂   CA IIIC50(nM)   CA IIC50(nM)
  雌二醇3-氨基磺酸酯   34   157±10.6
  3-氧代雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯 120 2300
  3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基3′-氨基氨磺酰基苯基磺酸酯 120 2300
  3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨基磺酰基苯基磺酸酯   81   1700
  齐多夫定磺酸酯   1100   2900
  乙酰唑胺(已知的CA抑制剂)   61   120019001)
文献：1)C.Landolfi，M.Marchetti，G.Ciocci，and C.Milanese，Journal ofPharmacological and Toxicological Methods 38，169-172(1997).
已发现，根据本发明的氨磺酰基磺酸酯前药非常惊人地易于抑制碳酸酐酶II。由此可导出根据本发明的前药在红细胞中的浓集。
物化数据
水中的溶解度
a)动力学测量：
根据本发明的化合物以在0.01M磷酸盐缓冲液中的10mmol DMSO溶液于pH 7.4和25℃下用浊度计和浊度进行测量。
在浑浊状态下，将待测试的溶液滴加至所述缓冲液中，直至沉积出沉淀物。
该沉淀物按照一系列的稀释度(根据本发明的化合物在磷酸盐缓冲液中)用浊度计进行检测。
b.)热力学测量：
将根据本发明之固体形式的化合物添加至过量的各种pH值的含水缓冲液系统中。在25℃下搅拌24小时。离心后，该溶液用HPLC(HPLC：柱：Xterra MS C182.5μm，30×4.6mm)检查。基因所测量的化合物，使用两个标准梯度系统：
酸梯度：A：水/0.01％三氟乙酸，B：乙腈/0.01％三氟乙酸-0min 5％B，0-3min 65％B，3-5min 65％B，5-6min 5％B
碱梯度：A：水/0.025％氨水，B：乙腈/0.025％氨水-0min 20％B，0-3min 80％B，3-5min 80％B，5-6min 20％B.
表2：水溶解度
 物质   水中的溶解度
 雌二醇-3-氨基磺酸酯   0.15mg/100ml
 丙酸睾酮   不溶
 3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯   3mg/l
 3-氧代雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基-苯基磺酸酯   5mg/l
 3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯   约6mg/l
根据本发明的化合物与氨基磺酸酯前药和羧酸酯前药相比具有更高的溶解度，这能够在肠道中实现更好的吸收。
水解
根据本发明的化合物以在各种pH值的含水缓冲液中的DMSO溶液于37℃下进行测量。
定量是通过HPLC(HPLC柱：Xterra MS C182.5μm 4.6×30mm)进行的。基于待测量的测试物质，使用以下梯度系统用于HPLC：
酸梯度：A：水/0.01％三氟乙酸，B：乙腈/0.01％三氟乙酸-0min 5％B，0-3min 65％B，3-5min 65％B，5-6min 5％B
碱梯度：A：水/0.025％氨水，B：乙腈/0.025％氨水-0min 20％B，0-3min 80％B，3-5min 80％B，5-6min 20％B。在1和2小时后以及在24小时后进行定量。
在模拟胃液中的稳定性：
根据本发明的化合物的溶液在37℃下于模拟胃液(含有胃蛋白酶的NaCl水溶液，pH～1.2)中温育。
定量是通过HPLC(HPLC-柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm)用以下梯度系统进行的：
A：水/0.01％三氟乙酸，B：乙腈/0.01％三氟乙酸-0min 5％B，0-3min65％B，3-5min 65％B，5-6min 5％B.
