DE10030375A1 - Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inibitoren des mikrosomalen Triglycerid Transferproteins (MTP) zur Senkung der postprandialen Triglycerid reichen Lipoprotein-Partikel (ppTRL) bzw. der Senkung ihrer Abbauprodukte, der Cholesterin-reicheren "small remnant particle" (Remnants). Die genannten Partikel sind mit Apolipoprotein B-48 (ApoB-48) assoziiert und werden im weiteren Verlauf als "ppTRL" bezeichnet.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren des mikrosomalen
Triglycerid Transferproteins (MTP) zur Senkung der postprandialen Triglycerid
reichen Lipoprotein-Partikel (ppTRL) bzw. zur Senkung ihrer Abbauprodukte, der
Cholesterin reicheren "small remnant particle" (Remnants). Die genannten Partikel
sind mit Apolipoprotein B-48 (ApoB-48) assoziiert und werden im weiteren Verlauf
als "ppTRL" bezeichnet.
Substanzen, welche die Freisetzung ApoB-100-assoziierter Lipoproteine inhibieren,
sind dem Fachmann gut bekannt. Solche Verbindungen werden beispielsweise in den
Publikationen EP-A-705 831, EP-A-779 279, EP-A-779 276, EP-A-802 198 und EP-
A-799 828 beschrieben. Bei diesen Verbindungen, welche die Plasma-/Serumspiegel
der ApoB-100-assoziierten Lipoproteine senken, handelt es sich um MTP-
Inhibitoren. In diesen genannten Anmeldungen ist auch ein Rattentest beschrieben,
mit dem die Wirkung einiger Substanzen auf die intestinale Triglyceridabsorption
bestimmt wurde. In diesem Rattentest verminderten die Substanzen den
postprandialen Serumtriglyceridanstieg.
In Zaiss et al., Circulation 100 (18, Suppl. I): 258 Abstr. 1343 (1999) werden Ergeb
nisse eines Mäusetests beschrieben. Gemäß diesem Test verhindert der MTP-
Inhibitor Implitapide die Bildung von atherosklerotischen Plaques.
Die Prophylaxe und Behandlung von Stoffwechselstörungen, insbesondere solcher,
die den Lipoprotein- bzw. den Lipidmetabolismus betreffen und mit Herzkreislauf
erkrankungen bzw. neuronalen Degenerationserscheinungen assoziiert sind, ist nach
wie vor ein wesentliches Ziel der modernen Arzneimittelforschung. In der Literatur
werden z. B. Allele der apoE Gene diskutiert, die sowohl Risikofaktoren für die
Entwicklung koronarer Herzkrankheiten darstellen als auch mit der Entstehung der
Alzheimer-Krankheit assoziiert sind (Rubinsztein, D.C. and Easton, D.F.; Apolipo
protein E genetic variation and Alzheimer's disease. a meta-analysis; Dement.
Gematr. Cogn. Disord., 1999; 10 (3): pp. 199-209; Nakayama 5. and Kuzuhara S.;
Apolipoprotein E phenotypes in healthy normal controls and demented subjects with
Alzheimer's disease and vascular dementia in Mie Prefecture of Japan; Psychiatry
Clin. Neurosci. 1999; 53 (6): pp. 643-648; Fullerton S. M., Strittmatter W. J. and
Matthew W.D.; Peripheral sensory nerve defects in apolipoprotein E knockout mice;
Exp. Neurol. 1998; 153 (1): pp. 156-163). ApoE ist Bestandteil des "very low density
lipoprotein" (VLDL), das in der Leber gebildet wird, und der Chylomikronen, die im
Darm synthetisiert werden. ApoE vermittelt eine hochaffine Bindung der Chylo
mikronen und von VLDL an spezielle Rezeptoren auf Zellen. Dies ermöglicht die
Metabolisierung und Aufnahme der genannten Partikel in die entsprechenden Zellen,
was letzten Endes die Akkumulation von Cholesterin reicheren Remnants und
ppTRL im Plasma verhindert. Die homozygote Inaktivierung der apoh-Gene, wie das
in apoE-knockout Mäusen der Fall ist, hat zur Folge, dass im Serum dieser Tiere kein
apoE nachgewiesen werden kann. Die Tiere entwickeln sich nach der Geburt
zunächst normal, zeigen jedoch einen gestörten Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolis
mus, was z. B. mit bis zu fünffach höheren Werten des Plasmacholesterins assoziiert
sein kann. Darüber hinaus entwickeln diese Tiere spontan neuronale Degenerations
erscheinungen und atherosklerotische Läsionen. Dies ist ähnlich wie bei Menschen,
die eine apoE-Variante besitzen, die nur noch schwach oder überhaupt nicht mehr an
zelluläre Rezeptoren binden kann. ApoE ist darüber hinaus aber auch an der Regu
lation des Immunsystems, der Regeneration von Nervenzellen und der Differen
zierung von Muskeln beteiligt (Masliah E, Mallory M, Ge N, Alford M, Veinbergs I,
Roses AD Neurodegeneration in the central nervous system of apoEdeficient mice.
