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DE60035581T2 - Salz von amlodipin und atorvastatin - Google Patents

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DE60035581T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft feste pharmazeutische Zusammensetzungen und Suspensionen eines wechselseitigen Salzes von Amlodipin und Atorvastatin, das Salz zur Verwendung als Medikament und die Verwendung des Salzes und/oder der Zusammensetzungen und Suspensionen bei der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie und von Personen, einschließlich Menschen, die sich mit Symptomen von kardialem Risiko bzw. einem Risiko einer Herzerkrankung präsentieren.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) in Mevalonat ist ein früher und geschwindigkeitslimitierender Schritt im Cholesterin-Biosyntheseweg. Dieser Schritt wird durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase katalysiert. Statine inhibieren die HMG-CoA-Reduktase beim Katalysieren dieser Umwandlung. Als solche sind Statine kollektiv wirksame lipidsenkende Mittel.
  • Atorvastatin-Calcium, offenbart in US-Patent Nr. 5,273,995 , wird gegenwärtig als Lipitor® verkauft und hat die Formel
    Figure 00010001
  • Atorvastatin-Calcium ist ein selektiver, kompetitiver Inhibitor von HMG-CoA. Als solches ist Atorvastatin-Calcium eine wirksame lipidsenkende Verbindung. Die Form der freien Carbonsäure von Atorvastatin liegt vorherrschend als das Lacton der Formel
    Figure 00020001
    vor und ist in US-Patent Nr. 4,681,893 offenbart.
  • Amlodipin und verwandte Diphydropyridinverbindungen sind in US-Patent Nr. 4,572,909 als wirksame antiischämische und antihypertensive Mittel offenbart. US-Patent Nr. 4,879,303 offenbart Amlodipinbenzolsulfonatsalz (auch bezeichnet als Amlodipin-Besylat). Amlodipin und Amlodipin-Besylat sind wirksame und lang anhaltende Calciumkanalblocker. Als solche weisen Amlodipin, Amlodipin-Besylat und andere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Amlodipin Nutzen als antihypertensive Mittel und als antiischämische Mittel auf. Über Amlodipin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze wird in US-Patent Nr. 5,155,120 auch offenbart, dass sie Nutzen bei der Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz haben. Amlodipin-Besylat wird gegenwärtig als Norvasc® verkauft. Amlodipin hat die Formel
    Figure 00020002
  • Atherosklerose ist ein Zustand, der durch unregelmäßig verteilte Lipidabscheidungen in der Tunica intima von Arterien, einschließlich Koronararterien, Karotiden und peripheren Arterien, gekennzeichnet ist. Die atherosklerotische koronare Herzerkrankung (hierin nachstehend als "CHD" bezeichnet) bedingt etwa 53 % aller Todesfälle, die einem kardiovaskulären Ereignis zugeschrieben werden können. CHD bedingt nahezu eine Hälfte (etwa 50–60 Milliarden Dollar) der gesamten US-Ausgaben für kardiovaskuläre Gesundheitsfürsorge und etwa 6 % der gesamten nationalen medizinischen bzw. ärztlichen Abrechnung jedes Jahr. Trotz Versuchen, die sekundären Risikofaktoren, wie unter anderem Rauchen, Adipositas und Mangel an körperlicher Betätigung, zu modifizieren und der Behandlung von Dyslipidämie mit Ernährungsumstellung bzw. Diätmodifikation und Wirkstofftherapie bleibt CHD die häufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten.
  • Hohe Spiegel von Cholesterin im Blut und von Lipiden im Blut sind Zustände, die in den Ausbruch von Atherosklerose involviert sind. Es ist gut bekannt, dass Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) beim Senken des Blutplasma-Cholesterinspiegels, insbesondere desjenigen des Low-density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C), beim Menschen wirksam sind (Brown und Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, Nr. 9, 515–517). Es ist nun etabliert, dass das Senken der LDL-C-Spiegel einen Schutz vor koronarer Herzerkrankung ermöglicht (siehe z.B. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised Trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383–89; und Shepherd, J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301–07).
  • Angina pectoris ist ein schwerer beklemmender Schmerz in der Brust, der häufig von dem Präkordium zur linken Schulter und den linken Arm hinunter ausstrahlt. Häufig beruht Angina pectoris auf einer Ischämie des Herzens und sie wird gewöhnlich durch Koronarerkrankung verursacht.
  • Derzeit variiert die Behandlung symptomatischer Angina pectoris von Land zu Land in signifikanter Weise. In den Vereinigten Staaten werden Patienten, die sich mit symptomatischer, stabiler Angina pectoris präsentieren, häufig mit chirurgischen Verfahren oder PTCA behandelt. Patienten, die eine PTCA oder andere chirurgische Verfahren durchlaufen, die vorgesehen sind, um Angina pectoris zu handeln, erfahren häufig Komplikationen, wie Restenose. Diese Restenose kann sich entweder als kurzzeitige proliferative Reaktion auf das Angioplastie-induzierte Trauma oder als langzeitiges Fortschreiten des atherosklerotischen Prozesses in sowohl Transplantatgefäßen als auch Segmenten mit Angioplastie manifestieren.
  • Die Handhabung der Symptome bzw. das symptomatische Management von Angina pectoris beinhaltet die Verwendung einer Anzahl von Wirkstoffen, häufig als Kombination aus zwei oder mehr der folgenden Klassen: Betablocker, Nitrate und Calciumkanalblocker. Die meisten, wenn nicht alle, dieser Patienten benötigen auch eine Therapie mit einem lipidsenkenden Mittel. Das National Cholesterol Education Program (NCEP) erkennt Patienten mit bestehender Koronarerkrankung als eine spezielle Klasse, die ein aggressives Management des erhöhten LDL-C benötigt.
  • Amlodipin unterstützt dabei, Myokardischämie bei Patienten mit Belastungs-Angina pectoris durch Verringern des peripheren Gesamtwiderstandes oder der Nachlast, was das Herzfrequenz-Blutdruck-Produkt verringert und somit den myokardialen Sauerstoffbedarf bei jedem speziellen Niveau körperlicher Betätigung, zu verhindern. Bei Patienten mit vasospastischer Angina pectoris wurde für Amlodipin gezeigt, dass es die Konstriktion blockiert und somit die myokardiale Sauerstoffversorgung wieder herstellt. Weiterhin wurde für Amlodipin gezeigt, dass es die myokardiale Sauerstoffversorgung durch Erweitern der Koronararterien erhöht.
  • Hypertonie tritt häufig zusammen mit Hyperlipidämie auf und beide werden als Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer kardialen Erkrankung bzw. Herzerkrankung betrachtet, die schließlich in nachteiligen kardialen Ereignissen resultiert. Diese Clusterbildung der Risikofaktoren ist möglicherweise in einem gemeinsamen Mechanismus begründet. Weiterhin ist die Patientencompliance bei der Handhabung von Hypertonie allgemein besser als die Patientencompliance bei Hyperlipidämie. Es wäre daher vorteilhaft für Patienten, eine einzelne Therapie zu haben, die beide Zustande behandelt.
