DE102004025986A1

DE102004025986A1 - Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung

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Publication number: DE102004025986A1
Application number: DE102004025986A
Authority: DE
Inventors: Ralf Dr. Wyrwa; Sven Ring; Peter Dr. Droescher; Alexander Dr. Hillisch; Walter Dr. Elger; Birgitt Schneider; Gudrun Reddersen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2004-05-21
Publication date: 2005-12-15
Also published as: PA8633601A1; GT200500122A; EP1747229A1; JP2007538026A; AU2005245568A1; ZA200610769B; CN1993375A; CR8785A; PE20060271A1; AR049547A1; EA200602049A1; WO2005113575A1; SV2006002123A; TW200613317A; CA2564963A1; MXPA06013469A; IL179293A0; ECSP067028A; BRPI0510136A; UY28911A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung der allgemeinen Formel (I), in denen die Gruppe Z an das Steroid gebunden ist, DOLLAR F1 pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit androgener Wirkung.

Description

Die Erfindung betrifft Steroid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I),
Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit androgener Wirkung.

Androgene spielen im Organismus bei beiden Geschlechtern eine wichtige Rolle. Sie entfalten ihre Wirkung über einen nukleären Rezeptor, den Androgenrezeptor. Dieser spielt in vielen Organen und Geweben eine Rolle. Androgene sind essentiell für die männliche Reproduktionsfunktion, diese macht aber nur ein kleines Segment ihrer Rolle im Organismus aus. Diese umfasst viele Stoffwechselfunktionen, Ausprägung und Erhaltung des Skelettsystem und der Muskulatur, Funktionen von Leber und Niere, des ZNS und der Haut u. a. m. (Moordian AD, Morley JE and Korenman SG (1987) Biological actions of androgens. Endocr. Rev. 8, 1–27)

Androgene modulieren eine Reihe von Funktionen anderer Hormone, insbesondere die der Östrogene. Beispiele hierfür sind Östrogenwirkungen in Uterus und Vagina, die durch Androgene antagonisiert oder organspezifisch moduliert werden. Östrogen/-Androgeninteraktionen sind auch auf hypophysärem Niveau und in der Leber von großer Bedeutung.

Die hormonalen Eigenschaften von Androgenen (Testosteron) können in manchen Geweben durch enzymatische Umwandlungen verstärkt, abgeschwächt oder qualitativ verändert werden. (Romnierts FFG (1990) Testosterone: An overview of biosynthesis, transport, metabolism and nongenomic actions. In: Nieschlag E and Behre HM (eds) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2^nd Edition (1998), Springer, Berlin Heidelberg, Chapter 1, 1–31; Wilson JD, Griffin JE, Russell DW (1993) Steroid 5α-reductase 2 deficiency. Endocr. Rev. 14, 577–93)

Durch die Aromatisierung von Testosteron kann in Zielorganen Östradiol entstehen. Letzteres dürfte die Wirkung von Testosteron im ZNS sehr stark überlagern. In der Prostata, der Haut und Hautanhangsgebilden findet eine Umwandlung von Testosteron in 5α-Dihydrotetosteron (5α-DHT) statt. Dieses Androgen ist wesentlich potenter als Testosteron selbst. Die Hemmung der Umwandlung von Testosteron in 5α-DHT schwächt dessen Androgenwirkung sehr stark ab. Eine 5β-Reduktion führt zu nicht androgenen Metaboliten.

Androgene (Testosteron) werden bereits vom fötalen Hoden gebildet. Diese Sekretion spielt eine wichtige Rolle in Ausbildung von männlichen Geschlechtswegen und männlich geprägten äußeren Geschlechtsmerkmalen. Auch das zentrale Nervensystem erfährt in der Phase der intrauterinen Entwicklung eine männliche Prägung. Auch bei diesem Vorgang dürfte die pränatale Sexualdifferenzierung durch die Androgensekretion der fötalen Hoden eine wichtige Rolle spielen. Eine weibliche Differenzierung aller zunächst bisexuell angelegten Strukturen und Funktionen erfolgt dann, wenn keine Androgene vorhanden sind oder durch das Fehlen oder einen genetischen Defekt des Androgenrezeptors nicht zur Wirkung gelangen. (Jost A (1946) Recherches sur la differenciation sexuelle de l'embryon de lapin: III. Role des gonades foetales dans la differenciation sexuelle somatique. Arch Anat micr Morph exp; 36, 271–315; Neumann F, Berswordt-Wallrabe R, Elger W, Steinbeck H, Hahn JD, et al. (1970) Aspects of androgen-dependent events as studied by antiandrogens. Recent Prog. Horm. Res. 26, 337–410; Neumann F, Elger W, Kramer M. (1966) Development of a vagina in male rats by inhibiting androgen receptors with an anti-androgen during the critical phase of organogenesis. Endocrinology 78(3), 628–32)

Nach der Geburt fallen die Blutspiegel des Testosterons bei Knaben auf sehr niedrige Werte, um dann während der Geschlechtsreife wieder auf hohe Werte anzusteigen. In dieser Phase wirken sie im Hoden auf das Keimepithel in einem Synergismus mit den gonadotropen Hormonen. Die unter dem Einfluss von Testosteron in der Fötalphase angelegten Geschlechtsorgane sind auch im späteren Leben durchweg für ihre Funktion von Androgenen abhängig. Dies gilt aber auch für ein breites Spektrum sonstiger Organe, Gewebe und Funktionen, die bei beiden Geschlechtern von Androgenen gesteuert werden oder zumindest Androgen-sensitiv sind. (Liu PY and Handelsman DJ (1990) Androgen therapy in non-gonadal disease. In: Nieschlag E and Behre HM (eds) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2^nd Edition (1998), Springer, Berlin Heidelberg, Chapter 17, 473–512)

Dies gilt augenfällig für die Haut, die Behaarung und verschiedene Anhangsgebilde der Haut, wie Talg- und Schweißdrüsen. Individuen, deren Androgenrezeptor durch einen genetischen Defekt nicht funktionsfähig ist, weisen typische Störungen der Sexualdifferenzierung auf (Syndrom der so genannten „Testikulären Feminisierung") und entwickeln, abhängig vom Ausmaß des Defektes, geringe oder keine Axillar- und Schambehaarung. (Quigley CA (1990) The androgen receptor: Physiology and pathophysiology. In: Nieschlag E and Behre HM (eds) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2^nd Edition (1998), Springer, Berlin Heidelberg, Chapter 2, 33–106). Ein weiteres Beispiel für eine Rolle der Androgene außerhalb der unmittelbaren Fortpflanzungfunktionen sind ihre anabolen Effekte und andere den gesamten Organismus betreffenden Wirkungen auf den Stoffwechsel. Die stärkere Ausprägung der Muskulatur beim männlichen Geschlecht und die unterschiedliche Anlage und Verteilung von Fettgewebe beim männlichen und weiblichen Geschlecht sind Ausdruck und Beispiel entsprechender Androgenwirkungen. Androgene stimulieren die Sekretion von IGF-1, des wichtigsten somatotropen Faktors in der Leber. Auch die Bildung neuer roter Blutkörperchen wird unter Vermittlung des Hormons Erythropoietin positiv beeinflusst. (Cardim HJP, Lopes CMC, Giannella-Neto D, da Fonseca AM and Pinotti JA (2001), The insulin-like growth factor-I system and hormone replacement therapy. Fertility and Sterility 75(2), 282–7; Liu PY and Handelsman DJ (1990) Androgen therapy in non-gonadal disease. In: Nieschlag E and Behre HM (eds) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2^nd Edition (1998), Springer, Berlin Heidelberg, Chapter 17, 473–512) Androgene unterdrücken das Wachstum der Brustdrüsen beim Mann.

