DE1014098B - Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen AEthern des Salicylsaeureamids - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen Äthern des Salicylsäureamids Es ist bekannt, daß die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Amyläther des Salicylsäureamids bessere analgetische Eigenschaften besitzen als Salicylsäureamid oder Acetylsalicylsäure. Die am besten brauchbare Verbindung soll das 2-Äthoxybenzamid sein.
• Es wurde gefunden, daß der ß-Methylthioäthyläther des Salicylsäureamids und seine N-Alkylderivate vor den genannten Äthern überraschende Vorzüge" besonders besonders im Hinblick auf Verträglichkeit und Ungiftigkeit, besitzen. So ist beispielsweise das 2-ß-Methylthioäthoxy-benzamid bei gleicher analgetischer Wirksamkeit nur halb so giftig wie 2-Äthoxybenzamid.
• Vor dem in der Literatur ebenfalls als besonders gut analgetisch wirksam erklärten 3-Phenyl-N, N-dimethylsalicylsäureamid zeigt der genannte Methylthioäthoxy-.äther nach der Erfindung unter anderem, wie Vergleichsversuche ergeben haben, einen wesentlich verbesserten therapeutischen Index.
• Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Äthern des Salicylsäureamids, das darin besteht, daß die Salicylsäure bzw. ihre Ester oder andere amidierbare Derivate in beliebiger Reihenfolge in der Säuregruppe nach an sich bekannten Verfahren amidiert und in der phenolischen _O H-Gruppe in den ß-Methylthioäthyläther übergeführt werden. Die nach der Erfindung erhaltenen neuen Äther -des Salicylsäureamids haben die Formel R, und R2 bedeuten H oder niederes Alkyl.
• Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen teilen sich in zwei Gruppen, je nachdem, ob man zuerst amidiert oder zuerst veräthert. Die wichtigsten Verfahren der ersten Gruppe bestehen darin, Salicylsäure bzw. ihre amidierbaren Derivate (z. B. Ester mit niederen Alkoholen, Chloride) mit Ammoniak, Mono- oder Dialkylaminen zum entsprechendenSäureamidumzusetzen und letzteres dann mit einem den CHF CH, 7--S-CH,-Rest abgebenden Mittel in der phenolischen OH-Gruppe zu veräthern. Die zweite Gruppe der Synthesen nach der Erfindung besteht in der Vertauschung der genannten Reaktionsfolge. Die Verätherung geschieht vorzugsweise durch Kondensation der Alkaliverbindungen der Salicylsäure bzw. ihrer Derivate mit ß-Methylthioäthylhalogeniden. Die Herstellung der N-Substitutionsprodukte kann natürlich auch so geschehen, daß man das nach einem der beschriebenen Verfahren hergestellte 2-ß-Methylthioäthoxy-benzamid-(1) nachträglich alkyliert.
• Die neuen, nach der Erfindung hergestellten schwefelhaltigen Äther des Salicylsäureamids sind im allgemeinen hochsiedende, bei gewöhnlicher Temperatur flüssige, in Wasser schwer, in den übrigen organischen Lösungsmitteln leicht lösliche Verbindungen, die sich durch Einwirkung alkalischer Mittel leicht zum ß-Methylthioäthyläther der Salicylsäure verseifen lassen. Lediglich das am Stickstoff nicht substituierte 2-ß-Methylthioäthoxy-benzamid-(1) bildet farb- und geruchlose Kristalle, die bei etwa 114° schmelzen.
• Beispiele 1. Eine Lösung von 1,15 Gewichtsteilen Natrium in 23 Volumteilen absolutem Alkohol wird unter Rühren mit 6,85 Gewichtsteilen Salicylamid versetzt und auf 75° erwärmt. Unter dauerndem Rühren werden im Verlauf von 4 Stunden 5,5 Gewichtsteile ß-Methylmercaptoäthylchlorid bei einer Temperatur von 75 bis 80° eingetragen. Nachdem noch. weitere 4 Stunden bei 75° gerührt wurde, läßt man erkalten, trennt das gebildete Kristallisat ab, wäscht es mit Alkohol und Wasser aus und kristallisiert nach dem Trocknen aus Methylacetat um. 2-ß-Methylthioäthoxy-benzamid-(1) bildet farb-und geruchlose Kristalle, die bei etwa 11=1° schmelzen.