  • Die koronare Herzerkrankung ist eine multifaktorielle Erkrankung, bei der die Inzidenz und die Schwere durch das Lipidprofil, das Vorhandensein von Diabetes und das Geschlecht der Person beeinflusst werden. Die Inzidenz wird auch durch Rauchen und Hypertrophie des linken Ventrikels beeinflusst, welche sekundär zu Hypertonie ist. Um das Risiko einer koronaren Herzerkrankung in bedeutender Weise zu verringern, ist es wichtig, das gesamte Risikospektrum zu handhaben. Zum Beispiel versagten Hypertonie-Interventionsversuche dabei, eine vollständige Normalisierung bei der kardiovaskulären Mortalität aufgrund von koronarer Herzerkrankung zu zeigen. Die Behandlung mit Cholesterinsyntheseinhibitoren bei Patienten mit und ohne Koronarerkrankung verringert das Risiko von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität.
  • Die Framingham Heart Study, eine laufende prospektive Studie an erwachsenen Männern und Frauen, zeigte, dass bestimmte Risikofaktoren verwendet werden können, um die Entwicklung einer koronaren Herzerkrankung vorauszusagen (siehe Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14):91G–94G). Diese Faktoren schließen Alter, Geschlecht, Gesamtcholesterinspiegel, High-density-Lipoprotein(HDL)-Spiegel, systolischen Blutdruck, Zigarettenrauchen, Glucoseintoleranz und Herzvergrößerung (Hypertrophie des linken Ventrikels auf dem Elektrokardiogramm, Echokardiogramm oder vergrößertes Herz auf einem Röntgenbild der Brust) ein. Rechner und Computer können leicht unter Verwendung einer multivariaten logistischen Funktion ("multivariate logistic function") programmiert werden, welche die Berechnung der bedingten Wahrscheinlichkeit kardiovaskulärer Ereignisse ermöglicht. Diese Bestimmungen, basierend auf der Erfahrung mit 5.209 Männern und Frauen, die an der Framingham-Studie teilnehmen, schätzen das Risiko für eine Koronarerkrankung über variable Beobachtungszeiträume ab bzw. berechnen es. Modellierte ("modeled") Inzidenzraten reichen von weniger als 1 % bis zu größer als 80 % über ein willkürlich gewähltes Sechsjahresintervall. Jedoch sind diese Raten typischerweise geringer als 10 % und überschreiten 45 % bei Männern und 25 % bei Frauen selten.
  • Kramsch et al., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl. 1), 53–59, offenbaren die Verwendung von Calciumkanalblockern, einschließlich Amlodipin, um Atherosklerose zu behandeln. Dieses Literaturzitat schlägt weiterhin vor, dass Artherosklerose mit einer Kombination aus Amlodipin und einem lipidsenkenden Mittel behandelt werden kann. Untersuchungen mit Menschen haben gezeigt, dass Calciumkanalblocker nützliche Wirkungen bei der Behandlung früher atherosklerotischer Läsionen haben (siehe z.B. Lichtlen, P.R. et al., Retardation of angiographic progression of cornary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335, 1109–13; und Waters, D. et al., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker an the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940–53). US 4,681,893 offenbart, dass bestimmte Statine, einschließlich Atorvastatin, hypolipidämische Mittel sind und als solche beim Behandeln von Atherosklerose zweckmäßig sind. Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl. 1), 1–197, offenbaren, dass es Hinweise bzw. Beweise gibt, dass Calciumkanalblocker in Kombination mit lipidsenkenden Mitteln (z.B. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren), speziell Pravastatin, synergistisch wirken. Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11, 350, offenbaren die Verwendung von Amlodipin in Kombination mit Lovastatin für die Behandlung von Atherosklerose.
  • Die im Namen des gleichen Anmelders erfolgte Internationale Patentanmeldungsveröffentlichung, Nr. WO 99/11259 , offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Kombination aus Amlodipin und Atorvastatin.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung ist mit einer Verbindung befasst, die ein Atorvastatin-Salz von Amlodipin ist. Es soll verstanden werden, dass die Phrase "Amlodipin-Salz von Atorvastatin" synonym mit der Phrase "Atorvastatin-Salz von Amlodipin" ist. Diese Phrasen werden innerhalb dieser Beschreibung und der angefügten Ansprüche austauschbar verwendet.
  • Diese Erfindung ist insbesondere mit einem Atorvastatin-Salz von Amlodipin befasst, welches eine Verbindung der Formel I ist
    Figure 00060001
  • Diese Erfindung ist noch spezieller mit einer Verbindung der Formel I befasst, worin das Kohlenstoffatom in der 4-Position des Dihydropyridinrings die (R)-Konfiguration aufweist, z.B. 7-[2-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoat-Salz mit 2-(2-Aminoethoxymethyl)-4(R)-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester.
  • Die Erfindung ist auch spezieller mit einer Verbindung der Formel I befasst, worin das Kohlenstoffatom in der 4-Position des Dihydropyridinrings die (S)-Konfiguration aufweist, 7-[2-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoat-Salz mit 2-(2-Aminoethoxymethyl)-4(S)-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester.
  • Spezieller ist diese Erfindung auf feste pharmazeutische Zusammensetzungen und Suspensionen gerichtet, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
  • Diese Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen und Suspensionen gerichtet, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I und Amlodipin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, z.B. Amlodipin-Besylat.
  • Diese Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen und Suspensionen gerichtet, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I und Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, z.B. das Hemicalciumsalz von Atorvastatin.
  • Diese Erfindung ist auch die Verwendung derartiger pharmazeutischer Zusammensetzungen und Suspensionen bei der Herstellung eines Medikamentes zum Behandeln von Angina pectoris bei einem Säuger, zum Behandeln von Atherosklerose bei einem Säuger, zur Handhabung eines kardialen Risikos bei einem Säuger oder zum Behandeln eines Säugers, der an Hypertonie und Hyperlipidämie leidet, gerichtet.
  • Diese Erfindung ist auch auf eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als ein Medikament und auf Kombinationen davon mit (i) Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder (ii) Atorvastatin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Verwendung als Medikamente gerichtet.
