DE1014098B - Process for the production of analgesic ethers of salicylic acid amide - Google Patents
Process for the production of analgesic ethers of salicylic acid amideInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen Äthern des Salicylsäureamids Es ist bekannt, daß die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Amyläther des Salicylsäureamids bessere analgetische Eigenschaften besitzen als Salicylsäureamid oder Acetylsalicylsäure. Die am besten brauchbare Verbindung soll das 2-Äthoxybenzamid sein.Process for the production of ethers of salicylic acid amide with analgesic activity It is known that the methyl, ethyl, propyl and amyl ethers of salicylic acid amide have better analgesic properties than salicylic acid amide or acetylsalicylic acid. The most useful compound is said to be 2-ethoxybenzamide.
Es wurde gefunden, daß der ß-Methylthioäthyläther des Salicylsäureamids und seine N-Alkylderivate vor den genannten Äthern überraschende Vorzüge" besonders besonders im Hinblick auf Verträglichkeit und Ungiftigkeit, besitzen. So ist beispielsweise das 2-ß-Methylthioäthoxy-benzamid bei gleicher analgetischer Wirksamkeit nur halb so giftig wie 2-Äthoxybenzamid.It has been found that the ß-methylthioethyl ether of salicylic acid amide and its N-alkyl derivatives have surprising advantages over the ethers mentioned "especially especially with regard to compatibility and non-toxicity. So is for example the 2-ß-methylthioethoxy-benzamide with the same analgesic effectiveness only half as toxic as 2-ethoxybenzamide.
Vor dem in der Literatur ebenfalls als besonders gut analgetisch wirksam erklärten 3-Phenyl-N, N-dimethylsalicylsäureamid zeigt der genannte Methylthioäthoxy-.äther nach der Erfindung unter anderem, wie Vergleichsversuche ergeben haben, einen wesentlich verbesserten therapeutischen Index.Before that in the literature also as particularly effective analgesic declared 3-phenyl-N, N-dimethylsalicylic acid amide shows the said methylthioethoxy-ether according to the invention, among other things, as comparative tests have shown, one essential improved therapeutic index.
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Äthern des Salicylsäureamids, das darin besteht, daß die Salicylsäure bzw. ihre Ester oder andere amidierbare Derivate in beliebiger Reihenfolge in der Säuregruppe nach an sich bekannten Verfahren amidiert und in der phenolischen _O H-Gruppe in den ß-Methylthioäthyläther übergeführt werden. Die nach der Erfindung erhaltenen neuen Äther -des Salicylsäureamids haben die Formel R, und R2 bedeuten H oder niederes Alkyl.The present invention relates to a process for the preparation of ethers of salicylic acid amide, which consists in amidating the salicylic acid or its esters or other amidable derivatives in any order in the acid group by methods known per se and in the phenolic _O H group in the ß -Methylthioäthyläther be transferred. The new ethers of salicylic acid amide obtained according to the invention have the formula R, and R2 represent H or lower alkyl.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen teilen sich in zwei Gruppen, je nachdem, ob man zuerst amidiert oder zuerst veräthert. Die wichtigsten Verfahren der ersten Gruppe bestehen darin, Salicylsäure bzw. ihre amidierbaren Derivate (z. B. Ester mit niederen Alkoholen, Chloride) mit Ammoniak, Mono- oder Dialkylaminen zum entsprechendenSäureamidumzusetzen und letzteres dann mit einem den CHF CH, 7--S-CH,-Rest abgebenden Mittel in der phenolischen OH-Gruppe zu veräthern. Die zweite Gruppe der Synthesen nach der Erfindung besteht in der Vertauschung der genannten Reaktionsfolge. Die Verätherung geschieht vorzugsweise durch Kondensation der Alkaliverbindungen der Salicylsäure bzw. ihrer Derivate mit ß-Methylthioäthylhalogeniden. Die Herstellung der N-Substitutionsprodukte kann natürlich auch so geschehen, daß man das nach einem der beschriebenen Verfahren hergestellte 2-ß-Methylthioäthoxy-benzamid-(1) nachträglich alkyliert.The processes according to the invention for the preparation of these compounds are divided into two groups, depending on whether one amidated first or etherified first. The most important processes of the first group consist in converting salicylic acid or its amidable derivatives (e.g. esters with lower alcohols, chlorides) with ammonia, mono- or dialkylamines to form the corresponding acid amide and then with one of the CHF CH, 7 - S- To etherify CH, residue donating agents in the phenolic OH group. The second group of syntheses according to the invention consists in the reversal of the reaction sequence mentioned. The etherification takes place preferably by condensation of the alkali metal compounds of salicylic acid or its derivatives with β-methylthioethyl halides. The N-substitution products can of course also be prepared by subsequently alkylating the 2-β-methylthioethoxy-benzamide- (1) prepared by one of the processes described.