在0.5、1、1.5和2小时后进行定量。
表3：在胃液中的水解/稳定性
Figure A20068004490800121
羧酸酯在胃液(pH～1)以及肠道(pH～7.4)中都较为稳定，但是在由肠道中通过时被其中存在的酯酶断裂。然而在由胃中通过时，稳定的前药仍几乎保持完整。
在由肠道以及肝脏通过时，该羧酸酯由此发生断裂。
对于磺酸酯而言没有酶(酯酶)是已知的。因此令人惊奇的是，所述磺酸酯仍被断裂，由此发生简单的水解。虽然在胃液中以及pH＝7.4时已发生了缓慢的水解，但是这些磺酸酯对于通过胃和肠道而言是有足够的稳定性的。酯酶断裂不发生在肠壁中。由于这些磺酸酯与红细胞的磺酰胺基键连，所以可避免在肝脏中的首过效应。
取决于″Drug″的定义，这些实验结果表明本发明的通式(I)化合物具有治疗和/或预防不同综合征的各种可能性。例如，如果″Drug″是甾体如雄激素或者雌激素，则通式(I)的化合物可用于女性和男性中的激素替代疗法(HRT)或者用于治疗男性中激素诱发的疾病(前列腺癌、乳腺癌、性腺机能减退)，以及女性中激素诱发的疾病(子宫内膜异位、乳腺癌)。另外，其中″Drug″例如是雄激素或雌激素的根据本发明的通式(I)化合物可用于男性或者女性中的节育。
在治疗疟疾时，可使用其他活性成分作为″Drug″，例如奎宁、辛可尼丁、羟氯喹、伯氨喹或者甲氟喹。
其中″Drug″为氢化可的松衍生物的根据本发明的通式(I)化合物可用于治疗和预防受免疫抑制剂和/或抗增殖剂影响的炎性疾病和/或变应性疾病。
其中″Drug″为核苷(齐多夫定、溴夫定、英地纲韦、奈芬纳韦)的本发明前药可用于治疗病毒性疾病(疱疹、HIV)。
另外，本发明还涉及包含根据本发明之通式(I)化合物以及任选地其他活性成分的药物组合物，所述其他活性成分例如是孕激素(炔诺酮、地诺孕素、屈螺酮、左炔诺孕酮)、抗孕激素(米非司酮、奥那司酮)和/或孕酮受体调节剂(中孕酮化合物(mesoprogestins)，如asoprisnil)。
这些治疗组合物以及药物优选口服给药。除常规的载体和/或稀释剂外，它们还包含至少一种通式I的化合物。T
剂量
根据本发明的前药可口服给药。
通常情况下，如果在给药所述前药后，其剂量能够使相应的活性成分(″Drug″)的释放量最大程度地相当于该药用的相应″Drug″物质的最高剂量，则对于治疗和/或预防上述适应症或者用于节育都可预期令人满意的结果。
本发明的药物是按照已知的方式以合适的剂量用常规的固体或液态载体或稀释剂以及根据所希望的给药类型而通常使用的药物赋形剂进行制备的。优选的制剂包括适合于口服给药的给药剂型。此等给药剂型例如是片剂、薄膜包衣片、包衣片、胶囊、丸剂、散剂、溶液剂或混悬剂或者可以是长效剂型。
相应的片剂可例如如下制得：混合活性成分和已知的赋形剂，如惰性稀释剂如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石，和/或用于实现长效作用的物质如羧基聚亚甲基、羧甲基纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素或者聚乙酸乙烯酯。这些片剂也可包含多个层。
相应地，包衣片可如下制备：用包衣片包衣中通常使用的物质对类似于上述片剂制得的芯进行包衣，所述包衣物质例如是聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、氧化钛或者糖。在此，该包衣片的壳也可包括多个层，其中也可以使用上述片剂中提到的赋形剂。
包含本发明之通式I化合物的溶液剂或者混悬剂还可另外包含增味剂如糖精、环拉酸盐或者蔗糖，以及例如调味剂，如香草醛或柑桔提取物。另外，它们还可包含悬浮赋形剂如羧甲基纤维素钠或者防腐剂如对羟基苯甲酸酯。
包含通式I化合物的胶囊可例如如下制备：使一种或多种的通式I化合物与惰性载体如乳糖或山梨醇混合，然后将它们包胶在明胶胶囊中。
根据本发明的前药可根据以下实施例来合成，但是这些实施例仅是用于更详细的解释，而不是对本发明范围的限制。
通用合成指南
方法1
与二磺酰氯反应
在保护气体下将通式SO2-X-SO2Cl的二磺酰卤溶解在碱如吡啶中。在该溶液中添加相应量的药物。该反应混合物搅拌至反应完全。接着将反应混合物搅拌加入至浓氨水溶液中。沉淀物过滤，用水洗涤，然后干燥。残留物用有机溶剂如乙酸乙酯进行萃取，有机相进行洗涤，然后用干燥剂如硫酸镁干燥。过滤后，蒸发浓缩，并在硅胶上进行色谱纯制，得到相应的氨磺酰基磺酸酯化合物。
方法2
与氨磺酰基磺酰卤反应
在保护气体下将如上所述的药物溶解在碱如吡啶以及惰性溶剂如氯仿中。在冷却下，向该溶液中添加相应量的通式NH2SO2-X-SO2Hal的氨磺酰基磺酰卤。该反应混合物搅拌至反应完全。接着添加水，并任选地用酸如10％HCl进行酸化。用有机溶剂如乙酸乙酯进行萃取，有机相进行洗涤，然后用干燥剂如硫酸镁干燥。过滤后，蒸发浓缩，并在硅胶上进行色谱纯制，得到相应的氨磺酰基磺酸酯化合物。