  • Amlodipin ist aufgrund der Symmetrie in Position 4 des Dihydropyridinrings eine racemische Verbindung. Die R- und S-Enantiomere können hergestellt werden, wie durch Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1696, beschrieben. Die Calciumkanal-blockierende Aktivität von Amlodipin ist im Wesentlichen auf das S(-)-Isomer und das racemische Gemisch, enthaltend die R(+)- und S(-)-Form, beschränkt (siehe Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/EP 94/02697 ). Das R(+)-Isomer hat keine oder nur geringe Calciumkanal-blockierende Aktivität bzw. Wirksamkeit. Jedoch ist das R(+)-Isomer ein wirksamer Inhibitor der Migration von Zellen glatter Muskeln. Somit ist das R(+)-Isomer zweckmäßig bei der Behandlung oder Prävention von Atherosklerose (siehe Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/EP 95/00847 ). Auf der Basis des Obigen könnte ein Fachmann das R(+)-Isomer, das S(-)-Isomer oder das racemische Gemisch aus dem R(+)-Isomer und dem S(-)-Isomer zur Verwendung in der Kombination dieser Erfindung auswählen.
  • Wo hierin und in den beigefügten Ansprüchen verwendet, bedeutet der Begriff "kardiales Risiko" die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person ein zukünftiges nachteiliges kardiales Ereignis erleiden wird, wie z.B. Myokardinfarkt, Herzstillstand, Herzversagen und/oder kardiale Ischämie. Das kardiale Risiko wird unter Verwendung der Framingham-Risikogleichung ("Framingham Risk Equation"), wie oben dargelegt, berechnet. Der Begriff "Handhabung des kardialen Risikos" bedeutet, dass das Risiko zukünftiger nachteiliger kardialer Ereignisse wesentlich verringert wird.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das erfindungsgemäße wechselseitige Salz von Amlodipin und Atorvastatin und die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Suspensionen davon können leicht, wie in der folgenden Beschreibung und den Beispielen unten dargelegt, hergestellt werden.
  • Speziell wird das wechselseitige Salz von Atorvastatin und Amlodipin hergestellt, indem die freie Base von Amlodipin in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel gelöst wird und die resultierende Lösung zu einer Lösung der freien Säure von Atorvastatin in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel zugegeben wird. Wie hierin verwendet, beziehen sich die Ausdrücke "reaktionsinertes Lösungsmittel" und "inertes Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel oder ein Gemisch von Lösungsmitteln, die nicht mit den Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Intermediaten oder Produkten in einer Weise Wechselwirken, welche die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Lösungsmittel für Amlodipin schließen ohne Einschränkung darauf Aceton, Wasser/Aceton-Gemische, alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, ein. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für Amlodipin ist ein 1:1-Gemisch aus Wasser und Aceton. Bevorzugte Lösungsmittel für Atorvastatin schließen ohne Einschränkung darauf Ethylacetat, Toluol, Aceton und alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, ein. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für Atorvastatin ist Ethylacetat. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die Kristallisation wird durch Zugabe weniger polarer Lösungsmittel, wie Toluol (20 ml), unter Erhalt des wechselseitigen Salzes von Amlodipin und Atorvastatin erzielt. Es wird durch einen Fachmann auf dem Gebiet verstanden werden, dass Amlodipin ein racemisches Gemisch aus zwei Enantiomeren ist und dass das unter Verwendung des racemischen Gemisches von Amlodipin gebildete Salz in einem Diastereomerengemisch des Salzes von Amlodipin und Atorvastatin resultieren wird. Eine optisch reine Form des Salzes von Amlodipin und Atorvastatin kann unter Verwendung der gleichen Vorgehensweise, wie oben dargelegt, mit der Ausnahme hergestellt werden, dass das (R)-Enantiomer von Amlodipin das racemi sche Gemisch ersetzt oder dass das (S)-Enantiomer von Amlodipin das racemische Gemisch ersetzt.
  • Amlodipin kann leicht hergestellt werden, wie in US-Patent Nr. 4,572,909 beschrieben. Amlodipin-Besylat, das gegenwärtig als Norvasc® verkauft wird, kann hergestellt werden, wie in US-Patent Nr. 4,879,303 beschrieben. Amlodipin und Amlodipin-Besylat sind wirksame und lang anhaltende Calciumkanalblocker.
  • Die R- und S-Enantiomere von Amlodipin können hergestellt werden, wie durch Arrowsmith et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 1696 beschrieben.
  • Atorvastatin kann leicht hergestellt werden, wie in US-Patent Nr. 4,681,893 beschrieben. Das Hemicalciumsalz von Atorvastatin, das gegenwärtig als Lipitor® verkauft wird, kann leicht hergestellt werden, wie in US-Patent Nr. 5,273,995 beschrieben.
  • Zusätzlich kann das erfindungsgemäße wechselseitige Salz von Amlodipin und Atorvastatin als Hydrat oder als Solvat auftreten. Die Hydrate und Solvate liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens dieser Erfindung.
  • Das erfindungsgemäße wechselseitige Salz, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Suspensionen sind alle an eine therapeutische Verwendung als Mittel in der Behandlung von Atherosklerose, Angina pectoris und einem Zustand, der durch das Vorhandensein von sowohl Hypertonie als auch Hyperlipidämie bei Säugern, insbesondere Menschen, gekennzeichnet ist, angepasst. Da diese Erkrankungen und Zustände in engem Bezug zur Entwicklung von Herzerkrankungen und nachteiligen Herzzuständen stehen, sind das wechselseitige Salz, die Zusammensetzungen und Verfahren aufgrund ihrer Wirkung als antiatherosklerotische Mittel, Mittel gegen Angina, antihypertensive Mittel und antihyperlipidämische Mittel weiterhin bei der Handhabung eines kardialen Risikos zweckmäßig.
  • Der Nutzen von Salz, Zusammensetzungen und Suspensionen der vorliegenden Erfindung als medizinische Mittel bei der Behandlung von Atherosklerose bei Säugern (z.B. Menschen) wird durch die Aktivität bzw. Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in konventionellen Assays und dem unten beschriebenen klinischen Protokoll gezeigt.
  • Wirkung des wechselseitigen Salzes von Amlodipin und Atorvastatin auf die Behandlung von Atherosklerose
  • Diese Studie ist eine prospektive randomisierte Evaluierung der Wirkung einer Kombination von einem wechselseitigen Salz von Amlodipin und Atorvastatin auf die Progression/Regression von Koronar- und Karotiserkrankungen. Diese Studie wird verwendet, um zu zeigen, dass ein wechselseitiges Salz von Amlodipin und Atorvastatin beim Verlangsamen oder Anhalten der Progression oder Bewirken einer Regression einer bestehenden Koronarerkrankung ("coronary artery disease") (CAD) wirksam ist, wie nachgewiesen durch Veränderungen in der Koronarangiographie oder dem Karotisultraschall bei Personen mit einer etablierten Krankheit.