Beim weiblichen Geschlecht werden, beginnend mit der Pubertät, ebenfalls Androgene in physiologisch relevanten Mengen sezerniert. Die Nebennieren sezernieren mit Androstendion und Dehydroepiandrosteron zwei Steroide, die in Organen mit entsprechender Enzymausstattung in Testosteron und 5α-Dihydrotestosteron umgewandelt werden können. (Rommerts FFG (1990) Testosterone: An overview of biosynthesis, transport, metabolism and nongenomic actions. In: Nieschlag E and Behre HM (eds) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2^nd Edition (1998), Springer, Berlin Heidelberg, Chapter 1, 1–31) Diese Umwandlung dürfte besonders in der Haut eine große Rolle spielen. Die Ovatien sezernieren Androgene, und zwar vorwiegend Testosteron. Dessen Sekretion steigt zur Zyklusmitte deutlich an, um in der Lutealphase wieder abzufallen. Es kann kein Zweifel daran bestehen, dass die Libido bei beiden Geschlechtem durch Androgene positiv beeinflusst wird. (Moordian AD, Morley JE and Korenman SG (1987) Biological actions of androgens. Endocr. Rev. 8, 1–27) Adrenale Androgene spielen für das Befinden erwiesenermaßen eine große Rolle. Bei Frauen, die mit Glucocortikoiden behandelt werden, wird die gesamte adrenale Hormonproduktion unterdrückt. Damit einher gehen depressive Verstimmungen, die durch eine Substitutionsbehandlung mit Dehydroepiandrosteron deutlich gebessert werden können. (Arlt W, Callies F and Allolio B (2000), DHEA replacement in women with adrenal 1 insufficiency – pharmacokinetics, bioconversion and clinical effects on wellbeing, sexuality and cognition. Endocr. Res. 26(4), 505–11)

Im höheren Lebensalter fallen die Testosteronspiegel bei Männer im Mittel signifikant ab. Hierbei besteht eine große individuelle Variation von auch im höchsten Lebensalter normalen bis hin zu stark hypogonadalen Werten. Noch ausgeprägter ist der Verlust der Androgene im Alter bei Frauen. Mit dem Wegfall reifender Follikel versiegt eine wichtige Quelle von Androgenen. Später versiegt auch die Androgensekretion des ovariellen Stromas. Mit der Adrenopause fällt einige Jahre nach dem Eintritt der Menopause auch die adrenale Androgensekretion auf sehr niedrige Werte.

Bei beiden Geschlechtem können im höheren Lebensalter, aber unter besonderen Umständen auch schon davor, zu niedrige Androgenspiegel und ihre Folgen für die Befindlichkeit, Libido und Stoffwechselfunktionen eintreten. Besonders sind hierbei somatotrope Funktionen betroffen, die sich durch Verlust von Muskel- und Knochenmasse und Blutarmut manifestieren. (Liu PY and Handelsman DJ (1990) Androgen therapy in non-gonadal disease. In: Nieschlag E and Behre HM (eds) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2^nd Edition (1998), Springer, Berlin Heidelberg, Chapter 17, 473–512) Zu den Folgen zu niedriger Androgenspiegel gehören aber auch depressive Verstimmungen, Libidostörungen und Antriebsschwäche.

Testosteron wird bei oraler Therapie vorgenannter Störungsbilder von der menschlichen Leber gut vertragen, muss aber in extrem hohen Dosierungen angewendet werden, um therapeutisch relevante Blutspiegel zu erreichen. Methyltestosteron und andere Derivate haben eine bessere orale Wirksamkeit, sind aber mit dem Problem schlechter Leberverträglichkeit behaftet. (Nieschlag E and Behre HM (1990) Pharmacology and clinical uses of testosterone. In: Nieschlag E and Behre HM (eds) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2^nd Edition (1998), Springer, Berlin Heidelberg, Chapter 10, 293–328)

Aus der DE 27 887.6 A1 sind steroidal wirksame Verbindungen bekannt, die über die Gruppe -SO₂NR¹R² an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10–1000, bevorzugterweise 30–1000, so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann. Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel gegeben.

Es ist Aufgabe der Erfindung, neue steroidale Verbindungen mit androgener Wirkung bereitzustellen, die oral verfügbar sind und im Vergleich zum Stand der Technik auch bei niedriger Dosierung einen therapierelevanten Wirkstoffspiegel gewährleisten.

Diese Aufgabe wird durch Steroid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gelöst, in denen eine Gruppe Z an das freizusetzende Steroid gebunden ist,

worin n eine Zahl 0–4,
R¹ ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂,
wobei R², R³ und X, X¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine CpF_2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, OC(O)NH-R²¹ oder OR²² steht;
wobei R²⁰, R²¹ und R²² eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C_1-4-Alkyliden-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-Alkylgruppe sind, oder
R² ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂,
wobei R¹, R³ und X, X¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, CpF_2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, OC(O)NH-R²¹ oder OR²² steht,
wobei R²⁰, R²¹ und R²² eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C_1-4-Alkyliden-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-Alkylgruppe sind, oder
R³ ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂,
wobei R¹, R² und X, X¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, C_pF_2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, OC(O)NH-R²¹ oder OR²² steht,
wobei R²⁰, R²¹ und R²² eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C_1-4-Alkyliden-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-Alkylgruppe sind, und
STEROID für ein steroidales Ringsystem gemäß der allgemeinen Formeln (AII–CII) steht:

wobei
Y ein Sauerstoff oder ein Kohlenstoffatom,
R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Tri(C_1-6-alkyl)silyloxy-, C_1-5-Alkoxy- oder eine C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe;
R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R¹¹ ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R¹² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe,
R¹³ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Ethinyl-, Trifluormetyl-, Pentafluorethylgruppe
R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder ein über eine Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom,
R¹⁵ eine Hydroxy-, Tri(C_1-6-alkyl)silyloxy-, C_1-5-Alkoxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰ oder eine C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe darstellen,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Wenn Y für ein Kohlenstoffatom steht, können sich zusätzliche Doppelbindungen in 1,2-Positionen oder wenn der Rest R¹⁴ ein Wasserstoffatom ist, in der 2,3-Positionen befinden. Eine zusätzliche Doppelbindung kann sich auch in 4,5-Positionen befinden.

