DE1010963B

DE1010963B - Process for the AEthynylation of 17-keto steroids

Info

Publication number: DE1010963B
Application number: DESCH19730A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerhard Zuehlsdorff
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1956-03-10
Filing date: 1956-03-10
Publication date: 1957-06-27

Description

Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden Man kennt bereits verschiedene Verfahren zur Äthinylierung der 17ständigen Ketogruppe in Steroiden. Wollte man nach diesen Verfahren Verbindungen, die an anderer Stelle des Moleküls, vorzugsweise in 3-Stellung, eine freie Ketogruppe enthalten, herstellen, so hielt man es bisher für erforderlich, diese Gruppe erst nachträglich einzu= führen oder aber die beizubehaltenden Ketogruppen durch intermediäre Abwandlung in ein Derivat, aus dem sie sich hinterher leicht regenerieren läßt, vor einer unerwünschten Einwirkung des angewandten Äthinylierungsreagenzes zu schützen.Process for the ethynylation of 17-keto steroids One already knows various processes for the ethynylation of the 17 keto group in steroids. If you wanted to use this method to create compounds that were found elsewhere in the molecule, preferably in the 3-position, containing a free keto group, so held it has hitherto been necessary to introduce this group only afterwards or but the keto groups to be retained by intermediate modification into a derivative, from which it can be easily regenerated afterwards, before any undesirable effects of the ethynylation reagent used.

Als geeignete Schutzmaßnahme sind beispielsweise die Reduktion der Ketogruppe zur sekundären Alkoholgruppe oder Acetalisierung bzw. Enolätherbildung bekanntgeworden, alles Reaktionen, die bei gleichzeitiger Anwesenheit einer 17ständigen Ketogruppe ihrerseits wieder nur dann auf die zu schützende Ketogruppe zu beschränken waren, wenn letztere von beiden Ketogruppen die reaktionsfähigere war.A suitable protective measure are, for example, the reduction of Keto group for secondary alcohol group or acetalization or enol ether formation became known, all reactions that occurred with the simultaneous presence of a 17-year-old In turn, the keto group should only be restricted to the keto group to be protected when the latter of the two keto groups was the more reactive.

Nur in Ausnahmefällen, wie im Falle der an sich äußerst reaktionsträgen, 11 ständigen Ketogruppe, konnte man auf deren Schutz während der Äthinylierung der 17ständigen Ketogruppe überhaupt verzichten.Only in exceptional cases, such as in the case of the extremely unresponsive, 11 permanent keto group, one could rely on their protection during the ethynylation of the Do without the permanent keto group at all.

Es wurde nun gefunden, daß ein solcher Verzicht überraschenderweise auch noch bei bestimmten anderen, sonst nicht besonders reaktionsträgen Ketogruppen, nämlich bei solchen, die zu mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in Konjugation stehen, dann möglich ist, wenn man die an sich bekannte Äthinylierung der 17ständigen Ketogruppe mit Acetylen und einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak (vgl. Helv. Chim. Acta, Bd. XX, 1937, S. 1281) erfindungsgemäß bei Temperaturen unter -40°, vorzugsweise unter -60°, unter Verwendung von mehr als 2 Mol Alkalimetall; vorzugsweise von Kaliummetall, durchführt.It has now been found that, surprisingly, such a waiver also with certain other, otherwise not particularly inert keto groups, namely in those that have at least one carbon-carbon double bond are in conjugation, it is possible if one uses the ethynylation, which is known per se the 17 keto group with acetylene and an alkali metal in liquid ammonia (cf. Helv. Chim. Acta, Vol. XX, 1937, p. 1281) according to the invention at temperatures below -40 °, preferably below -60 °, using more than 2 moles of alkali metal; preferably of potassium metal.

Daß sich die Verwendung von mehr als 2, evtl. sogar von 10 Mol Alkalimetall in einem Falle, in dem man die Umsetzung nur einer Ketogruppe anstrebt, als günstig erwiesen hat, muß zunächst überraschen und ist wohl nur durch bevorzugte Bildung eines Metallenolats an der nicht äthinylierten Ketogruppe zu erklären.That the use of more than 2, possibly even 10 moles of alkali metal in a case in which one aims to implement only one keto group, as favorable has proven, must first surprise and is probably only through preferential education of a metal enolate on the non-ethinylated keto group.