  • Diese Studie ist eine angiographische Dokumentation der Koronarerkrankung, durchgeführt als ein doppelblinder, Plazebo-kontrollierter Versuch mit einem Minimum von etwa 500 Personen und vorzugsweise etwa 780 bis etwa 1200 Personen. Es ist insbesondere bevorzugt, etwa 1200 Personen in dieser Studie zu untersuchen. Die Personen werden zu der Studie zugelassen, nachdem sie bestimmte Eingangskriterien bzw. Aufnahmekriterien, die unten dargelegt sind, erfüllt haben.
  • Aufnahmekriterien: Personen, die für eine Aufnahme in diesen Versuch angenommen werden, müssen bestimmte Kriterien erfüllen. Somit muss die Person ein Erwachsener sein, entweder männlich oder weiblich, im Alter von 18 bis 80 Jahren, bei dem eine Koronarangiographie klinisch indiziert ist. Die Personen werden ein angiographisch (gezeigtes) Vorhandensein einer signifikanten fokalen Läsion, wie 30 % bis 50 %, bei nachfolgender Evaluierung mittels quantitativer Koronarangiographie ("quantitative coronary angiography") (QCA) in einem Minimum von einem Segment (Nicht-PTCA-Gefäß, Gefäß ohne Bypass, Nicht-MI-Gefäß), haben, die so beurteilt wird, dass es nicht wahrscheinlich ist, dass eine Intervention über die nächsten drei Jahre erforderlich ist. Es ist erforderlich, dass die Segmente, die einer Analyse unterzogen werden, nicht beeinträchtigt wurden. Da perkutane transluminale Herzangioplastie ("percutaneous transluminal cardiac angioplasty") (PTCA) Segmente durch das Einsetzen eines Ballonkatheters beeinträchtigt, werden Nicht-PTCA-Segmente für die Analyse benötigt. Es ist ebenfalls erforderlich, dass die Segmente, die analysiert werden sollen, kein thrombotisches Ereignis, wie einen Myokardinfarkt (MI), erlitten haben. Daher die Notwendigkeit für Nicht-MI-Gefäße. Segmente, die analysiert werden, schließen die Folgenden ein: linker Haupt-, proximaler, mittlerer und distaler linker vorderer absteigender, erster und zwei ter diagonaler Zweig, proximale und distale linke umfassende bzw. gebogene, erste oder größtvolumige stumpfe randständige bzw. marginale, proximale, mittlere und distale rechte Koronararterie. Die Personen werden eine Ejektionsfraktion von größer als 30 % haben, bestimmt mittels Katheterisierung oder Radionuklidventrikulographie oder ECHO-Kardiogramm zu der Zeit des qualifizierenden Angiogramms oder innerhalb der vorigen drei Monate vor der Annahme des qualifizierenden Angiogramms, mit der Maßgabe, dass kein beeinträchtigendes Ereignis, wie ein thrombotisches Ereignis, oder eine beeinträchtigende Prozedur, wie PTCA, stattgefunden hat.
  • Allgemein wird die Studie aufgrund der Anzahl der Patienten und der physikalischen Einschränkungen jeder Einrichtung an mehreren Orten durchgeführt. Bei Eintritt in die Studie unterziehen sich die Personen einer quantitativen Koronarangiographie sowie einer B-Modus-Arteria carotis-Ultraschallaufnahme und der Beurteilung der Arteria carotis-Dehnbarkeit in den bezeichneten Testzentren. Dies etabliert Basislinien für jede Person. Sobald sie zu dem Test zugelassen werden, werden die Personen randomisiert, um Amlodipin-Basylat (10 mg) und Plazebo oder Atorvastatin-Calcium (10 mg) und Plazebo oder ein wechselseitiges Salz von Amlodipin und Atorvastatin (etwa 5 bis 160 mg) zu erhalten. Alle in diesem Protokoll dargelegten Dosen sind Dosen pro Tag. Die Menge an Amlodipin-Besylat, Atorvastatin-Calcium und dem wechselseitigen Salz von Amlodipin und Atorvastatin kann wie erforderlich variiert werden. Im Allgemeinen wird eine Person damit beginnen, 10 mg zu nehmen, und die Menge wird auf so wenig wie 5 mg hinunter titriert ("titrated down"), wie durch den Klinikarzt bestimmt.
  • Die Personen werden für eine Dauer von einem bis zu drei Jahren beobachtet, wobei allgemein drei Jahre bevorzugt sind. Eine B-Modus-Arteria carotis-Ultraschallbefundung der Karotisatherosklerose und -dehnbarkeit ("Compliance") wird in regelmäßigen Intervallen während der Studie durchgeführt. Im Allgemeinen sind Intervalle von 6 Monaten geeignet. Typischerweise wird diese Beurteilung unter Verwendung einer B-Modus-Ultraschallausrüstung durchgeführt. Jedoch kann ein Fachmann auf dem Gebiet auch andere Verfahren zum Durchführen dieser Beurteilung verwenden.
  • Eine Koronarangiographie wird bei Abschluss der ein- bis dreijährigen Behandlungsdauer durchgeführt. Die Basislinienangiogramme und die Angiogramme nach der Behandlung und die dazwischen liegenden B-Modus-Arteria corotis-Ultraschallaufnahmen werden auf neue Läsionen oder Progression der bestehenden atherosklerotischen Läsionen hin beurteilt.
  • Messungen der Arteriendehnung werden bezüglich Veränderungen von der Basislinie und über die sechsmonatigen Evaluierungszeiträume beurteilt.
  • Das primäre Ziel dieser Studie ist es, zu zeigen, dass das wechselseitige Salz von Amlodipin und Atorvastatin die Progression atherosklerotischer Läsionen, wie gemessen mittels quantitativer Koronarangiographie (QCA) bei Personen mit klinischer Koronarerkrankung, verringert. QCA misst die Öffnung in dem Lumen der vermessenen Arterien.
  • Der primäre Endpunkt der Studie ist die Veränderung in dem durchschnittlichen mittleren Segmentdurchmesser ("average mean segment diameter") des Koronararterienbaumes. Somit wird der Durchmesser eines Arteriensegmentes an verschiedenen Teilen entlang der Länge dieses Segmentes gemessen. Der durchschnittliche bzw. mittlere Durchmesser dieses Segments wird dann bestimmt. Nachdem der mittlere Segmentdurchmesser vieler Segmente bestimmt wurde, wird der Durchschnitt bzw. Mittelwert aller Segmentmittelwerte bestimmt, um zu dem durchschnittlichen mittleren Segmentdurchmesser zu gelangen. Der mittlere Segmentdurchmesser von Personen, die das wechselseitige Salz von Atorvastatin und Amlodipin nehmen, wird sich langsamer verkleinern, wird vollständig erhalten werden, oder es wird eine Zunahme bei dem mittleren Segmentdurchmesser geben. Diese Ergebnisse repräsentieren die verlangsamte Progression der Atherosklerose, die gestoppte Progression der Atherosklerose bzw. die Regression der Atherosklerose.