Unter „C_1-5-Alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, der zum Beispiel durch Halögenatome, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen substituiert sein kann. Als Beispiele seien eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl- oder n-Pentylgruppe genannt.

Unter dem Begriff C_1-5-Alkoxygruppe wird ein verzweigter oder gradkettiger Alkoxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen verstanden. Als Beispie seine eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxygruppe genannt.

Unter dem Begriff Tri(C_1-6-alkyl)silyloxygruppe wird beispielsweise eine Trimethylsilyloxy-, eine Triisopropylsilyloxy-, eine Thexyldimethylsilyloxy- oder eine tert.-Butyldimethylsilyloxygrupppe verstanden.

Die vorstehend genannte „C_3-8-Cycloalkylgruppe" bedeutet erfindungsgemäß eine mono- oder bicyclische Gruppe, die zum Beispiel durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen substituiert sein kann, wie beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl oder eine Hydroxycyclohexylgruppe.

Unter dem Begriff „Arylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie eine Halogenphenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe, eine Diphenylgruppe oder eine Naphtylgruppe verstanden.

Unter dem Begriff „C_1-4-Alkylidenarylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem Arylrest substituierter Alkylrest, die zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen, verstanden, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Benzylgruppe oder eine Halogenbenzylgruppe.

Unter dem Begriff „C_1-4-Alkyliden-C_3-8-cycloalkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem C_3-8-Cycloalkylrest substituierter Alkylrest, die zusammen 4 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen, verstanden, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylethyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexylethylgruppe.

Unter dem Begriff „C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem C_1-4-Alkylrest substituierter C_3-8-Cycloalkylidenrest, die zusammen 4 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen, verstanden, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Propylcyclohexyl- oder Butylcyclohexylgruppe.

Unter dem Begriff „CpF_2p+1-Gruppe" wird gemäß vorliegender Erfindung ein perfluorierter Alkylrest verstanden, wie beispielsweise ein Trifluormethyl- und Pentafluorethylrest.

Unter dem Begriff „C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe" wird im Rahmen der Erfindung eine C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe mit einem Stickstoff oder Sauerstoffatom als Heteroatom verstanden, wobei die Bindung der C_1-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe über das Sauerstoffatom in 2, 3 oder 4 Position erfolgt. Ein Beispiel dafür ist die Perhydropyranoxy-Gruppe.

Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom verstanden, bevorzugt sind ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Die Zahl "n" ist vorzugsweise 0, 1 und 2 und besonders bevorzugt 0.

Bevorzugterweise ist die Gruppe Z in 17- und 4-Position angeordnet, wobei die 17-Position besonders bevorzugt ist.

Es ist bevorzugt, dass R¹ den Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂ darstellt, wobei der Rest -SO₂NH₂ besonders bevorzugt ist. Genannte Reste befinden sich damit in der m-Position der Gruppe Z in Relation zur Estergruppe, über die die Gruppe Z an das Steroid gebunden ist.

R¹ bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO₂NH₂, wobei R², R³, X¹ und X vorzugsweise jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder
R² bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO₂NH₂, wobei R¹, R³, X¹ und X vorzugsweise jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder
R³ bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO₂NH₂, wobei R¹, R², X¹ und X vorzugsweise jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind.
Y ist vorzugsweise ein Kohlenstoffatom.
R⁴ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe.
R⁷ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
R¹⁰ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
R¹¹ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe.
R¹² ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
R¹³ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
R¹⁴ ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
R¹⁵ ist vorzugsweise eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe OC(O)-R²⁰.

Die Reste Z in Position 4, 11 oder 17, R⁴ in Position 4, R⁷ in Position 7, R¹¹ in Position 11, R¹³ in Position 17, in Abhängigkeit von Z bzw. R¹⁵, und R¹⁵ in Position 17 können sowohl in α- als auch in β-Position angeordnet sein.

Besonders bevorzugte Steroid-Prodrugs sind nachfolgend aufgeführt:

1) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (12),
2) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (11),
3) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (13),
4) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat,
5) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
6) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
7) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (7),
8) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (8),
9) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat,
10) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat,
11) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
12) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
13) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
14) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat,
15) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat,
16) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat,
17) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
18) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
19) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (5),
20) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1),
21) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat,
22) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat,
23) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
24) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
25) 3-Oxoandrostan-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9),
26) 3-Oxoandrostan-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (10),
27) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (2),
28) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (3),
29) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (4),
30) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
31) 3-Oxo-4-chlor-17α-methylandrosta-1,4-dien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (16),
32) 3-Oxo-4-chlor-17α-methylandrosta-1,4-dien-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat,
33) Androst-2-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
34) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-sulfamoylbenzoat (6),
35) Androst-2-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat,
36) 3-Oxo-7α-methyl-11β-fluorestr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (17),
37) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 4'-sulfamoyiphenylpropionat (14),
38) 3-Oxo-5α-androst-1-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (15),
39) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-hydroxy-5'-sulfamoylbenzoat (18),
40) 3-Oxoandrostan-17β-yl 2'hydroxy-5'-sulfamoylbenzoat,
41) 3-Oxo-7α-methyl-11β-fluorestr-4-en-17β-yl 2'-hydroxy-5'-sulfamoylbenzoat,
42) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 2'-hydroxy-5'-sulfamoylbenzoat,
43) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 2'-hydroxy-5'-sulfamoylbenzoat,
44) 3-Oxo-4-chlorandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (19),
45) 3-Oxo-4-chlorandrosta-1,4-dien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (20),
46) 3-Oxo-4-hydroxyestr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
47) 3-Oxo-4-hydroxyandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
48) 3-Oxo-17β-[(perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-4-yl 3'-sulfamoylbenzoat (22),
49) 3-Oxo-17β-hydroxyestr-4-en-4-yl 3'-sulfamoylbenzoat (21).

Für die Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität, wobei die therapeutisch relevanten Steroide durch Esterspaltung der entsprechenden Verbindung gemäß Formel (I) freigesetzt werden. Damit werden vorteilhafterweise überwiegend Androgene mit einer OH-Gruppe freigesetzt, die eine höhere androgene Aktivität als die Verbindungen mit einer Ketogruppe besitzen.

Durch Versuche an

I nicht geschlechtsreifen kastrierten männlichen Ratten,
II geschlechtsreifen kastrierten Ratten und
III gonadal intakten adulten geschlechtsreifen Ratten

wurde die orale androgene und antigonadalotrope Aktivität sowie die Beeinflussung. der Leberfunktion der erfindungsgemäßen Verbindungen in Relation zu bekannten Verbindungen ermittelt.