这些相应的氨磺酰基磺酰卤或者二磺酰氯可市售得到或者可根据本领域技术人员已知的方法制备。
合成实施例
实施例1：3-叔丁基二甲基甲硅烷基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基 苯基磺酸酯
在氩气下将1.9g的1，3-苯二磺酰氯溶解在5ml的吡啶中。然后添加1.0g的3-叔丁基二甲基甲硅烷基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇。2小时后，将反应混合物搅拌添加至25ml的浓氨水溶液中。10分钟后，抽滤，用水洗涤并干燥。残留物在硅胶上进行色谱纯制，得到3-叔丁基二甲基甲硅烷基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-D6)：0.14(s，6H，SiMe)，0.77(s，3H，18-Me)，0.93(s，9H，t.-Bu)，4.43(t，1H，17-H)，7.68(s，2H，NH2).
实施例2：3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯
将300mg的3-叔丁基二甲基甲硅烷基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯溶解在20ml的THF中。在搅拌下，于室温添加200mg的四丁基氟化铵。1小时后，搅拌添加20ml的水。该物质用乙酸乙酯(EE)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，蒸发浓缩，然后在硅胶上进行色谱纯制，得到3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6)：0.76(s，3H，18-Me)，4.43(t，1H，17-H)，7.68(s，2H，NH2)，8.98(s，1H，3-OH).
实施例3：3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯
在氩气下将1.9g的1，3-苯二磺酰氯溶解在5ml的吡啶中。然后添加1.0g的MENT。2小时后，将反应混合物搅拌添加至25ml的浓氨水溶液中。10分钟后，抽滤，用水洗涤并干燥。残留物在硅胶上进行色谱纯制，得到3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-D6)：0.66(d，3H，7-Me)，4.38(t，1H，17-H)，5.69(s，1H，4-H)，7.67(s，2H，NH2)，7.83-8.28(m，4H，H-Ar).
实施例4：3-氧代-雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯
方法1
在氩气下将2.0g的1，3-苯二磺酰氯溶解在5.5ml的吡啶中。添加1.0g的睾酮。2小时后，将反应混合物搅拌添加至25ml的浓氨水溶液中。10分钟后，抽滤，用水洗涤并干燥。残留物在硅胶上进行色谱纯制，得到3-氧代-雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯。
方法2
在氩气下将1.0g的睾酮溶解在5.5ml的吡啶中。添加1.8g的3-氨基磺酰基苯基磺酰氯。2小时后，将反应混合物搅拌添加至25ml的水中并用10％HCl酸化。10分钟后，抽滤，用水洗涤并干燥。残留物在硅胶上进行色谱纯制，得到3-氧代-雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-D6)：0.78(s，3H，18-Me)，1.11(s，3H，19-Me)，4.34(t，1H，17-H)，5.60(s，1H，4-H)，7.67(s，2H，NH2)，7.83-8.28(m，4H，H-Ar).
实施例5：齐多夫定-氨磺酰基苯基磺酸酯
在氩气下将2.0g的1，3-苯二磺酰氯溶解在5.5ml的吡啶中。在0℃下添加1.0g的齐多夫定。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物添加至25ml的浓氨水中。搅拌10分钟后，蒸发至干，并用EE萃取。有机相进行蒸发浓缩，而残留物在硅胶上进行色谱纯制，得到齐多夫定-氨磺酰基苯基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-D6)：1.17(s，3H，Me)，2.40(m，2H，CH2)，4.00(m，1H，CH)，4.42(m，2H，CH2)，6.09(m，1H，CH)，7.40(s，1H，CH)，7.66(s，2H，NH2)，7.85-8.30(3m+s，5H，4-H)，11.35(s，1H，NH).