Als bevorzugte Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich sowohl die 3, 17-Androstendione als auch die entsprechenden 19-Nor-3, 17-Androstendione mit mindestens einer Doppelbindung in 4 (5)- oder 1 (2)-Stellung. Die genannten Verbindungen können gewünschtenfalls an anderen Stellen des Moleküls, z. B. in 11-Stellung, weitere Substituenten, insbesondere Hydroxylgruppen in freiem oder verestertem Zustande, enthalten. -Beispiel 1 Äthinylierung von Androst-4-en-3, 17-dion In einem dreifach tubulierten 11 fassenden Rundkolben, der sich in einem Thermogefäß befindet und mit Aceton und fester Kohlensäure auf etwa -60° gekühlt wird, werden etwa 200 ccm aus einer Stahlflasche entnommenes Ammoniak kondensiert, das durch Trockentürme geleitet wird, die mit Natronkalk und Kaliumhydroxyd beschickt sind. In das kondensierte Ammoniak werden unter gleichzeitigem Durchleiten eines schwachen Acetylenstromes, der zur Reinigung und Trocknung über Ätzkalistangen geleitet wird, 4,9 g Kalium portionsweise eingetragen, das mit blauer Farbe in Lösung geht. Danach verstärkt man den Acetylenstrom. Sobald alles Kalium zum Acetylid umgesetzt ist, fügt man zu dem entstandenen dünnen Brei unter Umschwenken eine Lösung von 14,3 g Androstendion in einem Gemisch von 100 ccm Benzol und 100 ccm Äther im Laufe einiger Minuten hinzu und spült mit 20 ccm Benzol nach. Der Ansatz wird aus dem Kühlbad herausgenommen und bleibt nun bis zum folgenden Tag stehen, worauf das schwach verfärbte Reaktionsprodukt mit etwa 600 ccm Wasser vermischt wird. Nach 1stündigem Stehen wird die Benzolschicht abgehebert, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Anreiben des Rückstandes mit Methanol und anschließendem Absaugen erhält man sofort 0,21 g fast reines 17-Äthinyltestosteron vom F.262 bis 266°, entsprechend 1,35°/o der Theorie. Die weniger reine Hauptmenge wird aus dem Filtrat mit Wasser gefällt, abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen, wobei man 14,81 g Rohprodukt vom F. 242 bis 248°, entsprechend einer Rohausbeute von 94,90/, der Theorie, erhält. Zur Reinigung wird mit 100 ccm Methanol angeschlämmt und erneut abgesaugt. Man erhält dabei zunächst 12,3 g vom F.-255 bis 264°.Suitable starting materials for the process according to the invention are preferred both the 3,17-androstenediones and the corresponding 19-nor-3,17-androstenediones with at least one double bond in the 4 (5) or 1 (2) position. The mentioned Compounds may, if desired, be elsewhere on the molecule, e.g. B. in 11 position, further substituents, in particular hydroxyl groups in the free or esterified state, contain. -Example 1 ethynylation of androst-4-en-3, 17-dione in a triple tubulated 11-capacity round-bottom flask, which is located in a thermal flask and is cooled to about -60 ° with acetone and solid carbonic acid, about 200 ccm Ammonia taken from a steel bottle condenses through drying towers which are charged with soda lime and potassium hydroxide. In the condensed Ammonia are released while a weak stream of acetylene is passed through at the same time, which is passed over caustic potash sticks for cleaning and drying, 4.9 g of potassium entered in portions, which goes into solution with blue color. Then reinforced one the acetylene stream. As soon as all the potassium has been converted to the acetylide, one adds add a solution of 14.3 g of androstenedione to the resulting thin paste while swirling around in a mixture of 100 cc of benzene and 100 cc of ether in the course of a few minutes and rinses with 20 cc benzene. The batch is removed from the cooling bath and remains there until the following day, whereupon the slightly discolored reaction product is mixed with about 600 cc of water. After standing for 1 hour, the benzene layer becomes siphoned off, washed neutral with water and evaporated to dryness in vacuo. When the residue is rubbed with methanol and then filtered off with suction, one obtains Immediately 0.21 g of almost pure 17-ethynyltestosterone from a temperature of 262 to 266 °, correspondingly 1.35 per cent of theory. The less pure main amount is made up of the filtrate with water precipitated, filtered off with suction and washed neutral with water, giving 14.81 g of crude product from 242 to 248 °, corresponding to a crude yield of 94.90 /, the theory obtained. For cleaning, it is slurried with 100 cc of methanol and suctioned off again. You get initially 12.3 g from the F. -255 to 264 °.