• 2. 46 Gewichtsteile Natrium werden in 920 Volumteilen absolutem Alkohol gelöst und mit 386 Gewichtsteilen Salicylsäurediäthylamid versetzt. Das Ganze wird unter Rühren auf 75° erwärmt und bei dieser Temperatur langsam mit 232 Gewichtsteilen ß-Methylmercaptoäthylchlorid versetzt, worauf noch weitere 5 Stunden bei 75° gerührt wird. Nach dem Erkalten wird von Ungelöstem abgesaugt und im Vakuum eingedampft; der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung hinterläßt nach wiederholtem Auswaschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen einen öligen Rückstand, der im Vakuum fraktioniert wird.
• Der Salicylsäurediäthylamid-ß-methylthioäthyläther geht unter einem Druck von 2 mm Hg bei 202° als farbloses Öl über.
• 3. Eine Auflösung von 11,5 g Natrium in 230 ccm absolutem Alkohol wird -bei etwa 50° unter Rühren mit 82,6 g Salicylsäuredimethylamid versetzt. Im Verlauf von 50 Minuten werden unter Rühren 58 g ß-Methylmercaptoäthylchlörid in das auf 75 bis 80° erwärmte Gemisch eingetragen. Danach wird das Ganze noch 5 Stunden unter Rühren im Sieden gehalten. brach dem Erkalten wird vom gebildeten Kochsalz abfiltriert. Filtrat und Waschalkohol werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen. Die mit Wasser gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei das 2-ß-Methylthioäthoxy-l-benzoesäure-dimethylamid unter einem Druck von 1 mm Hg bei 185 bis 188° als zähflüssiges Öl übergeht.
• 4. In eine Lösung von 4,6 g Natrium in 92 ccm absolutem Alkohol werden 55,5 g Sa.licylsäure-düsoamylamid (hergestellt durch Umsetzung von Salicylsäurechlorid mit Diisoamylamin, aus Cyclohexan farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 98°) eingetragen. Das Gemisch wird auf 75° erwärmt, im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren mit 23,2 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid versetzt und anschließend noch 5 Stunden bei der genannten Temperatur gerührt. Nach Entfernung des gebildeten Kochsalzes wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei das Öl als Öl vom Siedepunkt 175 bis 177° bei 0,2 mm Hg erhalten wird.
• 5. Eine Auflösung von 4,6 g Natrium in 92 ccm absolutem Alkohol wird bei 78° mit 33,2 g Salicylsäureäthylester versetzt. Unter dauerndem Rühren werden bei der genannten Temperatur 23,2 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid eingetropft. Anschließend wird das Ganze noch 6 Stunden unter Rühren in gelindem Sieden gehalten. Nach dem Erkalten wird vom gebildeten Kochsalz abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wiederholt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei der 2-ß-il#lethylthioäthoxy-l-benzoesäureäthylester unter einem Druck von 2 mm Hg bei 180° als farbloses Öl übergeht. Man löst diesen Ester in 20 Volumteilen bei 0° gesättigtem methylalkoholischem Ammoniak und bewahrt die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur auf. Schließlich dampft man im Vakuum zur Trockene und löst den kristallisierten Rückstand aus Methylacetat um. Das 2-ß-Metbylthioäthoxy-benzamid-(1) wird in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 113 bis 114° erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen Äthern des Salicylsäureamids der allgemeinen Formel ,vorin R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Salicylsäureamide in an sich bekannter Weise mittels ß-Methylmercaptoäthylhalogeniden in der phenolischen Oxygruppe veräthert oder Salicylsäure bzw. ihre Salze oder Ester zuerst mittels ß-Methylmercaptoäthylhalogeniden in an sich bekannter Weise veräthert und danach mittels Ammoniak, niederen Mono- oder Dialkylaminen in bekannter. Weise in die entsprechenden Amide überführt und gegebenenfalls in den Amidrest nachträglich einen niederen Alkylrest einführt. In Betracht gezogene Druckschriften J. Pharmacol. a. exper. Therapeutics, 108 [1953], S. 45(l bis 460.