实施例6：辛可尼丁-氨磺酰基苯基磺酸酯
在氩气下将2.0g的1，3-苯二磺酰氯溶解在5.5ml的吡啶中。在0℃下添加1.0g的辛可尼丁。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物添加至25ml的浓氨水中。搅拌10分钟后，蒸发至干，并用EE萃取。有机相进行蒸发浓缩，而残留物在硅胶上进行色谱纯制，得到辛可尼丁-氨磺酰基苯基磺酸酯，
1H-NMR(DMSO-D6)：4.99(m，2H，CH＝CH 2 )，5.94(m，1H，CH＝CH2)，7.58(s，2H，NH2).
无需进一步的描述，相信本领域技术人员在使用上述说明书的情况下能够完整地利用本发明。因此，优选的具体实施方案仅是用于说明，而绝非是本发明范围的限制。
在上述实施例中，所有温度都是未经校正的摄氏度，而所有的份数和百分比都是按照重量计算的，除非另有说明。
这些实施例可通过替换本发明之这些实施例中使用的通用或者具体描述的反应物和/或操作条件而被成功地重复实施。
通过上述描述，本领域技术人员能够容易地确定本发明的本质特征，而且在不偏离其精神和范围的情况下，能够对本发明进行各种的改变和改进以适应各种应用和条件。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
根据条约第19条的声明
申请人在此愿以所附之经修改的权利要求书用作进一步国际审查程序的基础，并将其在选定或指定局中在进一步的流程中传送。
为消除根据PCT条约第6条之缺乏清楚的异议，申请人递交经修改的权利要求1-21。
该新的权利要求1-21可以在以下位置发现支持。
权利要求1：原权利要求1以及说明书第2和3页，如国际检索局之2007年5月21日的书面通知中所述
权利要求20：二磺酰氯的通式被更正，这对于本领域技术人员是显而易见的。
权利要求2-19及21未变。
权利要求1进行了如下的修改：对C1-12-链烷二基、C3-8-环烷二基、亚芳基以及杂链烷二基等特征进行了限定，消除了权利要求1与说明书第2-3页之间的不一致，该权利要求由此根据PCT条约第6条是清楚的。
在权利要求20中，二磺酰氯的明显错误的通式被更正。如说明书第12-14页上的实施例所示，苯二磺酰氯是用于制备氨磺酰基磺酸酯的。因为该苯二磺酰氯仅可以二氯化物得到(见http:/www.chemexper.com)，对于有机合成领域的技术人员显而易见的是，其在此仅能意味着通式Cl-SO2-X-SO2-Cl的二磺酰氯。申请人因此请求报告该错误，并递交经更正的说明书第11页。
在说明书第3页上，删除了与本申请无关的对杂芳基的定义。杂芳基的含义在本申请中是无此取代基的。申请人因此递交经更正的说明书第3页。
1、通式I的氨磺酰基磺酸酯前药
Figure A20068004490800201
其中
X是C1-12-链烷二基、其中p＝1-5的CpF2p基团、任选被卤原子、羟基或腈基取代的单环或双环C3-8-环烷二基、任选被卤原子、羟基、腈基或烷基取代的单环至三环C6-15-亚芳基、具有1-6个碳原子且替代碳原子含有一个或多个相同或不同的杂原子的杂链烷二基、C1-4-链烷二基芳基、C1-4-链烷二基-C3-8-环烷基或者C3-8-环烷二基-C1-4-烷基，及
Drug是可通过OH基团形成磺酸酯的药物活性成分，如甾体化合物、抗疟剂、核苷、异类黄酮，它们可任选被取代。
2、根据权利要求1的氨磺酰基磺酸酯前药，其中
Drug是甾体化合物，例如雌激素，如雌二醇或雌三醇，或
雄激素，如睾酮、MENT(7α-甲基-19-去甲睾酮)、eF-MENT(11-氟-7α-甲基-19-去甲睾酮)、苯丙酸诺龙、DHT(双氢睾酮)，或
孕激素，例如炔诺酮、地诺孕素或左炔诺孕酮，
肾上腺皮质激素，例如氢化可的松，
抗疟剂，例如奎宁、辛可尼丁、羟氯喹、伯氨喹、甲氟喹，或者
核苷类，由糖如核糖或脱氧核糖以及碱如腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、或尿嘧啶组成，以及齐多夫定、溴夫定、英地纲韦、奈芬纳韦，
异类黄酮，例如染料木黄酮。
3、根据权利要求1的氨磺酰基磺酸酯前药，其中X是亚芳基。
4、根据权利要求3的氨磺酰基磺酸酯前药，其中X是未被取代或者被氯取代的亚苯基-、亚吡啶基-或亚噻吩基。
5、根据权利要求3或4的氨磺酰基磺酸酯前药，其为：
1)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
2)3-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
3)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
4)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基4′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
5)2-甲氧基-3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
6)3，16α-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