Exp. Neurol. 1995; 136 (2): 107-122; Masliah E, Samuel W, Veinbergs I, Mallory
M, Mante M, Saitoh T "Neurodegeneration and cognitive impairment in apoE
deficient mice is ameliorated by infusion of recombinant apoE" Brain Res 1997;
751 (2): 307-314; Chen Y, Lomnitski L, Michaelson DM, Shohami E "Motor and
cognitive deficits in apolipoprotein E-deficient mice after closed head injury"
Neuroscience 1997 : 1255-1262; Fullerton SM, Strittmatter WJ, Matthew WD.
"Peripheral sensory nerve defects in apolipoprotein E knockout mice" Exp Neurol
1998; 153 (1): 156-63; Mato M, Ookawara S. Mashiko T, Sakamoto A, Mato TK,
Maeda N, Kodama T Anat Rec 1999; 256 (2): 165-176 "Regional difference of lipid
distribution in brain of apolipoprotein E deficient mice").
Die pathologischen Auswirkungen eines gestörten Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolis
mus sind folglich nicht nur auf die Atherosklerose beschränkt. Die apoE-knockout
Maus ist daher als Tiermodell geeignet, die Wirkungen von Arzneimitteln multi
faktoriell auf den Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolismus, die Atherosklerose und
Schädigung des Nervensystems zu untersuchen mit dem Ziel, in diese vielschichtigen
pathologischen Prozesse einzugreifen.
In der neueren Literatur wird auch beschrieben, dass insbesondere ppTRL und ihre
Abbauprodukte eine wichtige Rolle beim Diabetes spielen (Howard, B. V.; Insulin
resistance and lipid metabolism; Am. J. Cardiol., 1999; 84 (1A): pp. 28 J-32J; Mero,
N., Malmstrom, R., Steiner, G., Taskinen, M., Syvanne, M.; Postprandial metabolism
of apolipoprotein B-48- and B-100-containing particles in type 2 diabetes mellitus:
relations to angiographically verified severity of coronary artery disease. Athero
sclerosis, 2000; 150 (1): pp. 167-177). Es ist daher von großer Bedeutung, Mög
lichkeiten zu finden, die ppTRL-Spiegel im Blutplasma zu senken.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß MTP-Inhibitoren die ppTRL im
Plasma vermindern, z. B. nach Fettbelastung. Die Erfindung betrifft daher die
Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Verminderung oder Senkung der ppTRL im
Plasma. Die Absenkung der ppTRL durch Hemmung von MTP hat einen günstigen
Einfluß auf Morbidität und Mortalität, und zwar insbesondere im Hinblick auf
neurodegenerative und kardiovaskuläre Erkrankungen. MTP-Inhibitoren sind also
geeignet, diese Krankheitsverläufe günstig zu beeinflussen.
Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, daß die Reduzierung der ppTRL,
insbesondere nach Aufnahme fetthaltiger Nahrung, bereits bei Dosierungen des
MTP-Inhibitors eintritt, bei denen kein signifikanter oder nur ein geringer senkender
Effekt auf die Serumtriglycerid- oder die Serumcholesterinkonzentration im
nüchternen Zustand (etwa 12 Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme) gesehen
wird. In gleicher Weise sind hierbei die von der Leber stammenden LDL-Partikel,
bei denen es sich beim Menschen ausschließlich um ApoB-100-assoziierte Lipo
proteinpartikel handelt, weitgehend unbeeinflusst. Als geringer Effekt soll hier eine
Senkung der Plasmatriglycerid- oder der Plasmacholesterinkonzentration bzw. eine
Senkung der ApoB-100-assoziierten Lipoproteine von weniger als 20%, vorzugs
weise weniger als 10% oder darunter angesehen werden. "Nüchterne Plasmawerte"
bedeutet, dass Messungen nicht im postprandialen Plasma oder Serum erfolgen
dürfen, also nach Aufnahme einer lipidhaltigen Nahrung, sondern im nüchternen
Plasma oder Serum, das ca. 12 Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme
gewonnen wird.