Die Ergebnisse sind in den 1 bis 11 graphisch dargestellt. Es zeigen:

1 das Wachstum der akzessorischen Geschlechtsdrüsen (Prostata) Hershberger Test/Versuch I,

2 den rLH-Gehalt im Serum/Versuch I,

3 den HDL-cholesterol-Gehalt im Plasma/Versuch I,

4 das Wachstum der akzessorischen Geschlechtsdrüsen (Prostata) Hershberger Test Versuch II)

5 den rLH-Gehalt im Serum/Versuch II,

6 den HDL-cholesterol-Gehalt im Plasma/Versuch II,

7 den MENT-Gehalt im Serum/Versuch II,

8 das Wachstum der akzessorischen Geschlechtsdrüsen (Prostata) Hershberger Test Versuch III,

9 den rLH-Gehalt im Serum/Versuch III,

10 den Testosteron-Gehalt im Serum/Versuch III und

11 den HDL-cholesterol-Gehalt im Serum/Versuch III.

Versuch (I) an nicht geschlechtsreifen kastrierten männlichen Ratten über 8 Tage Überraschend und unerwartet zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen 12 bzw. 18 in einem Versuch (I) an nicht geschlechtsreifen kastrierten männlichen Ratten dosisabhängig starke Effekte auf das Wachstum akzessorischer Geschlechtsdrüsen, während für (7α-Methyl-19-nortestosteron) MENT nur marginale Effekte beobachtet wurden. Unerwartet zeigen die erfindungsmäßigen Substanzen auch eine MENT überlegene antigonadotrope Aktivität. Bezüglich der Senkung von HDL ist aber MENT stärker wirksam als die erfindungsgemäßen Substanzen.

Versuchsbeschreibung

Methode: Männliche Ratten mit einem Gewicht von ca. 45 g Körpergewicht werden kastriert und über 7 Tage mit MENT und erfindungsgemäßen Verbindungen 12 bzw. 18 oral behandelt. Am 8. Versuchstag werden die Tiere getötet und die hormonalen Effekte der Testsubstanzen ausgewertet (Wachstum der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, Senkung der gonadotropen Hormone im Plasma, Parameter hepatischer Wirkungen: Effekte auf HDL-Lipoproteine).

Versuch (II) an geschlechtsreifen kastrierten männlichen Ratten über 8 Tage

Versuch (II) wurde an geschlechtsreifen kastrierten männlichen Ratten durchgeführt. Auch hier konnten mit den erfindungsgemäßen Substanzen, wie z.B. Verbindung 12 unerwartet starke, dosisabhängige Effekte auf das Wachstum akzessorischer Geschlechtsdrüsen gefunden werden, während für MENT nur marginale Effekte beobachtet wurden. Überraschenderweise zeigen die erfindungsmäßigen Verbindungen auch hier eine MENT überlegene antigonadotrope Aktivität. Bezüglich der Senkung von HDL ist aber auch in diesem Versuch (II) MENT stärker wirksam als die erfindungsgemäßen Substanzen. Nach der oralen Gabe erfindungsgemäßer Verbindungen, wie z.B. von Verbindung 12 werden im Plasma wesentlich höhere Spiegel an MENT erreicht als nach Gabe von MENT selbst.

Versuchsbeschreibung

Methode: Erwachsene männliche Ratten, von ca. 300 g Körpergewicht werden kastriert und über 7 Tage mit MENT und der erfindungsgemäßen Verbindung 12 oral behandelt. Am 8. Versuchstag werden die Tiere getötet und die hormonalen Effekte der Testsubstanzen ausgewertet (Wachstum der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, Senkung der gonadotropen Hormone im Plasma, Parameter hepatischer Wirkungen: Effekte auf HDL-Lipoproteine, Bestimmung von MENT im Plasma).

Versuch (III) an gonadal intakten adulten geschlechtsreifen Ratten über 6 Wochen

In dem dritten Versuch (III) an gonadal intakten adulten geschlechtsreifen Ratten über 6 Wochen hatten alle Testsubstanzen nur marginale Effekte auf akzessorische Geschlechtsdrüsen, obwohl es im Verlauf der Behandlung unerwartet zu einem starken Abfall des endogenen Testosterons gekommen war. Dabei induzierte die erfindungsgemäße Verbindung 12 dosisabhängig einen Anstieg der Gewichte von Samenblase und Prostata über das Niveau intakter Kontrollen hinaus. Unter MENT trat ein entsprechender Effekt auch bei extrem hoher Dosierung nicht auf. Eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung 12 konnte auch bzgl. antigonadotroper Effekte gesichert werden. Bezüglich Senkung von HDL ist aber MENT stärker wirksam als die erfindungsgemäßen Substanzen. Die erfindungsgemäße Verbindung 5 zeichnet sich durch besonders geringe Veränderungen hepatischer Parameter aus.

Versuchsbeschreibung

Methode: Erwachsene männliche Ratten, von über 300 g Körpergewicht werden über 6 Wochen mit MENT und den erfindungsgemäßen Verbindungen 12 bzw. 5 oral behandelt. Am Versuchsende werden die Tiere getötet und die hormonalen Effekte der Testsubstanzen ausgewertet (Gewicht der Hoden und der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, Senkung der gonadotropen Hormone und Testosteron im Plasma im Verlauf des Versuchs, Parameter hepatischer Wirkungen: Effekte auf HDL-Lipoproteine).

Die erfindungsgemäßen Sulfamoylbenzoate der Androgene sind, wie in den Versuchen (I–III) gezeigt werden konnte, den entsprechenden Androgenen hinsichtlich oraler androgener und antigonadotroper Aktivität deutlich überlegen. Gegenüber den therapeutisch gewünschten androgenen Effekten treten Effekte, die die Beeinflussung von Leberfunktionen reflektieren, deutlich zurück.

Untersuchung der Erythrozytenbindung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen 5 bzw. 12 sowie die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bzw. 11 wurden zudem hinsichtlich der Bindung an Erythrozyten untersucht.

Für die m-substituierten Verbindungen konnten deutlich schwächere Bindungen an die Erythrozyten nachgewiesen werden. Dagegen zeigen die 4'-Sulfamoylbenzoate eine stärkere Bindung.

Unerwartet war dabei aber, dass z.B. die m-substituierte Verbindung 12 gegenüber der p-substituierten Verbindung 11 trotz geringerer Bindungsstärke an die Erythrozyten eine höhere Aktivität im Hershberger-Test aufweist. Die Daten in Tabelle 1 sollen die Bindung an Erythrozyten ausgewählter Verbindungen gemäß Formel (I) illustrieren. Tabelle 1: Bindung ausgewählter Verbindungen an Erythrozyten und bestimmtes Erytrozyten/Plasma-Verhältnis

Testprinzip und Versuchsbeschreibung:

Die SO₂-NH₂- Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Bindung an Carboanhydrasen zu einer Anreicherung in Erythrozyten führen. Die Verdrängung von Estradiol-3-sulfamat aus der Erythrozytenbindung durch Testsubstanzen wird gemessen. Versuchsansatz: Humanblut wird mit einem Gemisch aus ¹⁴C-markiertem und unmarkiertem Estradiolsulfamat versetzt. Am gewählten Arbeitspunkt sind die Erythrozyten gesättigt. Die Verteilung in Plasma/Erythrozyten beträgt 40:60. Eine zweite Blutprobe wird mit einem Gemisch aus ¹⁴C-markiertem Estradiolsulfamat und unmarkierter Testsubstanz versetzt. Die relative Bindungsaffinität errechnet sich aus dem Anteil an ¹⁴C-markiertem Estradiolsulfamat im Plasma: hoher Anteil = starke Verdrängung von¹⁴C-Estradiolsulfamat aus den Erythrozyten durch die Testsubstanz = hohe Bindungsaffinität.