7)3，17β-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯-16α-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
8)3-苯甲酰基氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
9)奎宁-3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
10)辛可尼丁-3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
11)齐多夫定-3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
12)3-氧代雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
13)3-氧代雄烷-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
14)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
15)3-氧代雌-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，以及
16)溴夫定-3′-氨磺酰基苯基磺酸酯。
6、根据权利要求1、3或4的化合物，其中所述活性成分是抗疟剂，如蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿琥酯、氯喹、帕马喹、伯氨喹、pyrethamine、甲氟喹、氯胍、辛可尼丁、辛可宁、羟氯喹、帕马喹、伯氨喹、乙胺嘧啶、奎宁或奎宁衍生物如重硫酸奎宁、碳酸奎宁、二氢溴酸奎宁、二盐酸奎宁、奎宁碳酸乙酯、甲酸奎宁、葡糖酸奎宁、氢碘酸奎宁、盐酸奎宁、水杨酸奎宁或硫酸奎宁。
7、根据权利要求6的化合物在预防寄生虫对红细胞的攻击中的应用。
8、根据权利要求1-7之一的化合物，其中治疗上希望的作用是通过释放、尤其是水解断裂所述前药中包含的所述活性成分或其代谢物而实现的。
9、药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-5之一的通式I化合物以及药物学可接受的辅剂和/或载体，并任选包含至少一种其他的活性成分。
10、根据权利要求9的药物组合物，其中所述其他的活性成分是甾体化合物。
11、根据权利要求10的药物组合物，其中所述甾体化合物是孕激素、抗孕激素或者孕酮受体调节剂。
12、根据权利要求11的药物组合物，其中所包含的孕激素是炔诺酮、地诺孕素、屈螺酮、左炔诺孕酮，抗孕激素是米非司酮、奥那司酮，以及孕酮受体调节剂如中孕酮，如asoprisnil。
13、根据权利要求1-8之一的化合物在制备药物中的应用。
14、根据权利要求13的应用，其是制备用于激素替代疗法的药物。
15、根据权利要求1-8之一的化合物在女性节育中的应用。
16、根据权利要求13的应用，其是制备用于治疗和/或预防男性和女性中激素导致的疾病的药物。
17、根据权利要求13的应用，其是制备用于治疗和预防子宫内膜异位症、乳腺癌、前列腺癌或性腺功能减退症的药物。
18、根据权利要求13的应用，其是制备用于治疗和/或预防通过抑制碳酸酐酶活性而对其产生积极影响的疾病的药物。
19、根据权利要求13的应用，其是制备用于治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病的药物。
20、制备根据权利要求1之通式(I)的氨磺酰基磺酸酯前药的方法，其是在碱存在下使根据权利要求1和2的相应活性成分“Drug”与二磺酰氯ClSO2-X-SO2Cl反应，随后用氨处理，或是在碱存在下使根据权利要求1和2的相应活性成分“Drug”与氨磺酰基磺酰卤NH2SO2-X-SO2Cl反应。
21、根据权利要求20的方法，其中所述碱是吡啶。

Claims (21)

1、通式I的氨磺酰基磺酸酯前药
其中
X是C1-12-链烷二基、其中p＝1-5的CpF2p基团、C3-8-环烷二基、亚芳基、杂链烷二基、C1-4-链烷二基芳基、C1-4-链烷二基-C3-8-环烷基或者C3-8-环烷二基-C1-4-烷基，以及
Drug是可通过OH基团形成磺酸酯的药物活性成分，如甾体化合物、抗疟剂、核苷、异类黄酮，它们可任选被取代。
2、根据权利要求1的氨磺酰基磺酸酯前药，其中
Drug是甾体化合物，例如雌激素，如雌二醇或雌三醇，或
雄激素，如睾酮、MENT(7α-甲基-19-去甲睾酮)、eF-MENT(11-氟-7α-甲基-19-去甲睾酮)、苯丙酸诺龙、DHT(双氢睾酮)，或
孕激素，例如炔诺酮、地诺孕素或左炔诺孕酮，
肾上腺皮质激素，例如氢化可的松，
抗疟剂，例如奎宁、辛可尼丁、羟氯喹、伯氨喹、甲氟喹，或者
核苷类，由糖如核糖或脱氧核糖以及碱如腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、或尿嘧啶组成，以及齐多夫定、溴夫定、英地纲韦、奈芬纳韦，
异类黄酮，例如染料木黄酮。
3、根据权利要求1的氨磺酰基磺酸酯前药，其中X是亚芳基。