Die neuen, nach der Erfindung hergestellten schwefelhaltigen Äther des Salicylsäureamids sind im allgemeinen hochsiedende, bei gewöhnlicher Temperatur flüssige, in Wasser schwer, in den übrigen organischen Lösungsmitteln leicht lösliche Verbindungen, die sich durch Einwirkung alkalischer Mittel leicht zum ß-Methylthioäthyläther der Salicylsäure verseifen lassen. Lediglich das am Stickstoff nicht substituierte 2-ß-Methylthioäthoxy-benzamid-(1) bildet farb- und geruchlose Kristalle, die bei etwa 114° schmelzen.The new sulfur-containing ethers made according to the invention of salicylic acid amide are generally high-boiling at ordinary temperature liquid, difficult to dissolve in water, easily soluble in other organic solvents Compounds which can easily be converted into ß-methylthioethyl ether by the action of alkaline agents let the salicylic acid saponify. Only that which is not substituted on nitrogen 2-ß-Methylthioäthoxy-benzamid- (1) forms colorless and odorless crystals, which at melt about 114 °.
Beispiele 1. Eine Lösung von 1,15 Gewichtsteilen Natrium in 23 Volumteilen absolutem Alkohol wird unter Rühren mit 6,85 Gewichtsteilen Salicylamid versetzt und auf 75° erwärmt. Unter dauerndem Rühren werden im Verlauf von 4 Stunden 5,5 Gewichtsteile ß-Methylmercaptoäthylchlorid bei einer Temperatur von 75 bis 80° eingetragen. Nachdem noch. weitere 4 Stunden bei 75° gerührt wurde, läßt man erkalten, trennt das gebildete Kristallisat ab, wäscht es mit Alkohol und Wasser aus und kristallisiert nach dem Trocknen aus Methylacetat um. 2-ß-Methylthioäthoxy-benzamid-(1) bildet farb-und geruchlose Kristalle, die bei etwa 11=1° schmelzen.Examples 1. A solution of 1.15 parts by weight of sodium in 23 parts by volume 6.85 parts by weight of salicylamide are added to absolute alcohol while stirring and heated to 75 °. With constant stirring, 5.5 Parts by weight of ß-methyl mercaptoethyl chloride entered at a temperature of 75 to 80 °. After still. Was stirred for a further 4 hours at 75 °, allowed to cool, separated the crystals formed are washed off with alcohol and water and crystallized after drying from methyl acetate. 2-ß-Methylthioethoxy-benzamide- (1) forms colorless and odorless crystals that melt at about 11 = 1 °.
2. 46 Gewichtsteile Natrium werden in 920 Volumteilen absolutem Alkohol gelöst und mit 386 Gewichtsteilen Salicylsäurediäthylamid versetzt. Das Ganze wird unter Rühren auf 75° erwärmt und bei dieser Temperatur langsam mit 232 Gewichtsteilen ß-Methylmercaptoäthylchlorid versetzt, worauf noch weitere 5 Stunden bei 75° gerührt wird. Nach dem Erkalten wird von Ungelöstem abgesaugt und im Vakuum eingedampft; der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung hinterläßt nach wiederholtem Auswaschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen einen öligen Rückstand, der im Vakuum fraktioniert wird.2. 46 parts by weight of sodium are in 920 parts by volume of absolute alcohol dissolved and treated with 386 parts by weight of salicylic acid diethylamide. The whole will heated with stirring to 75 ° and at this temperature slowly with 232 parts by weight β-methylmercaptoethyl chloride is added, whereupon the mixture is stirred for a further 5 hours at 75 ° will. After cooling down, the undissolved material is sucked off and in a vacuum evaporated; the residue is taken up in ether. The ethereal solution leaves behind after repeated washing with water, drying and evaporation an oily residue, which is fractionated in a vacuum.
Der Salicylsäurediäthylamid-ß-methylthioäthyläther geht unter einem Druck von 2 mm Hg bei 202° als farbloses Öl über.The Salicylsäurediäthylamid-ß-methylthioäthyläther goes under one Pressure of 2 mm Hg at 202 ° as a colorless oil over.