Wird dieses Produkt nun in 600 ccm eines Chloroform-Methanol-Gemisches (1 : 1) in der Siedehitze gelöst und anschließend die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur nicht über 30° auf 1/5 eingeengt, so erhält man beim Abkühlen als erstes Kristallisat 8,22 g reines Äthinyltestosteron vom F. 265 bis 267°. Das ergibt zusammen mit den 0,21 g aus der Benzollösung eine Reinausbeute von 54 °/o der Theorie. Bei weiterem Einengen erhält man als zweites und drittes Kristallisat 2,55 g vom F. 255 bis 260°, durch erneute Reinigung in der zuletzt beschriebenen Weise erhöht sich die Gesamtausbeute an reinem 17-Äthi-, nyltestosteron schließlich auf - 65 Beispiel 2 Äthinylierung von 19-Nor-Androst-4-en-3, 17-dion Ein mit dem Einleitungsrohr, Ableitungsrohr und eingeschliffenem Rührer versehener Dreihalskolben, der in eine Mischung von Kohlensäureschnee und Aceton eintaucht, wird mit 150 ccm getrocknetem flüssigem Ammoniak beschickt. Hierauf werden 10 g kleingeschnittenes Kaliummetall eingetragen. Man rührt kurze Zeit, um möglichst viel Kalium in Lösung zu bringen, und leitet in die tiefblaue Lösung dann so lange über Kaliumhydroxyd und Natriumdraht getrocknetes und über »Heratola (eine chromsäurehaltige Masse zur Entfernung besonders von phosphorhaltigen Verunreinigungen aus Acetylen nach Patent 406 636, vgl. C. 1925, I, 1104) gereinigtes Acetylen ein, bis eine an der vollständigen Entfärbung erkennbare quantitative Umsetzung des Kaliummetalls zu Kaliumacetylid eingetreten ist. Zu dem entstandenen Brei läßt man unter kräftigem Rühren oder besser unter gutem Umschütteln bei =60° bis -70° eine Lösung von 12,3 g 19-Nor-Androst-4-en-3, 17-dion in einem Gemisch von 75 ccm absolutem Äther und 75 ccm absolutem Benzol langsam zutropfen. Anschließend wird bei gleicher Temperatur weitere 3 Stunden Acetylen durchgeleitet. Hierauf wird der Reaktionskolben aus dem Kühlbad genommen und 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei das Ammoniak verdampft.If this product is now in 600 ccm of a chloroform-methanol mixture (1: 1) dissolved at the boiling point and then the solution in a vacuum at a Temperature not reduced above 30 ° to 1/5, this is obtained first on cooling Crystals 8.22 g of pure ethynyl testosterone with a temperature of 265 to 267 °. That adds up with the 0.21 g from the benzene solution a pure yield of 54% of theory. With further Concentration is obtained as the second and third crystals 2.55 g with a mp of 255 to 260 °, renewed purification in the manner described last increases the overall yield on pure 17-ethi-, nyltestosterone finally to - 65 Example 2 ethynylation from 19-Nor-Androst-4-en-3, 17-dione A with the inlet pipe, discharge pipe and three-necked flask fitted with a ground-in stirrer, which is poured into a mixture of carbonated snow and acetone is immersed, is charged with 150 cc of dried liquid ammonia. 10 g of finely chopped potassium metal are then added. One stirs briefly Time to dissolve as much potassium as possible and lead into the deep blue Solution then dried over potassium hydroxide and sodium wire and over for so long »Heratola (a mass containing chromic acid to remove especially phosphorus Impurities from acetylene according to patent 406 636, cf. C. 1925, I, 1104) Acetylene until a quantitative conversion recognizable by the complete discoloration of the potassium metal to potassium acetylide has occurred. Add to the resulting pulp one with vigorous stirring or better with good shaking at = 60 ° to -70 ° a solution of 12.3 g of 19-nor-androst-4-en-3, 17-dione in a mixture of 75 cc slowly add dropwise to absolute ether and 75 cc of absolute benzene. Then will passed through acetylene for a further 3 hours at the same temperature. Then the The reaction flask is removed from the cooling bath and left to stand for 20 hours at room temperature, whereby the ammonia evaporates.