Bestimmung des Erythrozyten/Plasma-Verteilungsverhältnisses Frisch gewonnenes, heparinisiertes Blut wird mit einer definierten Menge an Testsubstanz versetzt. Die Konzentration im daraus gewonnenen Plasma wird gemessen. Das Erythrozyten/Plasma-Verteilungsverhältnisses wird berechnet aus der gemessenen Konzentration der gesamten Substanz im Plasma und der eingesetzten Konzentration.

Überraschend konnte dennoch in allen Fällen eine Bindung an die sich in den Erythrozyten befindende Carboanhydrase (CA I) gezeigt werden (Tabelle 2). Es ist daher zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Substanzen auch als Carboanhydrasehemmer therapeutisch relevante Effekte besitzen. Von Bedeutung für die Eigenschaften als Androgen ist die durch die Affinität zu Carboanhydrasen induzierte Bindung an Erythrozyten. Diese Bindung ist wesentlich für eine reduzierte Extraktion der oral applizierten Substanz bei der ersten Leberpassage. Hohe oder geringere Affinität zu den erythrozytären Carboanhydrasen, schnellere oder verzögerte Freisetzung aus diesem Depot und nachfolgende Hydrolyse bestimmen die therapeutische Einsetzbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Unerwarteterweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch relevante Spiegel bei niedrigeren Dosierungen erreichen, wenn das Verhältnis der Beladung der Erythrozyten/Substanz im Plasma – anders als nach der DE 100 27 887.6 A1 zu erwarten – kleiner als 10 ist. Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Möglichkeit eröffnet, bei gleicher absoluter Substanzverabreichung höhere kurz dauernde bzw. gleichmäßige niedrige und länger dauernde Hormonspiegel zu erreichen. Dadurch werden Wirkstärke und Wirkdauer variiert und eine auf den individuellen Organismus abgestimmte Therapie ermöglicht. Tabelle 2: IC₅₀ Hemmwerte humaner Carboanhydrase I

Testprinzip und Versuchsbeschreibung:

Carboanhydrasen katalysieren die CO₂-Hydration.

Versuchsansatz: Durch einen Puffer, der mit Carboanhydrase I versetzt wurde, wird ein konstanter CO₂-Strom geleitet. Messparameter ist die Zeit, die benötigt wird, um den pH- Wert in definierten Grenzen zu senken. Dieser Parameter reflektiert die Bildung von H₂CO₃ im Medium. IC₅₀-Hemmwerte werden ermittelt, indem zum Versuchsansatz Testsubstanzen pipettiert werden. In den untersuchten Konzentrationsbereichen verursachen die Testsubstanzen keine bis vollständige Hemmung der genannten Enzyme.

Die Testergebnisse der in vivo Versuche (Versuche I–III) und die aufgezeigten Möglichkeiten zur Variation von Wirkstärke und Wirkdauer für eine auf den individuellen Organismus abgestimmten Therapie eröffnen vielfältige Anwendungsmöglichkeiten für die Fertilitätskontrolle und der Hormonersatztherapie (HRT) bei Mann und Frau sowie die Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. ein entsprechendes Salz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können vorzugsweise zur oralen, aber auch zur rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, intravenösen, buccalen, transdermalen oder intramuskulären Applikation angewendet werden. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salz.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen) der allgemeinen Formel (I) mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Steroid-Prodrugs und besitzen androgene Aktivität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders zur oralen Applikation geeignet. Das therapeutisch relevante Steroid wird aus der erfindungsgemäßen Verbindung bzw. deren Salz durch Esterspaltung freigesetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine schwache Erythrozytenbindung verbunden mit einer guten androgenen Aktivität aus. Der Faktor, der dabei als Maß für die Bindung bzw. Anreicherung in den Erythrozyten dient, ist aus der DE 100 27 887.6 A1 bekannt und ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen kleiner als 10.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben die therapeutische Anwendung der androgen wirksamen Verbindung in Form einer oralen Therapie, die für diese Form der Therapie wegen zu geringer oraler Bioverfügbarkeit nicht geeignet sind, z.B. die von Testosteron, 5α-DHT oder MENT.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Substitutionstherapie, insbesondere für die Substitutionstherapie in Kombination mit antigonadotropen und antifertilen Strategien beim Manne in Verbindung mit einem GnRH-Analogon, einem Gestagen oder anderen Therapien die zur Unterdrückung der endogenen Androgensekretion führen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ebenso für die Substitutionstherapie in Kombination mit Glucocorticoiden oder anderen Therapien die zur Unterdrückung der adrenalen Androgensekretion führen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls geeignet für die Substitutionstherapie bei der Frau, insbesondere nach einem alterstypischen Abfall der ovariellen und adrenalen Androgensekretion.

Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen werden Probleme der Leberverträglichkeit minimiert. Für herkömmliche, oral applizierte Androgene, besonders für C-17 alkylierte Androgene, ist es bekannt, dass die Leber stark belastet wird. Die in den erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenen Androgene belasten nach ihrer Freisetzung die Leber nicht.

Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird die orale Bioverfügbarkeit des enthaltenen Androgens erhöht. Die gesamte auf den Organismus einwirkende Hormonmenge wird deshalb reduziert. Die hormonale Wirkung auf die Leber bei der ersten Passage wird reduziert. Hiermit werden bekannte ungünstige Effekte der oralen Androgentherapie auf den Lipidstoffwechsel (Senkung des HDL-Cholesterins, Erhöhung des atherogenen Risikos) und andere hepatische Sekretionsprodukte reduziert.

Androgene unterscheiden sich in ihren hormonalen Wirkungsspektren und damit in ihrer Eignung für verschiedene therapeutische Erfordernisse. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben es durch Auswahl des enthaltenen Androgens eine differenzierende Androgentherapie zu ermöglichen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf einzuschränken.