  • Das sekundäre Ziel dieser Studie ist es, zu zeigen, dass das wechselseitige Salz von Amlodipin und Atorvastatin die Rate bzw. Geschwindigkeit der Progression von Atherosklerose in den Karotiden, wie gemessen über die Steigung ("slope") der Messungen der maximalen Intima-Media-Dicke, gemittelt über 12 separate Wandsegmente (mittleres Max) ("Mean Max"), als Funktion der Zeit, verringert. Die Intima-Media-Dicke der Personen, die das wechselseitige Salz von Atorvastatin und Amlodipin nehmen, wird langsamer zunehmen, wird aufhören zuzunehmen oder wird abnehmen. Diese Ergebnisse repräsentieren die verlangsamte Progression der Atherosklerose, die gestoppte Progression der Atherosklerose bzw. die Regression der Atherosklerose.
  • Der Nutzen der wechselseitigen Salze, Zusammensetzungen und Suspensionen der vorliegenden Erfindung als medizinische Mittel bei der Behandlung von Angina pectoris bei Säugern (z.B. bei Menschen) wird gezeigt durch die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in konventionellen Assays und dem unten beschriebenen klinischen Protokoll.
  • Wirkung des wechselseitigen Salzes von Amlodipin und Atorvastatin auf die Behandlung von Angina
  • Diese Studie ist eine doppelblinde, randomisierte, Parallelarm-Studie, um die Wirksamkeit eines wechselseitigen Salzes von Amlodipin und Atorvastatin in der Behandlung von symptomatischer Angina zu zeigen.
  • Aufnahmekriterien: Die Personen sind Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 80 Jahren mit einer Vorgeschichte von typischem Brustschmerz, assoziiert mit einem der folgenden objektiven Nachweise von kardialer Ischämie: (1) Belastungstest-Segment-Erhöhung von etwa ein Millimeter oder mehr aus dem EKG; (2) positiver Laufbandbelastungstest, (3) neue Wandbewegungsabnormalitäten auf dem Ultraschall oder (4) Koronarangiogramm mit einer qualifizierenden Stenose. Allgemein wird eine Stenose von etwa 30 bis 50 % als signifikant betrachtet.
  • Jede Person wird für etwa 10 bis 32 Wochen beurteilt. Es werden allgemein mindestens 10 Wochen benötigt, um die Studie zu vervollständigen. Genügend Personen werden in diesem Screening eingesetzt, um sicherzustellen, dass etwa 200 bis 800 Personen und vorzugsweise etwa 400 Personen unter Abschluss der Studie beurteilt werden. Die Personen werden hinsichtlich der Compliance mit den oben dargelegten Aufnahmekriterien während einer vierwöchigen Run-in-Phase durchmustert. Nachdem die Screening-Kriterien erfüllt wurden, werden die Personen einer Ausspülungs- bzw. Wash-out (-Phase) von ihrer derzeitigen Anti-Angina-Medikation unterzogen, und sie werden mit einem lang wirkenden Nitrat, wie z.B. Nitroglycerin, Isosorbid-5-mononitrat oder Isosorbiddinitrat, stabilisiert. Der Begriff "einer Wash-out-Phase unterzogen" bzw. "ausgespült" bedeutet, wenn in Verbindung mit diesem Screening verwendet, den Entzug der gegenwärtigen Anti-Angina-Medikation, so dass im Wesentlichen die gesamte Medikation aus dem Körper der Person eliminiert wird. Ein Zeitraum von acht Wochen wird vorzugsweise für sowohl den Wash-out-Zeitraum als auch für die Etablierung der Person auf stabilen Dosen des Nitrats eingeräumt. Personen, die einen oder zwei Angina-Anfälle pro Woche haben, während sie eine stabile Dosis eines lang wirkenden Nitrates erhalten, wird allgemein gestattet, die Wash-out-Phase auszulassen. Nachdem die Personen auf Nitraten stabilisiert wurden, treten die Personen in die Randomisierungsphase ein, vorausgesetzt, dass die Personen weiterhin einen oder zwei Angina-Anfälle pro Woche haben. In der Randomisierungsphase werden die Personen in einen der vier Arme der Studie, die unten dargelegt werden, platziert. Nach dem Abschluss der Wash-out-Phase durchlaufen Personen mit Compliance mit den Aufnahmekriterien ein 24-stündiges ambulantes Elektrokardiogramm (EKG), wie Überwachung mittels Holter-Monitor, Belastungstest mit körperlicher Betätigung, wie Laufband, und Beurteilung der Myokardperfusion unter Verwendung von PET (Photonenemissionstomographie)-Scans, um eine Basislinie für jede Person zu etablieren. Wenn ein Belastungstest durchgeführt wird, können die Geschwindigkeit des Laufbandes und die Steigung bzw. der Gradient des Laufbandes von einem Techniker kontrolliert werden. Die Geschwindigkeit des Laufbandes und der Winkel der Steigung bzw. des Gradienten werden allgemeinen während des Testes erhöht. Die Zeitintervalle zwischen jeder Geschwindigkeit und der Steigungszunahme werden allgemein unter Verwendung eines modifizierten Bruce-Protokolls bestimmt.
  • Nachdem die Basislinien-Untersuchungen abgeschlossen wurden, wird bei den Personen mit einem der vier folgenden Arme der Studie begonnen: (1) Plazebo, (2) Atorvastatin-Calcium (etwa 2,5 mg bis etwa 160 mg); (3) Amlodipin-Besylat (etwa 2,5 mg bis etwa 20 mg) oder (4) ein wechselseitiges Salz von Amlodipin und Atorvastatin (etwa 5 bis 160 mg). Die Personen werden dann für 2 bis 24 Wochen beobachtet.
  • Nachdem der Beobachtungszeitraum beendet ist, werden die Personen die folgenden Untersuchungen durchlaufen: (1) ambulantes 24-Stunden-EKG, wie Überwachung mittels Holter-Monitor; (2) Bewegungsbelastungstest (z.B. Laufband unter Verwendung des modifizierten Bruce-Protokolls) und (3) Evaluierung der Myokardperfusion unter Verwendung von PET-Scans. Die Patienten führen ein Tagebuch über die schmerzhaften ischämischen Ereignisse und den Nitroglycerinverbrauch. Es ist allgemein wünschenswert, einen genauen Bericht zur Anzahl von Angina-Anfällen zu erhalten, die der Patient während der Dauer des Tests erlitten hat. Da der Patient allgemein Nitroglycerin nimmt, um den Schmerz eines Angina-Anfalls zu lindern, liefert die Anzahl von Malen, bei denen der Patient Nitroglycerin verabreicht, einen in vernünftiger Weise genauen Bericht zur Anzahl der Angina-Anfälle.