Zur Aufarbeitung wird der Abdampfrückstand mit einem halben Liter Wasser verdünnt und das hierbei Ungelöste durch Abnutschen abgetrennt. Das Filtrat wird mehrfach mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzolauszüge werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Benzols bei vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, der durch Zugabe einiger Tropfen Methanol zum Umkristallisieren gebracht wird. 4 g Ungelöstes vom F. 180 bis 192° und Benzolrückstand 8,5 g vom F. 174 bis 186° ergeben zusammen eine Ausbeute von 12,5 g = 92,6 °/o der Theorie rohes 19-Nor-17-Äthinyl-androsten-17-ol-3-on.For work-up, the evaporation residue is added to half a liter Water is diluted and what is undissolved is separated off by suction filtration. The filtrate is shaken out several times with benzene. The combined benzene extracts are with Washed with water and dried over sodium sulfate. By distilling off the benzene at reduced pressure, an oily residue is obtained which, by adding some Drops of methanol is brought to recrystallize. 4 g of unresolved matter from F. 180 up to 192 ° and benzene residue 8.5 g with a melting point of 174 ° to 186 ° together give a yield of 12.5 g = 92.6% of the theory crude 19-nor-17-ethynyl-androsten-17-ol-3-one.

Dieses wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei die Hauptmenge sofort als reines Endprodukt vom F. 199 bis 202° und der spezifischen Drehung [a]D =-23,5' (in Chloroform) erhalten wird. Die in den Mutterlaugen verbleibenden Anteile werden durch Chromatographieren über die 50fache Gewichtsmenge Aluminiumoxyd nach Wo elm (Qualität »sauer« mit 101, Wassergehalt) ebenfalls rein erhalten. Man gießt zu diesem Zweck eine verdünnte Lösung der Mutterlaugenprodukte in einer Mischung von Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff im Verhältnis 2: 1 auf die Aluminiumoxydsäule auf und eluiert mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch, wobei die Verunreinigungen auf der Säule haftenbleiben.This is purified by recrystallization from methanol, the majority of which is obtained immediately as a pure end product with a melting point of 199 to 202 ° and the specific rotation [a] D = -23.5 '(in chloroform). The proportions remaining in the mother liquors are also obtained in pure form by chromatography over 50 times the amount by weight of aluminum oxide according to Wo elm ("acidic" quality with 101, water content). For this purpose, a dilute solution of the mother liquor products in a mixture of methylene chloride and carbon tetrachloride in a ratio of 2: 1 is poured onto the aluminum oxide column and eluted with the same solvent mixture, the impurities remaining on the column.

Beispiel 3 Äthinylierung von 4, 6-Androstadien-3, 17-dion In der gleichen Apparatur, wie im vorgenannten Beispiel beschrieben, werden etwa 100 ccm Ammoniak kondensiert. Unter Durchleiten eines schwachen Acetylenstromes werden 7,6 g Kalium (etwa vierfache molare Menge gegenüber der später zuzusetzenden Steroidverbindung) portionsweise eingetragen. Nachdem der größte Teil in Lösung gegengen ist, wird durch Verstärken des Acetylenstromes das gesamte Kalium zum Acetylid umgesetzt: Danach fügt man unter Umschütteln noch 5 ccm Aceton hinzu. Es wird dann innerhalb von 1 bis 2 Minuten eine Lösung von 14,2 g 4, 6-Androstadien-3, 17-dion vom F. 167 bis 168° in einem Gemisch von 100 ccm Benzol und 100 ccm Äther hinzugegeben und mit 20 ccm Benzol nachgespült. plan läßt das Reaktionsgemisch noch 18 Stunden bei 10° stehen, wobei es sich orangerot verfärbt. Man zersetzt es dann mit 800 ccm Wasser. Nach 1stündigem Stehen wird die Benzolschicht abgehebert, neutral gewaschen und eingedampft (2,09 g). Mit Methanol verrührt und abgesaugt liefert der Eindampfrückstand 1,01 g 17-Äthinyl-6-dehydrotestosteron vom F. 256 bis 260°, entsprechend 6,5 °/o der Theorie. Die im Wasser ausgefallene Hauptmenge des Steroids wird abgesaugt, mit Wasser neutral und danach mit 140 ccm Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 11,69 g vom F. 248 bis 253°. Beide Kristallisate werden zusammen aus Chloroform-Methanol 1 : 1 umkristallisiert und liefern 11,53 g vom F. 260 bis 262°; [a]D = ^100,6° (in Pyridin). Ausbeute: 75,10/, der Theorie. Weitere 2 bis 3 % des Endproduktes lassen sich ohne weiteres noch aus den Mutterlaugen isolieren. Beispiel 4 Äthinylierung von 4, 6-Androstadien-3, 17-dion In der gleichen Apparatur, wie im Beispiel 2, werden etwa 230 ccm Ammoniak kondensiert. 'Unter Durchleiten eines schwachen Acetylenstromes werden 4,9 g Kalium mit Acetylen zu Kalium-Acetylid umgesetzt. Man fügt dann eine Lösung von 14,2 g 4,6-Androstadien-3, 17-dion vom F.= 167 bis 168° in einem Gemisch von 100 ccm Benzol und 100 ccm Äther hinzu und spült mit 20 ccm Benzol-Äther 1 : 1 nach. Man läßt die Reaktionsmischung ;etwa 20 Stunden stehen und fügt dann 800 ccm 'Wasser hinzu. Die Benzolschicht wird abgehebert, neutral gewaschen und eingedampft. Man erhält 5,15 g eines schaumigen Materials, das mit Methanol angerieben 1,03 g 17-Äthinyl-6-dehydrotestosteron vom F. 250 bis 255° liefert. Die Hauptmenge des Steroids wird aus dem wäßrigen Anteil durch Absaugen und Waschen mit Wasser und Methanol gewonnen. Man erhält 7,02 g vom F. 251 bis 255°. Beide Anteile werden zusammen aus Chloroform-Methanol 1 : 1 umkristallisiert und liefern 7,08 g 17-Äthinyl-6-dehydrotestosteron vom F. 259 bis 261° in einer Ausbeute von 45,7 °/o der Theorie; [a]D = 100,2° in Pyridin.Example 3 Ethynylation of 4,6-androstadiene-3, 17-dione In the same apparatus as described in the above example, about 100 cc of ammonia are condensed. While passing through a weak stream of acetylene, 7.6 g of potassium (about four times the molar amount compared to the steroid compound to be added later) are introduced in portions. After most of the solution is in solution, all of the potassium is converted to acetylide by increasing the flow of acetylene: Then another 5 cc of acetone is added while shaking. A solution of 14.2 g of 4,6-androstadiene-3, 17-dione with a temperature of 167 to 168 ° in a mixture of 100 cc of benzene and 100 cc of ether is then added within 1 to 2 minutes and at 20 cc Rinsed with benzene. The reaction mixture is allowed to stand flat for a further 18 hours at 10 °, whereupon it turns orange-red. It is then decomposed with 800 cc of water. After standing for 1 hour, the benzene layer is siphoned off, washed neutral and evaporated (2.09 g). Stirred with methanol and filtered off with suction, the evaporation residue gives 1.01 g of 17-ethynyl-6-dehydrotestosterone with a melting point of 256 to 260 °, corresponding to 6.5% of theory. The bulk of the steroid precipitated in the water is filtered off with suction, washed neutral with water and then washed with 140 cc of methanol. After drying, 11.69 g with a mp of 248 to 253 ° are obtained. Both crystals are recrystallized together from chloroform-methanol 1: 1 and yield 11.53 g with a melting point of 260 ° to 262 °; [a] D = ^ 100.6 ° (in pyridine). Yield: 75.10 /, of theory. Another 2 to 3 % of the end product can easily be isolated from the mother liquors. Example 4 Ethynylation of 4,6-androstadiene-3, 17-dione In the same apparatus as in Example 2, about 230 cc of ammonia are condensed. 'While passing through a weak stream of acetylene, 4.9 g of potassium are reacted with acetylene to form potassium acetylide. Is then added a solution of 14.2 g of 4,6-androstadiene-3, 17-dione, mp = 167-168 ° in a mixture of 100 cc of benzene and 100 cc of ether are added and rinsed with 20 cc of benzene-ether 1 : 1 after. The reaction mixture is left to stand for about 20 hours and then 800 cc of water is added. The benzene layer is siphoned off, washed neutral and evaporated. 5.15 g of a foamy material are obtained which, rubbed with methanol, yields 1.03 g of 17-ethynyl-6-dehydrotestosterone with a melting point of 250 ° to 255 °. The majority of the steroid is obtained from the aqueous portion by suction and washing with water and methanol. 7.02 g with a melting point of 251 ° to 255 ° are obtained. Both portions are recrystallized together from chloroform-methanol 1: 1 and provide 7.08 g of 17-ethynyl-6-dehydrotestosterone with a melting point of 259 ° to 261 ° in a yield of 45.7% of theory; [a] D = 100.2 ° in pyridine.

Claims

PATENT CLAIM Process for the synthesis of 17-keto steroids with acetylene and alkali metal in liquid ammonia, characterized in that such 17-ketosteroids, in their molecule further keto groups, especially in the 3-position, in conjugation to at least one carbon-carbon double bond are present and the otherwise further substituents, in particular free or acylated hydroxyl groups may contain the said ethynylation process at temperatures below -40 °, preferably below -60 °, and using more than 2 moles of alkali metal, preferably of potassium metal, subject.