Aufgrund der Wirkung auf die ppTRL können die MTP-Inhibitoren auch eingesetzt
werden, um die intestinale Cholesterinabsorption zu inhibieren bzw. zu verringern.
Überraschenderweise ist die gezielte Senkung der Plasma-ppTRL bei geringer
Dosierung eines MTP-Inhibitors, verbunden mit einer besseren Verträglichkeit,
bereits hinreichend, um das Überleben der Patienten zu verlängern. Da ein gestörter
Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolismus, wie oben erläutert, zu vielschichtigen
degenerativen Erkrankungen führen kann, leistet die Senkung der ppTRL einen
wichtigen therapeutischen Beitrag zur Behandlung solcher komplexer Krank
heitsbilder.
MTP-Inhibitoren sind beispielsweise in den folgenden Dokumenten beschrieben:
Wetterau et al. Science 282, 751 (1998), J Lipid Res 37, 1468 (1996), Bristol-Myers-
Squibb: EP-A-584 446, EP-A-643 057, WO 96/26205, WO 97/26240,
WO 97/43255, WO 97/43257, WO 98/27979, US 5 760 246, US 5 827 875,
WO 99/21564; Pfizer: WO 96/40640, WO 98/23593, EP-A 887 345, WO 97/41111;
Glaxo-Wellcome: WO 98/16526, WO 98/47877, WO 98/56790; Janssen:
WO 96/13499, WO 96/33193; Novartis: WO 00/05201; Meji Seika Kaisha:
WO 98/54135, Japan Tobacco: WO 99/31085; Advanced Medicine: WO 99/63929. In
den folgenden Dokumenten der Bayer AG werden Substanzen beschrieben, welche
die Freisetzung ApoB-100-assoziierter Lipoproteine inhibieren, bei diesen
Substanzen handelt es sich um MTP-Inhbitoren: EP-A 716 082, EP-A 719 763,
EP-A 705 831, EP-A 753 517, EP-A 765 878, EP-A 764 647, EP-A 779 279, EP-A 779 276,
EP-A 799 828, EP-A 802 198, EP-A 802 186, EP-A 802 188, EP-A 802 192,
EP-A 802 197. Die Offenbarung der vorstehend genannten Dokumente, die MTP-
Inhibitoren offenbaren, wird hiermit in vollem Umfang durch Bezugnahme
eingeschlossen.
Einige Beispiele für dort beschriebene MTP-Inhibitoren sind nachfolgend aufgeführt:
Bevorzugte MTP-Inhibitoren, die erfindungsgemäß verwendet werden können sind:
Verbindungen der allgemeinen Formel (A1)
in welcher
R1 und R2 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel
R1 und R2 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel
bilden,
worin
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 und R4 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken- Rest bilden,
wobei alle unter R1/R2 und R3/R4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carb oxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel -NR9 steht,
worin
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
R5 für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder unge sättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR10 oder -NR11R12 substituiert sind,
worin
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 bzw. R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 substituiert ist,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeuten,
R6 für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy carbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R15 substituiert ist,
worin
R15 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR16 substituiert sind,
worin
R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht oder
R6 und R7 gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,
oder der allgemeinen Formel (A2)
worin
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 und R4 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken- Rest bilden,
wobei alle unter R1/R2 und R3/R4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carb oxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel -NR9 steht,
worin
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
R5 für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder unge sättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR10 oder -NR11R12 substituiert sind,
worin
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 bzw. R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 substituiert ist,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeuten,
R6 für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy carbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R15 substituiert ist,
worin
R15 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR16 substituiert sind,
worin
R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht oder
R6 und R7 gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,
oder der allgemeinen Formel (A2)
in welcher
A für einen Rest der Formel
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
T eine Gruppe der Formel -SO2 oder -CO oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
V ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
eine Gruppe der Formel -S(O)a-R10 bedeutet,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Koh lenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Z für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebe nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO- R11 steht,
worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A3)
worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
T eine Gruppe der Formel -SO2 oder -CO oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
V ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
eine Gruppe der Formel -S(O)a-R10 bedeutet,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Koh lenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen falls durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Z für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebe nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO- R11 steht,
worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A3)
in welcher
D für einen Rest der Formel
D für einen Rest der Formel
steht,
worin
T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R6, R7, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen sub stituiert ist,
oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R5 auch Benzyl bedeuten kann,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebe nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO- R12 steht,
worin
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A4)