4、根据权利要求3的氨磺酰基磺酸酯前药，其中X是未被取代或者被氯取代的亚苯基-、亚吡啶基-或亚噻吩基。
5、根据权利要求3或4的氨磺酰基磺酸酯前药，其为：
1)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
2)3-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
3)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
4)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基4′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
5)2-甲氧基-3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
6)3，16α-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
7)3，17β-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯-16α-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
8)3-苯甲酰基氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
9)奎宁-3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
10)辛可尼丁-3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
11)齐多夫定-3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
12)3-氧代雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
13)3-氧代雄烷-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
14)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，
15)3-氧代雌-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯基磺酸酯，以及
16)溴夫定-3′-氨磺酰基苯基磺酸酯。
6、根据权利要求1、3或4的化合物，其中所述活性成分是抗疟剂，如蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿琥酯、氯喹、帕马喹、伯氨喹、pyrethamine、甲氟喹、氯胍、辛可尼丁、辛可宁、羟氯喹、帕马喹、伯氨喹、乙胺嘧啶、奎宁或奎宁衍生物如重硫酸奎宁、碳酸奎宁、二氢溴酸奎宁、二盐酸奎宁、奎宁碳酸乙酯、甲酸奎宁、葡糖酸奎宁、氢碘酸奎宁、盐酸奎宁、水杨酸奎宁或硫酸奎宁。
7、根据权利要求6的化合物在预防寄生虫对红细胞的攻击中的应用。
8、根据权利要求1-7之一的化合物，其中治疗上希望的作用是通过释放、尤其是水解断裂所述前药中包含的所述活性成分或其代谢物而实现的。
9、药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-5之一的通式I化合物以及药物学可接受的辅剂和/或载体，并任选包含至少一种其他的活性成分。
10、根据权利要求9的药物组合物，其中所述其他的活性成分是甾体化合物。
11、根据权利要求10的药物组合物，其中所述甾体化合物是孕激素、抗孕激素或者孕酮受体调节剂。
12、根据权利要求11的药物组合物，其中所包含的孕激素是炔诺酮、地诺孕素、屈螺酮、左炔诺孕酮，抗孕激素是米非司酮、奥那司酮，以及孕酮受体调节剂如中孕酮，如asoprisnil。
13、根据权利要求1-8之一的化合物在制备药物中的应用。
14、根据权利要求13的应用，其是制备用于激素替代疗法的药物。
15、根据权利要求1-8之一的化合物在女性节育中的应用。
16、根据权利要求13的应用，其是制备用于治疗和/或预防男性和女性中激素导致的疾病的药物。
17、根据权利要求13的应用，其是制备用于治疗和预防子宫内膜异位症、乳腺癌、前列腺癌或性腺功能减退症的药物。
18、根据权利要求13的应用，其是制备用于治疗和/或预防通过抑制碳酸酐酶活性而对其产生积极影响的疾病的药物。
19、根据权利要求13的应用，其是制备用于治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病的药物。
20、制备根据权利要求1之通式(I)的氨磺酰基磺酸酯前药的方法，其是在碱存在下使根据权利要求1和2的相应活性成分“Drug”与二磺酰氯SO2-X-SO2Cl反应，随后用氨处理，或是在碱存在下使根据权利要求1和2的相应活性成分“Drug”与氨磺酰基磺酰卤NH2SO2-X-SO2Cl反应。
21、根据权利要求20的方法，其中所述碱是吡啶。
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