  • Um die Wirksamkeit der Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung zu zeigen und die Dosierungsmengen der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen zu bestimmen, wird die Person, die den Test durchführt, die Person bzw. das Subjekt unter Verwendung der beschriebenen Tests beurteilen. Eine erfolgreiche Behandlung wird selteneres Auftreten ischämischer Ereignisse, wie mittels EKG detektiert, ergeben, sie wird ermöglichen, dass die Person sich länger oder mit höherem Intensitätsniveau auf dem Laufband körperlich betätigt oder sich ohne Schmerz auf dem Laufband körperlich betätigt, oder sie wird eine bessere Perfusion oder geringere Perfusionsdefekte in der Photonenemissionstomographie (PET) ergeben.
  • Der Nutzen der wechselseitigen Salze, Zusammensetzungen und Suspensionen der vorliegenden Erfindung als medizinische Mittel in der Behandlung von Hypertonie und Hyperlipidämie bei Säugern (z.B. Menschen), die an einer Kombination von Hypertonie und Hyperlipidämie leiden, wird durch die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in konventionellen Assays und dem unten beschriebenen klinischen Protokoll gezeigt.
  • Wirkung des wechselseitigen Salzes von Amlodipin und Atorvastatin auf die Behandlung von Personen mit sowohl Hypertonie als auch Hyperlipidämie
  • Diese Studie ist eine doppelblinde, randomisierte, Parallelarm-Studie, um die Wirksamkeit eines wechselseitigen Salzes von Amlodipin und Atorvastatin beim Kontrollieren von sowohl Hypertonie als auch Hyperlipidämie bei Personen, die milde, mäßige oder schwere Hypertonie und Hyperlipidämie haben, zu zeigen.
  • Jede Person wird für 10 bis 20 Wochen und vorzugsweise 14 Wochen beurteilt. Genügend Personen werden in diesem Screening eingesetzt, um sicherzustellen, dass etwa 400 bis 800 Personen unter Abschluss der Studie beurteilt werden.
  • Aufnahmekriterien: Die Personen sind männliche oder weibliche Erwachsene im Alter zwischen 18 und 80 Jahren mit Hyperlipidämie und Hypertonie. Das Vorhandensein von Hyperlipidämie wird nachgewiesen durch Beurteilung des Low-density-Lipoprotein(LDL)-Spiegels der Person in Relation zu bestimmten positiven Risikofaktoren. Wenn die Person keine koronare Herzerkrankung ("coronary heart disease") (CHD) hat und weniger als zwei positive Risikofaktoren aufweist, dann wird davon ausgegangen, dass die Person Hyperlipidämie hat, wenn das LDL der Person größer als oder gleich 190 ist. Wenn die Person keine CHD hat und zwei oder mehr positive Risikofaktoren aufweist, dann wird davon ausgegangen, dass die Person Hyperlipidämie hat, wenn das LDL der Person größer oder gleich 160 ist. Wenn die Person CHD hat, dann wird davon ausgegangen, dass die Person Hyperlipidämie hat, wenn das LDL der Person größer oder gleich 130 ist.
  • Positive Risikofaktoren schließen Folgendes ein: (1) männlich über 45, (2) weiblich über 55, wobei die Frau sich keiner Hormonersatztherapie ("hormone replacement therapy") (HRT) unterzieht, (3) Familienvorgeschichte von frühzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung, (4) die Person ist gegenwärtig Raucher, (5) die Person hat Diabetes, (6) ein HDL von weniger als 45, und (7) die Person hat Hypertonie. Ein HDL von größer als 60 wird als negativer Risikofaktor betrachtet und mit einem der oben genannten positiven Risikofaktoren aufwiegen.
  • Das Vorhandensein von Hypertonie wird nachgewiesen durch einen diastolischen Blutdruck ("blond pressure") (BP) im Sitzen von größer als 90 oder einen systolischen BP im Sitzen von größer als 140. Alle Blutdrücke werden allgemein als Mittelwert aus drei Messungen, genommen im Abstand von fünf Minuten, bestimmt.
  • Die Personen werden auf Compliance mit den oben dargelegten Aufnahmekriterien hin durchmustert. Nachdem alle Screening-Kriterien erfüllt sind, werden die Personen einer Wash-out-Phase von ihrer gegenwärtigen antihypertensiven und lipidsenkenden Medikation unterzogen und auf eine NCEP ATP II-Stufe 1-Diät gesetzt. Die NCEP ATP II (Erwachsenenbehandlungspanel, 2. Revision)-Stufe 1-Diät legt die Mengen an gesättigtem und ungesättigtem Fett dar, die als Anteil der Gesamtkalorienaufnahme konsumiert werden können. Der Begriff "einer Wash-out-Phase unterzogen" bzw. "ausgespült" bedeutet, wenn in Verbindung mit diesem Protokoll verwendet, den Entzug der gegenwärtigen anti-hypertensiven und lipidsenkenden Medikation, so dass im Wesentlichen die gesamte Medikation aus dem Körper der Person eliminiert wird. Personen mit neu erfolgter Diagnose bleiben allgemein unbehandelt, bis der Test beginnt. Diese Personen werden auch auf die NCEP-Stufe 1-Diät gesetzt. Nach dem 4-wöchigen Wash-out- und Diät-Stabilisierungszeitraum durchlaufen die Personen die folgenden Basislinien-Untersuchungen: (1) Blutdruck und (2) Lipidbild im Nüchternzustand. Das Lipidbild im Nüchternzustand bestimmt die Basislinien-Lipidspiegel im Nüchternzustand einer Person. Allgemein verzichtet die Person 12 Stunden auf Lebensmittel, zu diesem Zeitpunkt werden die Lipidspiegel gemessen.
  • Nachdem die Basienlinien-Untersuchungen durchgeführt wurden, wird bei den Personen mit einem der Folgenden begonnen: (1) eine festgelegte Dosis von Amlodipin-Besylat, allgemein etwa 2,5 bis 10 mg, (2) eine festgelegte Dosis von Atorvastatin-Calcium, allgemein etwa 10 bis 80 mg, oder (3) ein wechselseitiges Salz von Amlodipin und Atorvastatin (etwa 5 bis 160 mg). Die Personen verbleiben bei diesen Dosen für ein Minimum von sechs Wochen und allgemein für nicht mehr als acht Wochen. Die Personen kehren bei Abschluss der sechs bis acht Wochen zu dem Testzentrum zurück, so dass die Basislinien-Untersuchungen wiederholt werden können. Der Blutdruck der Person bei Abschluss der Studie wird mit dem Blutdruck der Person bei der Aufnahme verglichen. Das Lipidbild misst Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride, apoB, VLDL (Very-low-density-Lipopro tein) und andere Komponenten des Lipidprofils der Person. Verbesserungen bei den Werten, die nach der Behandlung erhalten wurden, in Relation zu den Werten vor der Behandlung zeigen den Nutzen der Wirkstoffkombination auf.