worin
T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R6, R7, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen sub stituiert ist,
oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R5 auch Benzyl bedeuten kann,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebe nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO- R12 steht,
worin
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A4)
in welcher
A für einen Rest der Formel
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
R3, R4, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Halo gen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten,
R5 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alke nyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR9R10 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig tes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen stoffatomen bedeuten,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ring systeme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR11R12 substituiert sind,
worin
R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung von R9 und R10 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel
worin
R3, R4, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Halo gen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten,
R5 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alke nyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR9R10 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig tes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen stoffatomen bedeuten,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ring systeme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR11R12 substituiert sind,
worin
R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung von R9 und R10 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel
steht,
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R14 Wasserstoff, Phenyl oder einen S- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R15 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A5)
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R14 Wasserstoff, Phenyl oder einen S- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R15 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A5)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (A6)
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (A6)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
Als MTP-Inhibitoren sind von großem Interesse die Verbindungen gemäß der
allgemeinen Formel (A1), ebenfalls von besonderer Bedeutung sind die Verbin
dungen der nachfolgenden Beispiele 1 bis 119, insbesondere die Verbindungen der
Beispiele 92 bis 119, ganz besonders die Verbindungen der Beispiele 48 und 80,
(2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-
(2-(1R)-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 48) und (2S)-2-Cyclopentyl-2-
[4-(2,4-dimethyl-pyrimido[1,2-a]indol-10-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-(1R)-hydroxy-1-
phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 80).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird auch die Verwendung der physiolo
gisch unbedenklichen Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren beansprucht.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind z. B.
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon
säuren. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwas
serstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Pro
pionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder
Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren können
ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche
eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-,
Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet
sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-
bzw. Triethylamin, Ethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin,
Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen MTP-Inhibitoren können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomere als auch Diastereomere oder deren jeweilige Mischungen. Diese Mi
schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in
die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Aufgrund ihrer Wirkung, insbesondere auf die ppTRL-Plasmaspiegel, können die
MTP-Inhibitoren eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von
Erkrankungen, die in Zusammenhang mit erhöhten Plasmaspiegeln der ppTRL und
ihrer Remnants stehen. Als solche seien genannt: Erkrankungen des Herzkreis
laufsystems, wie z. B. Atherosklerose oder Herzinfarkt, weiterhin solche Erkran
kungen, die auf neuronale Degenerationserscheinungen zurückgeführt werden
können und mit Störungen des Metabolismus der Lipoproteine bzw. Lipide assoziiert
sind, z. B. Demenz oder die Alzheimer-Krankheit. Ebenso sind Störungen des
Kohlehydratstoffwechsels, wie z. B. Diabetes oder IGT (impaired glucose tolerance),
mit erhöhten und länger andauernden ppTRL-Spiegeln assoziiert. Daher können auch
diese Erkrankungen mit MTP-Inhibitoren therapiert werden.
Die Senkung der ppTRL bewirkt auch eine verminderte Bildung ihrer Abbau
produkte, der Remnants. Da die ppTRL und die Remnants mit ApoB-48 assoziiert
sind, bewirken die MTP-Inhibitoren nicht nur eine Senkung der ppTRL sondern auch
eine Senkung der Remnants und von ApoB-48 bzw. ApoB-48-assoziierten Lipo
proteinen.
Bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten
Verbindungen:
Besonders bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden
Tabelle aufgeführten Verbindungen
Erfindungsgemäß können die MTP-hihibitoren z. B. eingesetzt werden zur Behand
lung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die insbesondere mit Störungen des
postprandialen Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolismus assoziiert sind. Unter solchen
Störungen sind hier zu verstehen: Akkumulation und/oder verlängerte Verweildauer
von ppTRL, Chylomikronen und Cholesterin reichen Remnants im Plasma sowie
erhöhte bzw. länger andauernde postprandiale Plasmalipidspiegel.