Allgemeine Synthesevorschriften
Zur Herstellung der der allgemeinen Formel (II) zugrunde liegenden Androgene kann man sich bekannter Steroidgrundkörper bedienen. Folgende Steroidgrundkörper können beispielsweise verwendet werden:
Testosteron, Dihydrotestosteron, 19-Nortestosteron, 7α-Methyl-19-nortestosteron, 7α-Methyl-11β-fluor-19-nortestosteron und 3,3-Dimethoxy-estr-5(10)-17-on ( DD 79213049 ), Epiandrosteron, 5α-Androst-2-en-17-on aus Epiandrosteron (US-A-3,098,851), 7α-Methyl-11β-methyl-19-nortestosteron, 7α-Methyl-11β-methyltestosteron, Oxandrolon, Oral-Turinabol, 17α-Methyltestosteron etc.
Die in den Ausgangsmaterialien für die Steroidgrundkörper enthaltenen funktionellen Gruppen können gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden geschützt werden bzw. in entsprechende funktionelle Gruppen umgewandelt werden. So können Ketogruppen in den Ausgangsmaterialien als Ketale oder Thiocetale nach dem Fachmann bekannten Methoden geschützt werden. 17-Ketoverbindungen können nach dem Fachmann bekannten Methoden zu Hydroxylverbindungen reduziert werden.
Synthesevorschriften zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Variante 1
Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäuren
Ein Androgen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin, gelöst. Zu der Lösung werden entsprechende Mengen einer Sulfamoylphenylcarbonsäure gegeben, anschließend werden eine Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und zum Schluss ein Carbodiimid, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, NaHCO₃-Lösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO₄ getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Androgensulfamoylbenzoate.
Variante 2
Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäurechloriden
Ein Androgen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin, gelöst. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge eines Sulfamoylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Es wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO₄ getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Androgensulfamoylbenzoate.
Variante 3
Umsetzung mit Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechloriden
Ein Androgen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin und einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform gelöst und gekühlt. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge eines Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in konzentrierte Ammoniaklösung eingerührt. Die Mischung wird eingeengt und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Androgensulfamoylbenzoate.
Variante 4
Umsetzung mit 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid
Ein Androgen wird in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid wird unter Schutzgas bei erhöhten Temperaturen gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit einer konzentrierten Ammoniaklösung wie z.B. methanolische Ammoniaklösung versetzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2'-Sulfophenylcarbonsäureester-Ammoniumsalze entsprechender Androgene, die in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. CHCl₃ unter Schutzgas gelöst werden. Portionsweise wird eine entsprechende Menge eines Chlorierungsmittels, wie z.B. PCl₅ oder SOCl₂ zugegeben. Die Reaktionsmischung wird ggf. bei höheren Temperaturen gerührt und anschließend kurz in konz. NH₃-Lösung gegeben. Die Mischung wird eingeengt, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2'-Sulfamoylphenylcarbonsäureester entsprechender Androgene.
Variante 5
Umsetzung zu Sulfamiden (NH₂SO₂NH-)
Die Umsetzung zu den erfindungsgemäßen Sulfamiden erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden zu deren Herstellung ausgehend von entsprechenden Aminen mittels Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat (P.O. Burke et al., J. Chem. Soc. Perk. Trans 2, 1984, 1851; M. Preiss et al. Chem. Ber., 1978, 1915; C.H. Lee et al., J. Org. Chem, 1990, 6104.).
Beispielsweise wird ein entsprechendes Aminobenzoat in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Toluol in Gegenwart einer Base wie z.B. NEt₃ mit Sulfamoylchlorid beim Temperaturen von 20–60 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, NaHCO₃-Lösung gewaschen und getrocknet. Die Substanz wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält entsprechende Androgensulfamoylaminobenzoate.
Synthesebeispiele
Beispiel 1
3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1)
Variante 1
1.0 g Testosteron wird in 10 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.5 g p-Sulfamoylbenzoesäure, 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 1.5 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 20 ml Wasser zugegeben. Mit 10%iger HCl wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und 2× mit ges. NaHCO₃-Lsg. und Wasser gewaschen. Der getrocknete Rückstand wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1).
Variante 2
1.0 g Testosteron wird in 10 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.0 g p-Sulfamoylbenzoesäurechlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wird mit 10%iger HCl leicht angesäuert (pH = 5). Anschließend wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1).
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.17(s,3 H, H-19), 4.80 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.56 (s, 2H, NH₂), 7.92–8.15 (m, 4H, Ar).
Beispiel 2
3-Oxoandrostan-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (2)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzoesäure und Testosteron erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.90 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.88 (s, 2H, NH₂), 8.02 (s, 1H, H-Ar), 8.37 (s, 1H, H-Ar).
Beispiel 3
3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (3)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure und Testosteron erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.90 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19), 4.77 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.56 (s, 2H, NH₂), 7.75–8.80 (m, 3H, H-Ar).
Beispiel 4
3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (4)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure und Testosteron. erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.90 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19), 4.74 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.33 (m, 1H, H-Ar), 7.35 (s, 2H, NH₂), 7.92–8.07 (m, 2H, H-Ar).
Beispiel 5
3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (5)
1.0 g Testosteron wird in 2 ml Pyridin und 2ml CHCl₃ gelöst. Zur Reaktionsmischung wird bei –20°C unter Rühren 1.0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 25 ml konz. NH₃-Lösung gegeben und 15 min gerührt. Anschließend werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH = 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (5).
¹H-NMR (CDCl₃): 0.98 (s, 3H, H-18), 1.21 (s, 3H, H-19), 4.88 (m, 1H, H-17α), 5.28 (s, 2H, NH₂), 5.74 (s, 1H, H-4), 7.33 (m, 1H, H-Ar), 7.60–8.60 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 6
3-Oxoandrost-4-en-17R-yl 2'-sulfamoylbenzoat (6)
Stufe 1
3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz
2.5 g Testosteron werden in 10 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 3.5 g 2-Sulfobenzoessäure-cyclo-anhydrid wird unter Schutzgas 12 h bei 50°C gerührt. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und mit einer konzentrierten methanolischen Ammoniak-Lösung versetzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.81 (s, 3H, H-18), 1.15 (s, 3H, H-19), 4.67 (m, 1H, H-17α), 5.63 (s, 1H, H-4), 7.33 (m, 1H, H-Ar), 7.18–7.75 (m, 4H, H-Ar).
Stufe 2
3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-sulfamoylbenzoat (6)
3.95 g 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz werden in 160 ml CHCl₃ unter Schutzgas gelöst. Portionsweise werden 6.0 g PCl₅ innerhalb von 1 h zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 h bei RT gerührt und anschließend in 600 ml konz. NH₃-Lösung gegeben. Die Mischung wird eingeengt, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-sulfamoylbenzoat (6).
¹H-NMR (CDCl₃): 0.94 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 4.90 (m, 1H, H-17α), 5.73 (s, 1H, H-4), 5.80 (s, 2H, NH₂), 7.58–8.15 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 7
3-Oxoestr-4-en-17R-yl 3'-sulfamoylbenzoat (7)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 ausgehend von Nandrolon, 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid und Ammoniak erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17α), 5.74 (s, 1H, H-4), 7.54 (s, 2H, NH₂), 7.68–8.38 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 8