3. Eine Auflösung von 11,5 g Natrium in 230 ccm absolutem Alkohol wird -bei etwa 50° unter Rühren mit 82,6 g Salicylsäuredimethylamid versetzt. Im Verlauf von 50 Minuten werden unter Rühren 58 g ß-Methylmercaptoäthylchlörid in das auf 75 bis 80° erwärmte Gemisch eingetragen. Danach wird das Ganze noch 5 Stunden unter Rühren im Sieden gehalten. brach dem Erkalten wird vom gebildeten Kochsalz abfiltriert. Filtrat und Waschalkohol werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen. Die mit Wasser gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei das 2-ß-Methylthioäthoxy-l-benzoesäure-dimethylamid unter einem Druck von 1 mm Hg bei 185 bis 188° als zähflüssiges Öl übergeht.3. A dissolution of 11.5 g of sodium in 230 cc of absolute alcohol 82.6 g of salicylic acid dimethylamide are added at about 50 ° with stirring. in the Over the course of 50 minutes, 58 g of ß-methylmercaptoethylchloride are stirred in entered the mixture heated to 75 to 80 °. After that the whole thing will be another 5 hours kept at the boil with stirring. The cold is broken by the formed table salt filtered off. The filtrate and washing alcohol are combined and evaporated in vacuo, the residue taken up in ether. The ethereal solution washed with water and dried is evaporated and the residue fractionated in vacuo, the 2-ß-methylthioethoxy-l-benzoic acid dimethylamide passes under a pressure of 1 mm Hg at 185 to 188 ° as a viscous oil.
4. In eine Lösung von 4,6 g Natrium in 92 ccm absolutem Alkohol werden 55,5 g Sa.licylsäure-düsoamylamid (hergestellt durch Umsetzung von Salicylsäurechlorid mit Diisoamylamin, aus Cyclohexan farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 98°) eingetragen. Das Gemisch wird auf 75° erwärmt, im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren mit 23,2 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid versetzt und anschließend noch 5 Stunden bei der genannten Temperatur gerührt. Nach Entfernung des gebildeten Kochsalzes wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei das Öl als Öl vom Siedepunkt 175 bis 177° bei 0,2 mm Hg erhalten wird.4. In a solution of 4.6 g of sodium in 92 cc of absolute alcohol, 55.5 g of salicylic acid diisoamylamide (prepared by reacting salicylic acid chloride with diisoamylamine, from cyclohexane colorless crystals with a melting point of 98 °) are added. The mixture is heated to 75 °, 23.2 g of β-methyl mercaptoethyl chloride are added over the course of 10 minutes while stirring, and the mixture is then stirred for a further 5 hours at the temperature mentioned. After removal of the sodium chloride formed, the mixture is evaporated and the residue is fractionated in vacuo, the oil being obtained as an oil with a boiling point of 175 ° to 177 ° at 0.2 mm Hg.
5. Eine Auflösung von 4,6 g Natrium in 92 ccm absolutem Alkohol wird bei 78° mit 33,2 g Salicylsäureäthylester versetzt. Unter dauerndem Rühren werden bei der genannten Temperatur 23,2 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid eingetropft. Anschließend wird das Ganze noch 6 Stunden unter Rühren in gelindem Sieden gehalten. Nach dem Erkalten wird vom gebildeten Kochsalz abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wiederholt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei der 2-ß-il#lethylthioäthoxy-l-benzoesäureäthylester unter einem Druck von 2 mm Hg bei 180° als farbloses Öl übergeht. Man löst diesen Ester in 20 Volumteilen bei 0° gesättigtem methylalkoholischem Ammoniak und bewahrt die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur auf. Schließlich dampft man im Vakuum zur Trockene und löst den kristallisierten Rückstand aus Methylacetat um. Das 2-ß-Metbylthioäthoxy-benzamid-(1) wird in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 113 bis 114° erhalten.5. Dissolve 4.6 g of sodium in 92 cc of absolute alcohol at 78 ° with 33.2 g of ethyl salicylate. With constant stirring at the said temperature, 23.2 g of β-methyl mercaptoethyl chloride were added dropwise. Afterward the whole is kept at a gentle boil for a further 6 hours while stirring. After this When it cools, the sodium chloride formed is filtered off and evaporated in vacuo. Of the The residue is taken up in ether, the ether solution is washed repeatedly with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is in Fractionated vacuum, the 2-ß-il # lethylthioethoxy-l-benzoic acid ethyl ester under a pressure of 2 mm Hg at 180 ° passes as a colorless oil. This ester is dissolved in 20 parts by volume at 0 ° saturated methyl alcoholic ammonia and preserves the Solution for 3 days at room temperature. Finally, it is evaporated to dryness in vacuo and redissolve the crystallized residue from methyl acetate. The 2-ß-methylthioethoxy-benzamide- (1) is obtained in colorless crystals with a melting point of 113 ° to 114 °.
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| DEM25267A Pending DE1014098B (en) | 1954-11-24 | 1954-11-24 | Process for the production of analgesic ethers of salicylic acid amide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1014098B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5011992A (en) * | 1984-06-28 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
-
1954
- 1954-11-24 DE DEM25267A patent/DE1014098B/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5011992A (en) * | 1984-06-28 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
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