Hiermit assoziierte Erkrankungen sind z. B. neben kardiovaskulären Krankheiten in
erster Linie neurodegenerative Ausfallerscheinungen. Hier sind besonders neuro
pathologische Veränderungen des Gehirns und ihre Folgen zu benennen: Neuro
degeneration wie z. B. bei der Alzheimer-Krankheit, progrediente Hirnatrophie,
morphologische Veränderungen im Gehirn während des normalen Alterungspro
zesses (präsenile Demenz), Störung des kortikalen cholinergen Systems, Gedächtnis
störungen, Orientierungsstörungen, Aphasie, Wortfindungsstörungen, Agnosie,
Apraxie, Euphorie, Depression, Binswanger-Krankheit, Pick-Krankheit, Niemann-
Pick-Krankheit, zerebrovaskuläre Insuffizienz.
Als Beispiele für kardiovaskuläre Krankheiten, die mit Störungen des postprandialen
Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolismus assoziiert sind, seien hier genannt: Arterio
sklerose, Schlaganfall, Angina, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, ins
besondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, primärer und sekundärer
Myokardinfarkt, krankhafte Veränderungen der Gefäßwand, Störungen der Durch
blutung und der Mikrozirkulation.
Ebenso sind Störungen des Kohlehydratstoffwechsels mit erhöhten und länger
andauernden ppTRL-Spiegeln assoziiert, wie z. B. Insulinresistenz, IGT (impaired
glucose tolerance), Diabetes, insbesondere Typ-11-Diabetes, metabolisches Syndrom.
Daher können auch diese Erkrankungen mit MTP-Inhibitoren therapiert werden.
Es kann von Vorteil sein, die MTP-Inhibitoren in Kombination mit anderen
geeigneten Wirkstoffen einzusetzen. Als solche seien genannt: Acetylcholinesterase-
Hemmstoffe, z. B. Metrifonat, Tacrin und Donepezil, Substanzen welche die abnorme
Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins hemmen, Östrogene wie z. B. Östradiol,
synthetische Östrogen-Rezeptor-Agonisten, Vitamin E.
Die gezielte Verringerung der Plasma ppTRL-Spiegel führt auch zu einer
verbesserten Verträglichkeit der MTP-Inhibitoren. Insbesondere durch niedrigere
Dosierungen werden Nebenwirkungen vermieden, die bei hohen Dosierungen
auftreten können. Weiterhin sind bei niedrigen Dosierungen keine oder nur geringe
Mechanismus bedingte Wirkungen in der Leber zu erwarten; folglich können in der
Leber auch keine Mechanismus bedingten Nebenwirkungen induziert werden.
Die MTP-Inhibitoren werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich
jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder
bevorzugt oral erfolgen.
Die MTP-Inhibitoren können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wobei es sich um flüssige oder bevorzugt feste Formulierungen
handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate,
Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.
Die MTP-Inhibitoren werden bei oraler Applikation vorzugsweise in Dosierungen
von 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht
des Patienten.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen,
und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges,
vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren
Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge
nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte
obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen
kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver
teilen.
Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach
den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch
akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu
losederivate (z. B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose), Zuckeralkohole
(z. B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z. B. Calciumphosphate), Binde
mittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle
weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten
Eigenschaften benötigt werden, z. B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z. B. Spreng
mittel (z. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose),
z. B. Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), z. B. Retardierungsmittel (z. B. Cellulose
derivate, Polyacrylsäurederivate), z. B. Stabilisatoren, z. B. Aromen, z. B. Farbpig
mente.
Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharma
zeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die
beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen
dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen
flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z. B. Wasser, Alkohol, natürliche und
synthetische Öle, z. B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z. B. Glycerol,
Glykolderivate), Netzmittel (z. B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere
Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigen
schaften benötigt werden, z. B. viskositätserhöhende Mittel, z. B. pH-Wert-Korri
genzien, z. B. Süßstoffe und Aromen, z. B. Antioxidantien, z. B. Stabilisatoren, z. B.
Konservierungsmittel.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine
oder Hydroxypropylmethylcellulose.
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispiels
weise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical
Excipients", Wade, A. & Weiler, P.J., American Pharmaceutical Association,
Washington, 2nd edition 1994.
ApoE-knockout-Mäuse erhielten eine fetthaltige Diät (0,15% Cholesterin, 21,4%
Rohfett, 19% Casein; "Western-Diät"). Der behandelten Gruppe wurde die
Verbindung gemäß Beispiel 48 mit dem Futter in einem Anteil von 5 ppm
verabreicht, während die Kontrollgruppe das Futter ohne Wirkstoff erhielt. Nach 13
Monaten waren über die Hälfte der nicht behandelten Mäuse tot, während in der
behandelten Gruppe noch 23 von 25 Tieren lebten.
Es ist Literatur-bekannt, daß die verwendeten ApoE-knockout-Mäuse an
Herzinfarkten und neuronalen Degenerationserscheinungen sterben [Caligiuri, G., et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 6920-6924 (1999); Walker, L.C. Am.J. Pathol.,
151, (5), 1371-137781997)].
Claims (12)
1. Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Senkung des ppTRL-Plasmaspiegels.
2. Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Verringerung der intestinalen Cholesterinabsorption.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der
MTP-Inhibitor in einer Konzentration eingesetzt wird, bei der höchstens eine
geringe Senkung der nüchtern-Werte der Plasmatriglyceride oder des
Plasmacholesterins hervorgerufen wird.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß als MTP-Inhibitor eingesetzt wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel (A1)
in welcher
R1 und R2 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel
bilden,
worin
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 und R4 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken-Rest bilden,
wobei alle unter R1/R2 und R3/R4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel -NR9 steht,
worin
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
R5 für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Koh lenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR10 oder -NR11R12 substituiert sind,
worin
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 bzw. R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten
oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 substituiert ist,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R15 substituiert ist,
worin
R15 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe nenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR16 substituiert sind,
worin
R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradket tiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht oder
R6 und R7 gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,
oder der allgemeinen Formel (A2)
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
T eine Gruppe der Formel -SO2 oder -CO oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
V ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -S(O)a-R10 bedeutet,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Koh lenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Trifluor methyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sub stituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Z für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO-R11 steht,
worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A3)
in welcher
D für einen Rest der Formel
steht,
worin
T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R6, R7, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten,
R5, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebe nenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R5 auch Benzyl bedeuten kann,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO-R12 steht,
worin
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A4)
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
R3, R4, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebe nenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten,
R5 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cyclo alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschie den durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokon densierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebe nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR9R10 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu S Kohlenstoff atomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR11R12 substituiert sind,
worin
R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung von R9 und R10 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel
steht,
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R14 Wasserstoff, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aroma tischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R15 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A5)
in welcher
A, D. E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen stoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cyclo alkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (A6)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen stoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluor methyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cyclo alkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
in welcher
R1 und R2 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel
bilden,
worin
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 und R4 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken-Rest bilden,
wobei alle unter R1/R2 und R3/R4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel -NR9 steht,
worin
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
R5 für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Koh lenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR10 oder -NR11R12 substituiert sind,
worin
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 bzw. R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten
oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 substituiert ist,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R15 substituiert ist,
worin
R15 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe nenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR16 substituiert sind,
worin
R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradket tiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht oder
R6 und R7 gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,
oder der allgemeinen Formel (A2)
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
T eine Gruppe der Formel -SO2 oder -CO oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
V ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -S(O)a-R10 bedeutet,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Koh lenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Trifluor methyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sub stituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Z für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO-R11 steht,
worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A3)
in welcher
D für einen Rest der Formel
steht,
worin
T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R6, R7, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten,
R5, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebe nenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R5 auch Benzyl bedeuten kann,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO-R12 steht,
worin
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A4)
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
R3, R4, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebe nenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten,
R5 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cyclo alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero atomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschie den durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokon densierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebe nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR9R10 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu S Kohlenstoff atomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR11R12 substituiert sind,
worin
R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung von R9 und R10 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel
steht,
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R14 Wasserstoff, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aroma tischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R15 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A5)
in welcher
A, D. E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen stoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cyclo alkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (A6)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen stoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluor methyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cyclo alkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß als MTP-Inhibitor eine Verbindung der Beispiele 1-119 eingesetzt wird.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß als MTP-Inhibitor eine Verbindung der Beispiele 92-119 eingesetzt
wird.
7. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als MTP-
Inhibitor Beispiel 48 oder 80 eingesetzt wird.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Herzkreislaufer
krankungen.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von neurodegenerativen
Ausfallerscheinungen.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Therapie von Insulinresistenz, IGT, Diabetes, insbesondere
Typ-II-Diabetes.
11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung des metabolischen
Syndroms.
12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Adipositas.
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