3-Oxoestr-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (8)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 Variante 1 ausgehend von Nandrolon und p-Sulfamoylbenzoesäure erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.97 (s, 3H, H-19), 4.80 (m, 1H, H-17α), 5.74 (s, 1H, H-4), 7.57 (s, 2H, NH₂), 7.92–8.15 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 9
3-Oxoandrostan-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 ausgehend von 17β-Nydroxy-5α-androstan-3-on, 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid und Ammoniak erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.92 (s, 3H, H-18), 1.00 (s, 3H, H-19), 4.79 (m, 1H, H-17α), 7.54 (s, 2H, NH₂), 7.68–8.38 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 10
3-Oxoandrostan-17β-yl 14'-sulfamoylbenzoat (10)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 Variante 1 ausgehend von 17β-Hydroxy-5α-androstan-3-on und p-Sulfamoylbenzoesäure erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.92 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3H, H-19), 4.78 (m, 1H, H-17α), 7.56 (s, 2H, NH₂), 7.90–8.13 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 11
3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (11)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 Variante 1 ausgehend von 17β-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on (MENT) und p-Sulfamoylbenzoesäure erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.75 (d, 3H, 7α-Me), 0.98 (s, 3H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17α), 5.72 (s, 1H, H-4), 7.55 (s, 2H, NH₂), 7.92–8.15 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 12
3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (12)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 ausgehend von 17β-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on (MENT), Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid und Ammoniak erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.75 (d, 3H, 7α-Me), 0.98 (s, 3H, H-19), 4.83 (m, 1H, H-17α), 5.74 (s, 1H, H-4), 7.57 (s, 2H, NH₂), 7.68–8.38 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 13
3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (13)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 Variante 1 ausgehend von 17β-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on (MENT) und 2-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.74 (d, 3H, 7α-CH₃), 0.93 (s, 3H, H-19), 4.84 (m, 1H, H-17α), 5.72 (s, 1H, H-4), 7.60 (s, 2H, NH₂), 7.75–8.18 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 14
3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylphenylpropionat (14)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 3-(p-Sulfamoylphenyl)propionsäure und Testosteron erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.74 (s, 3H, CH₃), 1.14 (s, 3H, CH₃), 2.66 (t, 2H, CH₂), 2.92 (t, 2H, CH₂), 4.50 (m, 1H, H-17α), 5.62 (s, 1H, H-4), 7.28 (s, 2H, NH₂), 7.37–7.72 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 15
3-Oxo-5α-androst-1-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (15)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 ausgehend von 17β-Hydroxy-5α-androst-1-en-3-on, 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid und Ammoniak erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.94 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3 H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17α), 5.74 (s, 1H, H-2), 7.21 (s, 1H, H-1), 7.54 (s, 2H, NH₂), 7.70–8.38 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 16
3-Oxo-4-chlor-17α-methylandrosta-1,4-dien-17β-yl 3'-sulfamatobenzoat (16) = sulfamoylbenzoat (16)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 ausgehend von 4-Chlor-17α-methyl-17β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on, 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid und Ammoniak erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.02 (s, 3H, H-18), 1.31 (s, 3H, H-19), 1.48 (s, 3H, CH₃-17α), 6.30 (d, 1H, H-2), 7.31 (d, 1H, H-1), 7.53 (s, 2H, NH₂), 7.70–8.38 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 17
3-Oxo-7α-methyl-11β-fluor-estr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (18)
Die Substanz wird nach Variante 3 analog Beispiel 5 ausgehend von 17β-Hydroxy-7α-methyl-11β-fluor-estr-4-en-3-on, 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid und Ammoniak erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.77 (d, 3H, 7α-Me), 1.07 (s, 3H, H-18), 4.85 (m, 1H, H-17α), 5.78 (s, 1H, H-4), 7.55 (s, 2H, NH₂), 7.70–8.38 (m, 4H, H-Ar).
Beispiel 18
3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-hydroxy-5'-sulfamoylbenzoat (18)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2-hydroxy-5-sulfamoylbenzoesäure und Testosteron erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.94 (s, 3H, H-18), 1.17 (s, 3H, H-19), 4.81 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.14 (m, 1H, H-Ar), 7.36 (s, 2H, NH₂), 7.90–8.2 (m, 2H, H-Ar), 11.03 (s, 1H, OH).
Beispiel 19
3-Oxo-4-chlorandrost-4-en-17β-yl 3'sulfamoylbenzoat (19)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 nach Variante 3 ausgehend von 3-Oxo-4-chlor-17β-hydroxyandrost-4-en und 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 4.81 (m, 1H, H-17α), 7.55 (s, 2H, NH₂), 7.75 (m, 1H, H-Ar), 8.05–8.28 (m, 2H, H-Ar), 8.38 (s, 1H, H-Ar)
Beispiel 20
3-Oxo-4-chlorandrosta-1,4-dien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (20)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 nach Variante 3 ausgehend von 3-Oxo-4-chlor-17β-hydroxyandrosta-1,4-dien und 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 4.81 (m, 1H, H-17α), 7.55 (s, 2H, NH₂), 7.75 (m, 1H, H-Ar), 8.05–8.28 (m, 2H, H-Ar), 8.38 (s, 1H, H-Ar).
Beispiel 21
3-Oxo-17β- hydroxyestr-4-en-yl 3'-sulfamoylbenzoat (21)
Stufe 1: 4-Thexyldimethylsilyloxy-17β-acetoxyestr-4-en-3-on
5.9 g 4-Hydroxy-17β-acetoxyestr-4-en-3-on werden in 58 ml DMF mit 12 g Imidazol und 15 ml Thexyldimethylsilylchlorid 2h bei 35°C umgesetzt. Zur Reaktionslösung werden 500 ml Wasser gegeben. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 4-Thexyldimethylsilyloxy-17β-acetoxyestr-4-en-3-on.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.14 (s, 6H, SiMe), 0.65–0.88 (m (überlg.), 15H, Thexyl, H-18), 2.04 (s, 3H, OAc); 4.60 (m, 1H, H-17α).
Stufe 2: 4-Thexyldimethylsilyloxy-17β-hydroxyestr-4-en-3-on
2 g 4-Thexyldimethylsilyloxy-17β-acetoxyestr-4-en-3-on werden in 50 ml MeOH gelöst. Nach Zugabe von 2 g K₂CO₃ und 2 ml Wasser wird bei 30 °C 2 h gerührt. Zur Reaktionslösung werden 100 ml Wasser gegeben und das MeOH weitestgehend abdestilliert. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 4-Thexyldimethylsilyloxy-17β-hydroxyestr-4-en-3-on.
Stufe 3: 4-Thexyldimethylsilyloxy-17β-[perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-3-on
1 g 4-Thexyldimethylsilyloxy-17β-hydroxyestr-4-en-3-on wird in 16 ml CH₂Cl₂ mit 1.8 ml Dihydropyran und 80 mg Pyridiniumtosylat 2h umgesetzt. Zur Reaktionslösung werden 10 ml ges. Na₂CO₃-Lösung gegeben. Anschließend wird mit CH₂Cl₂ extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 4-Thexyldimethylsilyloxy-17β-[perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-3-on.
Stufe 4: 4-Hydroxy-17β-[perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-3-on
1 g 4-Thexyldimethylsilyloxy-17β-[perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-3-on wird in 20 ml THF mit 300 mg TBAF 1 h bei RT umgesetzt. Zur Reaktionslösung werden 10 ml Wasser gegeben. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 4-Hydroxy-17β-[perhydropyran-2-yl)oxy]ester-4-en-3-on.
Stufe 5: 3-Oxo-17β-[perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-4-yl 3'-sulfamoylbenzoat (22)
Die Substanz wird analog Beispiel 5 nach Variante 3 ausgehend von 4-Hydroxy-17β-[perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-3-on und 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid erhalten.
Stufe 6: 3-Oxo-17β-hydroxyestr-4-en-4-yl 3'-sulfamoylbenzoat (21)
500 mg 3-Oxo-17β-[perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-4-yl 3'-sulfamoylbenzoat werden in 25 ml Aceton gelöst und mit 3 ml 10%iger HCl 1h bei RT umgesetzt. Zur Reaktionslösung werden 10 ml ges. Na₂CO₃-Lösung gegeben. Anschließend wird Aceton abdestilliert und mit Essigester extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-Oxo-17β-hydroxyestr-4-en-4-yl 3'-sulfamoylbenzoate (21).
¹H-NMR (DMSO-D₆): 0.71 (s. 3H, H-18), 3.46 (m, 1H, H-17α), 4.50 (d, 1H, 4-OH), 7.57 (s, 2H, NH₂) 7.75–8.44 (m, 4H, H-Ar).