  • Der Nutzen der wechselseitigen Salze, Zusammensetzungen und Suspensionen der vorliegenden Erfindung als medizinische Mittel bei der Handhabung des kardialen Risikos bei Säugern (z.B. Menschen) mit Risiko für ein nachteiliges kardiales Ereignis wird durch die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in konventionellen Assays und dem unten klinischen Protokoll gezeigt.
  • Wirkungen des wechselseitigen Salzes von Amlodipin und Atorvastatin auf Personen mit Ri siko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse
  • Diese Studie ist eine doppelblinde, randomisierte, Parallelarm-Studie, um die Wirksamkeit des wechselseitigen Salzes von Amlodipin und Atorvastatin beim Verringern des berechneten Gesamtrisikos zukünftiger Ereignisse bei Personen, die ein Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse haben, zu zeigen. Dieses Risiko wird unter Verwendung der Framingham-Risikogleichung berechnet. Bei einer Person wird davon ausgegangen, dass sie ein Risiko für ein zukünftiges kardiovaskuläres Ereignis hat, wenn diese Person mehr als eine Standardabweichung über den Mittelwert liegt, wie mittels der Framingham-Risikogleichung berechnet. Diese Studie wird verwendet, um die Wirksamkeit eines wechselseitigen Salzes von Amlodipin und Atorvastatin beim Kontrollieren des kardiovaskulären Risikos durch Kontrollieren von sowohl Hypertonie als auch Hyperlipidämie bei Patienten zu beurteilen, die sowohl milde bis mäßige Hypertonie als auch Hyperlipidämie aufweisen.
  • Jede Person wird für 10 bis 20 Wochen und vorzugsweise für 14 Wochen beurteilt. Genügend Personen werden rekrutiert, um sicherzustellen, dass etwa 400 bis 800 Personen unter Abschluss der Studie beurteilt werden.
  • Aufnahmekriterien: Die Personen, die in der Studie eingeschlossen sind, sind männliche oder weibliche erwachsene Personen im Alter zwischen 18 und 80 Jahren mit einem Basislinien-Fünfjahresrisiko, wobei dieses Risiko über dem Median für das Alter und Geschlecht der Person liegt, wie durch die Framingham Heart Study definiert, welche eine laufende prospektive Studie an erwachsenen Männern und Frauen ist, die zeigt, dass bestimmte Risikofaktoren verwendet werden können, um die Entwicklung einer koronaren Herzerkrankung vorherzusagen. Alter, Geschlecht, systolischer und diastolischer Blutdruck, Rauchgewohnheit, Vorhandensein oder Abwesenheit von Kohlenhydratintoleranz, Vorhandensein oder Abwe senheit von Hypertrophie des linken Ventrikels, Serumcholesterin und High-density-Lipoprotein (HDL) von mehr als einer Standardabweichung über der Norm für die Framingham-Population werden alle beim Bestimmen, ob ein Patient ein Risiko für nachteilige kardiale Ereignisse aufweist, beurteilt. Die Werte für die Risikofaktoren werden in die Framingham-Risikogleichung eingesetzt und berechnet, um zu bestimmen, ob ein Patient ein Risiko für ein zukünftiges kardiovaskuläres Ereignis aufweist.
  • Die Personen werden hinsichtlich der Compliance mit den oben dargelegten Aufnahmekriterien durchmustert. Nachdem alle Screening-Kriterien erfüllt sind, werden die Patienten einer Wash-out-Phase von ihrer gegenwärtigen antihypertensiven und lipidsenkenden Medikation und jeder anderen Medikation unterzogen, die die Ergebnisse des Screening beeinflusst. Die Patienten werden dann auf NCEP ATP II-Stufe 1-Diät gesetzt, wie beschrieben bei dem Hypertonie- und Hyperlipidämie-Screening oben. Personen mit neu erfolgter Diagnose verbleiben allgemein unbehandelt, bis die Tests beginnen. Diese Personen werden ebenfalls auf die NCEP ATP II-Stufe 1-Diät gesetzt. Nach dem 4-wöchigen Wash-out- und Diät-Stabilisierungszeitraum durchlaufen die Personen die folgenden Basislinien-Untersuchungen: (1) Blutdruck, (2) Nüchtern bzw. Fasten, (3) Lipidbild, (4) Glucosetoleranztest, (5) EKG und (6) Herzultraschall. Diese Tests werden unter Verwendung von Standardvorgehensweisen durchgeführt, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind. Das EKG und der Herzultraschall werden allgemein verwendet, um das Vorhandensein oder die Abwesenheit von Hypertrophie des linken Ventrikels zu messen.
  • Nachdem die Basislinien-Untersuchungen durchgeführt wurden, wird bei den Personen mit einem der Folgenden begonnen: (1) eine festgelegte Dosis von Amlodipin (etwa 2,5 bis 10 mg), (2) eine festgelegte Dosis von Atorvastatin (etwa 10 bis 80 mg) oder (3) ein wechselseitiges Salz von Amlodipin und Atorvastatin (etwa 5 bis 160 mg). Bei den Patienten werden diese Dosen beibehalten, und sie werden gebeten, in sechs bis acht Wochen zurückzukehren, so dass die Basislinien-Beurteilungen wiederholt werden können. Zu diesem Zeitpunkt werden die neuen Werte in die Framingham-Risikogleichung eingegeben, um zu bestimmen, ob die Person ein geringeres, größeres oder kein Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse aufweist.
  • Die obigen Assays, die die Wirksamkeit des wechselseitigen Salzes von Amlodipin und Atorvastatin bei der Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, Hypertonie und Hyperlipidämie zusammen und der Handhabung eines kardialen Risikos zeigen, stellen auch ein Mittel bereit, wodurch die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen untereinander und mit den Aktivitäten anderer bekannter Verbindungen verglichen werden können. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind zweckmäßig zum Bestimmen der Dosierungslevel bei Säugern, einschließlich Menschen, für die Behandlung derartiger Erkrankungen.
  • Die folgenden Dosierungsmengen und andere anderenorts in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen dargelegte Dosierungsmengen sind für eine durchschnittliche menschliche Person mit einem Gewicht von etwa 65 kg bis etwa 70 kg. Der Arzt bzw. Praktiker mit Erfahrung wird leicht in der Lage sein, die erforderlichen Dosierungsmenge für eine Person zu bestimmen, deren Gewicht außerhalb des Bereichs von 65 kg bis 70 kg liegt, basierend auf der medizinischen Vorgeschichte der Person und des Vorhandenseins von Erkrankungen, z.B. Diabetes, bei der Person. Alle hierin und in den beigefügten Ansprüchen dargelegten Dosen sind tägliche Dosen.
  • Im Allgemeinen wird das wechselseitige Salz von Amlodipin und Atorvastatin in Übereinstimmung mit dieser Erfindung allgemein in einer Dosierung von etwa 2,5 mg bis etwa 20 mg verabreicht.
  • Das wechselseitige Salz der vorliegenden Erfindung wird in Form einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung oder Suspension verabreicht, umfassend das erfindungsgemäße wechselseitige Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel.
  • Zur oralen Verabreichung kann die Erfindung in Form von Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dergleichen genommen werden. Tabletten, die verschiedene Exzipienzien, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, werden zusammen mit verschiedenen Zerfallsförderungsmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, und bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, eingesetzt. Zusätzlich sind Schmier- bzw. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, sehr häufig zweckmäßig für Tablettierzwecke. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln eingesetzt; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglykole ein. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Verabreichung gewünscht werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen Süßungsmitteln, Aroma gebenden Mitteln, färbenden Mitteln, Emulgatoren und/oder Suspen diermitteln sowie solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen Kombinationen davon kombiniert werden.
  • Das erfindungsgemäße wechselseitige Salz kann auch in einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, wie einer Formulierung mit einer langsamen Freisetzung oder einer schnellen Freisetzung, verabreicht werden. Derartige Dosierungsformulierungen mit kontrollierter Freisetzung der erfindungsgemäßen wechselseitigen Salze können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind. Das Verfahren der bevorzugten Verabreichung wird durch den behandelnden Arzt oder eine andere Person mit Kenntnissen auf dem Fachgebiet nach einer Beurteilung des Zustands und der Bedürfnisse der Person festgelegt werden.
  • Verfahren zum Herstellen verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen und Suspensionen mit einer bestimmten Menge an aktivem bzw. wirksamem Inhaltsstoff sind bekannt oder werden im Licht dieser Offenbarung den Fachleuten auf dem Gebiet offensichtlich werden. Siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. Auflage (1995).
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen und Suspensionen gemäß der Erfindung können 0,1 %–95 % der Verbindung(en) dieser Erfindung, vorzugsweise 1 %–70 %, enthalten. In jedem Fall wird die zu verabreichende Zusammensetzung eine Quantität an einer Verbindung(en) gemäß der Erfindung in einer Menge enthalten, die wirksam ist, um den Zustand oder die Krankheit der zu behandelnden Person zu behandeln.
  • BEISPIEL 1
  • Wechselseitiges Salz von Amlodipin und Atorvastatin. Zu einer Lösung der freien Säure von Atorvastatin (5,0 g, 8,9 mM) in Ethylacetat (300 ml) wird die freie Base von racemischem Amlodipin (3,7 g, 8,9 mM) in (1:1) Wasser/Aceton (25 ml, 25 ml) oder Methanol (25 ml) unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die Kristallisation wird durch die Zugabe eines weniger polaren Lösungsmittels, wie Toluol (20 ml), unter Erhalt des diastereomeren wechselseitigen Salzes von Amlodipin und Atorvastatin erreicht.

Claims (26)

  1. Feste pharmazeutische Zusammensetzung oder Suspension, umfassend eine Verbindung, welche ein Atorvastatin-Salz von Amlodipin ist, und einen pharmazeutischen annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
  2. Zusammensetzung oder Suspension gemäß Anspruch 1, wobei das Atorvastatin-Salz von Amlodipin
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    ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Zusammensetzung oder Suspension gemäß Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Kohlenstoffatom in der 4-Position des Dihydropyridinrings (R) Konfiguration hat.
  4. Zusammensetzung oder Suspension gemäß Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Kohlenstoffatom in der 4-Position des Dihydropyridinrings (S)-Konfiguration hat.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Suspension, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, welche zusätzlich Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
  6. Zusammensetzung oder Suspension gemäß Anspruch 5, zusätzlich umfassend Amlodipin-Besylat.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Suspension, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, welche zusätzlich Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
  8. Zusammensetzung oder Suspension gemäß Anspruch 7, zusätzlich umfassend das Hemicalciumsalz von Atorvastatin.
  9. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Suspension, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, in der Herstellung eines Medikamentes zum Behandeln von Angina pectoris bei einem Säuger, zum Behandeln von Atherosklerose bei einem Säuger, zur Handhabung des kardialen Risikos bei einem Säuger, oder zum Behandeln eines Säugers, der an Hypertonie und Hyperlipidämie leidet.
  10. Verbindung, die ein Atorvastatin-Salz von Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, zur Verwendung als Medikament.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei das Atorvastatin-Salz von Amlodipin
    Figure 00230001
    ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Verwendung als Medikament.
  12. Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Kohlenstoffatom in der 4-Position des Dihydropyridinrings (R)-Konfiguration hat, zur Verwendung als Medikament.
  13. Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei das Kohlenstoffatom in der 4-Position des Dihydropyridinrings (S)-Konfiguration hat, zur Verwendung als Medikament.
  14. Kombination von (i) einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 10 bis 13 definiert, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und (ii) Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Verwendung als Medikament.
  15. Kombination von (i) einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 10 bis 13 definiert, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und (ii) Atorvastatin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Verwendung als Medikament.
  16. Verwendung einer Verbindung, die ein Atorvastatin-Salz von Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, in der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Angina pectoris bei einem Säuger.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei das Atorvastatin-Salz von Amlodipin
    Figure 00240001
    ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei das Kohlenstoffatom in der 4-Position des Dihydropyridinrings in der (R)-Konfiguration vorliegt.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei das Kohlenstoffatom in der 4-Position des Dihydropyridinrings in der (S)-Konfiguration vorliegt.
  20. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 19 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Herstellung eines Medikamentes zum Behandeln von Hypertonie und Hyperlipidämie bei einem Säuger.
  21. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 19 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Herstellung eines Medikamentes zum Behandeln von Atherosklerose bei einem Säuger.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei sich die Atherosklerose durch Verlangsamen der Progression atherosklerotischer Plaques manifestiert.
  23. Verwendung nach Anspruch 21, wobei sich die Atherosklerose durch Regression atherosklerotischer Plaques manifestiert.
  24. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 19 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Herstellung eines Medikamentes zur Handhabung eines kardialen Risikos bei einem Säuger.
  25. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 19 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Herstellung eines Medikamentes, kombiniert mit Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, zum Behandeln von Angina pectoris bei einem Säuger, zum Behandeln von Atherosklerose bei einem Säuger, zur Handhabung des kardialen Risikos bei einem Säuger, oder zum Behandeln eines Säugers, der an Hypertonie und Hyperlipidämie leidet.
  26. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 19 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Herstellung eines Medikamentes, kombiniert mit Atorvastatin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, zum Behandeln von Angina pectoris bei einem Säuger, zum Behandeln von Atherosklerose bei einem Säuger, zur Handhabung des kardialen Risikos bei einem Säuger, oder zum Behandeln eines Säugers, der an Hypertonie und Hyperlipidämie leidet.
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