Claims

Steroid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I)
worin n eine Zahl 0–4, R¹ ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂, wobei R², R³ und X, X¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine CpF_2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, OC(O)NH-R²¹ oder OR²² steht, wobei R²⁰, R²¹ und R²² eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C_1-4-Alkyliden-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-Alkylgruppe sind, oder R² ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂, wobei R¹, R³ und X, X¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine CaF_2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, OC(O)NH-R²¹ oder OR²² steht, wobei R²⁰, R²¹ und R²² eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C_1-4-Alkyliden-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-Alkylgruppe sind, oder R³ ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂, wobei R¹, R² und X, X¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine CpF_2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, OC(O)NH-R²¹ oder OR²² steht, wobei R²⁰, R²¹ und R²² eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C_1-4-Alkyliden-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkyliden-C_1-4-Alkylgruppe sind, und STEROID für ein steroidales Ringsystem gemäß der allgemeinen Formeln (AII–CII) steht:
wobei Y ein Sauerstoff oder ein Kohlenstoffatom, R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Tri(C_1-6-alkyl)silyloxy-, C_1-5-Alkoxy- oder eine C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe, R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, R¹¹ ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, eine Methyl- oder Ethylgruppe, R¹² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, R¹³ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Ethinyl-, Trifluormetyl-, Pentafluorethylgruppe R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder ein über eine Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom, R¹⁵ eine Hydroxy-, Tri(C_1-6-alkyl)silyloxy-, C_1-5-Alkoxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰ oder eine C_2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe darstellen, wobei sich eine zusätzliche Doppelbindung in 4,5-Position befinden kann, und wenn Y für ein Kohlenstoffatom steht, können sich zusätzliche Doppelbindungen in 1,2-Position oder wenn der Rest R¹⁴ ein Wasserstoffatom ist, in der 2,3-Position befinden, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 0, 1 oder 2 ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ einen Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂ darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ eine Gruppe -SO₂NH₂ darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass entweder R¹, R² oder R³ eine Gruppe -SO₂NH₂ darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R², R³, sofern diese nicht -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂ darstellen, sowie X und X¹ unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der allgemeinen Teilformeln AII und BII steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass unabhängig voneinander Y ein Kohlenstoffatom und/oder R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und/oder R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und/oder R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und/oder R¹¹ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe und/oder R¹² ein Wasserstoffatom und/oder R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R¹⁴ ein Sauerstoffatom und/oder R¹⁵ eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe OC(O)-R²⁰ darstellen_:
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, nämlich 1) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (12), 2) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (11), 3) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (13), 4) 3-Oxo--7α--methylestr-4-en-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat, 5) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat, 6) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat, 7) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (7), 8) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (8), 9) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat, 10) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat, 11) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat, 12) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat, 13) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 14) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 15) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat, 16) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat, 17) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat, 18) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat, 19) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (5), 20) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1), 21) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat, 22) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat, 23) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat, 24) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat, 25) 3-Oxoandrostan-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9), 26) 3-Oxoandrostan-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat (10), 27) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (2), 28) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (3), 29) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (4), 30) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat, 31) 3-Oxo-4-chlor-17α-methylandrosta-1,4-dien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (16), 32) 3-Oxo-4-chlor-17α-methylandrosta-1,4-dien-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 33) Androst-2-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 34) 3-Oxoandrost-4-en-17βyl 2'-sulfamoylbenzoat (6), 35) Androst-2-en-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 36) 3-Oxo-7α-methyl-11β-fluorestr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (17), 37) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 4'-sulfamoylphenylpropionat (14), 38) 3-Oxo-5-androst-1-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (15), 39) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-hydroxy-5'-sulfamoylbenzoat (18), 40) 3-Oxoandrostan-17β-yl 2'hydroxy-5'-sulfamoylbenzoat, 41) 3-Oxo-7α-methyl-11β-fluorestr-4-en-17β-yl 2'-hydroxy-5'sulfamoylbenzoat, 42) 3-Oxoestr-4-en-17β-yl 2'-hydroxy-5'-sulfamoylbenzoat, 43) 3-Oxo-7α-methylestr-4-en-17β-yl 2'-hydroxy-5'-sulfamoylbenzoat, 44) 3-Oxo-4-chlorandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (19), 45) 3-Oxo-4-chlorandrosta-1,4-dien-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat (20), 46) 3-Oxo-4-hydroxyestr-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 47) 3-Oxo-4-hydroxyandrost-4-en-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoat 48) 3-Oxo-17β-[(perhydropyran-2-yl)oxy]estr-4-en-4-yl 3'-sulfamoylbenzoat (22), 49) 3-Oxo-17β- hydroxyestr-4-en-4-yl 3'-sulfamoylbenzoat (21).
Pharmazeutische Zusammensetzungen mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthaltend.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine weitere steroidal wirksame Verbindung enthalten ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die weitere steroidal wirksame Verbindung ein Glucocorticoid, ein Gestagen oder ein GnRH-Analogon ist.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hormon-Replacemant-Therapie/Subtitutionstherapie bei Mann und Frau.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Fertilitätskontrolle bei Mann und Frau.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9
durch Umsetzung von Androgenen mit Sulfamoylphenylcarbonsäure bzw. deren Derivate oder durch Umsetzung entsprechender Verbindungen mit Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat.