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DE60212786T2 - Verwendung mehrfach ungesättigter Fettsäuren zur primären Prävention kardiovaskulärer Ereignisse - Google Patents

Verwendung mehrfach ungesättigter Fettsäuren zur primären Prävention kardiovaskulärer Ereignisse Download PDF

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DE60212786T2
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DE
Germany
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epa
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polyunsaturated fatty
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DE60212786T
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DE60212786D1 (de
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Hajime Komae-City Shibuya
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Pro Aparts Investimentos e Consultoria Ltda
Original Assignee
Pro Aparts Investimentos e Consultoria Ltda
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Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung mehrfach ungesättigter Fettsäuren zur primären Prävention bedeutender kardiovaskulärer Ereignisse.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung mehrfach ungesättigter Fettsäuren der ω-3-Reihe, wie z.B. Eicosapentaensäure (EPA, Cz20:5 ω-3), Docosahexaensäure (DHA, C22:6 ω-3) oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Derivate, entweder alleine oder zusammengemischt, zur primären Prävention bedeutender kardiovaskulärer Ereignisse.
  • Die vorteilhaften Wirkungen mehrfach ungesättigter Fettsäuren der ω-3-Reihe auf mehrere Risikofaktoren kardiovaskulärer Erkrankungen sind gut bekannt; beispielsweise beziehen sich die Patente IT 1235879 , US 5502077 , US 5656667 und US 5698594 entsprechend auf Hypertriglyceridämie, Defekte des Cholesterinspiegels und Bluthochdruck. Jedoch befasst sich jedes der zitierten Dokumente mit der Behandlung von Risikofaktoren und nicht mit realen und proklamierten Erkrankungen.
  • US 5753703 beschreibt die Verwendung von L-Carnitin oder dessen Derivaten in Assoziation mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren der ω-3-Reihe oder ihren Estern, insbesondere EPA und DHA, zur Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Störungen, vaskulärer Pathologien bzw. Erkrankungen, diabetischer peripherer Neuropathien und atherosklerotischen Störungen, thromboembolytischer Störungen und Gewebestörungen.
  • EP-B-0409903 beschreibt einen Prozess für das Herstellen von Mischungen von EPA und DHA und/oder ihren Estern in hoher Konzentration, verwendbar zum Behandeln von Hyperlipämie und verwandten Erkrankungen, Thrombose, Herzinfarkt, Plättchenaggregation, als Antikoagulantien bei der Prävention von Atherosklerose, für die Behandlung von Hirninfarkt, von Läsionen und Okklusionen, verursacht durch vasomotorische Spasmen, von Diabetes und dessen Komplikationen, von chronischen und akuten Entzündungen, von Autoimmunsymptomen, bei der Prävention von Nebenwirkungen, verursacht durch nicht-steroidale anti-inflammatorische Mittel auf dem gastrointestinalen Level und bei Tumorprävention.
  • CN 1082909 beschreibt Zusammensetzungen, basierend auf Ethylestern von EPA und DHA und anderen mehrfach ungesättigten Fettsäuren der ω-3-Reihe in Assoziation mit Sojaphospholipiden, Oenothera odorata und Ginkgetin, als antithrombotische Mittel und Antidemenzmittel zur Behandlung von beispielsweise Demenz und Myokardinfarkt.
  • WO 01/60778 offenbart ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Entzündung, Arterienentzündung, Arthritis oder kardiovaskulären Erkrankungen durch Verabreichen einer Kombination von einer ω-3 Fettsäure und Aspirin.
  • Rissanen T et al., Cirulation, 98 (17), Supp. S, P2823, 1998, untersuchten in einer vorausblickenden Populationsstudie in 1871 Patienten im mittleren Alter die Assoziation zwischen Serum-DHA und -DPA (Docosapentaensäure, C22:5 ω-3) nach diätetischer Fischaufnahme, und das Risiko von akutem Myokardinfarkt (AMI), fatal oder nicht-fatal. Patienten im höchsten Fünftel von Serum-DHA und -DPA hatten, verglichen mit dem untersten Fünftel, ein vermindertes Risiko von AMI. Männer im höchsten Fünftel zeigten auch parallele Änderungen von Risikofaktoren für AMI, wie Erhöhung von Serum-HDL2-Cholesterin und Verringerung von Serum-Insulin und von Plättchenaggregationsvermögen.
  • Wiederum Rissanen T et al., Circulation, 102 (22), 28, 2000, in der gleichen Studie, die oben in Erwägung gezogen wurde, untersuchten die Assoziation zwischen Serum-DHA, -DPA und -EPA durch diätetische Fischaufnahme und dem Risiko akuter koronarer Ereignisse, fatal oder nicht-fatal. Patienten im höchsten Quintil von Serum-DHA + DPA hatten ein verringertes Risiko von akuten koronaren Ereignissen, verglichen mit Patienten im niedrigsten Quintil. Es ist berichtet worden, dass ein hoher Quecksilbergehalt im Fisch in der Lage ist, diesen schützenden Effekt abzuschwächen. Außerdem wurde keine Assoziation zwischen Serum-EPA und dem Risiko von akuten koronaren Ereignissen angezeigt.
  • Takeo S et al., Molecular and Cellular Biochemistry, 188 (1,2), 199, 1998, untersuchten den Effekt von EPA und von Behandlung mit EPA-Ethylester (EPA-E) in perfundierten Rattenherzen in vitro in Abhängigkeit von Ischämie/Reperfusion und in Rattenkardiomyozyten ex vivo in Abhängigkeit von Hypoxie/Reoxygenierung. Die Ergebnisse deuten direkte kardioprotektive Effekte von EPA an, während Langzeitbehandlung mit EPA-E nicht wesentlich zur Besserung post-ischämischer kontraktiler Dysfunktion beitrug.
  • Sing RB et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 11, 485, 1997, zeigen die Effekte der Behandlung mit Fischöl (2 Kapsel dreimal täglich, jeweils 1 g, enthaltend 180 mg EPA und 120 mg DHA), mit Senföl und Placebo in Patienten mit Verdacht auf akuten Myokardinfarkt (AMI). AMI wurde mit verschiedenen Techniken bestätigt (EKG, Erhöhung von CPK, Brustschmerz, etc.), und Patienten wurden nicht später als 24 Stunden (Mittelwert 18 Stunden) nach AMI-Symptomen zur Behandlung eingeliefert. Die Fischöl-Gruppe hatte weniger kardiale Ereignisse, nicht-fatalen Infarkt und kardiale Todesfälle, verglichen mit der Placebogruppe, so dass Fischöl möglicherweise schützende Effekte in Patienten mit AMI bereitstellt.
  • Gualar E et al., Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 19 (4), 1111, 1999, bestimmten mittel Gaschromatographie die Fettgewebe-Spiegel von Fettsäuren in Patienten mit einem ersten Myokardinfarkt, eingeliefert in Intensivstationen für Koronar-Patienten innerhalb von 24 Stunden nach dem Beginn der Symptome, im Vergleich mit der normalen Population (Kontrollen). Der mittlere Anteil von DHA in Fettgeweben von Patienten war ähnlich zu dem der Kontrollen, ohne Hinweis auf Assoziation mit Risiko von Myokardinfarkt. In dieser großen Studie (639 Fälle gegenüber 700 Kontrollen) konnte kein schützender Effekt von DHA auf das Risiko von Myokardinfarkt detektiert werden. Ein schützender Effekt von α-Linolensäure (C18:3 ω-3) wurde detektiert, war jedoch nach Abstimmen auf klassische Risikofaktoren abgeschwächt und verdient weitere Forschung.
  • McLennan P et al., European J. of Pharmacology, 300 (1,2), 83, 1996, untersuchten die Rolle von EPA und DHA als Nahrungsmittelbestandteile für kardioprotektive Wirkungen in Ratten. Bei niedrigen Aufnahmen von Energie durch die Nahrung inhibierte DHA, nicht aber EPA, Ischämie-induzierte kardiale Arrhythmien; bei höheren Aufnahmen war DHA in Ratten mit spontanem Bluthochdruck (SHR) ("spontaneously hypertensive rats") beim Verzögern von Bluthochdruckentwicklung in jungen Ratten (nicht in erwachsenen Ratten) und Inhibieren von Vasokonstriktorreaktionen von Aorten effektiver. In Schlaganfall-anfälligen SHR-Ratten verzögerte DHA, und nicht jedoch EPA, die induzierte Proteinurie. Dann ahmen ω-3-Säuren die kardiovaskuläre Wirkung von Fischöl nach, und DHA ist die Komponente, die kardiovaskulären Schutz verleiht.
  • US 5760081 beschreibt ein Verfahren zur Prävention von imminenter Fibrillation des Myokardventrikels mittels intravenöser Infusion einer Zusammensetzung, enthaltend EPA, wobei der Patient mit Risiko imminenter Fibrillation bereits oft der Protagonist einer Episode von Infarkt des Myokards gewesen ist und wobei die Infusion innerhalb von 3 Stunden der Infarktepisode, möglicherweise unter Verwendung intrakardialer Injektion, bewirkt wird. Dieses sind immer extreme Notfallsituationen und Situationen parenteraler Intervention für die spezifische Behandlung ventrikulärer Fibrillation.
  • Swann et al., Clinical Drug Investigation 15 (6), 473, 1998, haben auch gezeigt, dass die Verabreichung von EPA- und DHA-Ethylestern bei einer Dosis von 4 g pro Tag zu einer Abnahme bei Triglyceriden und Gesamt-Apolipoprotein C III und zu einer Zunahme bei Antithrombin III in Patienten mit Symptomen von abnormalem Plasmalipoprotein und die einen Infarkt des Myokards durchlaufen haben, führt, sie haben folglich gezeigt, dass eine Verabreichung dieser Zusammensetzungen in einer Verbesserung im Lipoprotein-Spiegel resultieren kann und folglich in einer Verringerung bei den relativen Risikofaktoren.
  • WO 00/48592 beschreibt die Verwendung eines Gemisches von EPA- und DHA-Ethylestern in Mengen größer als 25 Gew.-% zum Verhindern von Tod, insbesondere "plötzlichem Tod" in Patienten, die bereits einen Infarkt des Myokards erlitten haben. Dies stellt folglich die Verwendung des Gemisches bei der sogenannten Sekundärtod-Prävention, d.h., bei Patienten, die bereits einen Infarkt erlitten haben, dar.
  • Die Prävention von kardiovaskulärem Schaden mit Hilfe von Fettsäuregemischen, beschrieben im Stand der Technik, ist deshalb auf "sekundäre" Prävention von kardiovaskulärem Schaden, d.h. auf das Schützen eines Patienten, der bereits einen Infarkt erlitten hat, gerichtet, wohingegen die "primäre" Prävention von bedeutenden kardiovaskulären Ereignissen, d.h., Prävention in Patienten, welche, während sie unter verschiedenen Erkrankungen des kardiozirkulatorischen und/oder kardiorespiratorischen Systems leiden, noch nicht eine Infarktepisode erlitten haben, ein technisches Problem darstellt, welches in diesem Bereich nach wie vor besteht.
  • Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren der ω-3-Reihe zur Herstellung eines Medikaments, das oral zu verabreichen ist, zur primären Prävention des Todes aus kardiologischen Gründen bei Patienten mit Dekom pensation, bei denen keine früheren Infarktepisoden aufgetreten sind, wobei die Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und/oder Docosahexaensäure (DHA) und/oder mindestens einen C1-C3-Alkylester davon in einer Menge zwischen 75 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Fettsäuren, umfassen.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "mehrfach ungesättigte Fettsäuren der ω-3-Reihe" jene langkettigen, mehrfach ungesättigten Fettsäuren, im Allgemeinen C16-C24, enthaltend in Fischölen ("containing fish oils"), insbesondere jene, die eine C20-C22-Kette aufweisen, welche in Reinigungsprozessen vorherrschend sind.
  • Der Ausdruck "bedeutendes kardiovaskuläres Ereignis" bedeutet jene Ereignisse, welche Tod aus kardialen Gründen und plötzlichen Tod beinhalten.
  • Die Patienten mit bzw. betroffen von Dekompensation, möglicherweise verschlimmert durch Begleiterkrankungen, wie z.B. Diabetes, sind für die Patienten, an welche die Erfindung gerichtet ist, repräsentativ.
  • Die Verwendung mehrfach ungesättigter Fettsäuren der ω-3-Reihe gemäß der Erfindung ist indiziert für die primäre Prävention von Tod aus kardiologischen Gründen oder plötzlichen Tod in kardiopathischen Patienten, betroffen von Herzdekompensation, möglicherweise beeinflusst durch diabetische Pathologie gleichzeitig mit der Kardiopathie.
  • Vorzugsweise ist der Gehalt an EPA und/oder DHA und/oder des wenigstens einen Derivats davon 85 Gew.-% am gesamten Fettsäuregewicht. Die bevorzugten EPA- und/oder DHA-Derivate sind ausgewählt aus den entsprechenden C1-C3-Alkylestern. Die Ethylester von EPA und DHA, insbesondere zusammengemischt in einer beliebigen Konzentration und einem beliebigen Prozentsatz, sind die am meisten bevorzugten.
  • Das Medikament wird oral verabreicht, insbesondere in der Form von weichen Gelatinekapseln. Zur oralen Verwendung umfasst die Einheitsdosierung im Allgemeinen 100–1000 mg mehrfach ungesättigter Fettsäuren der ω-3-Reihe, vorzugsweise 500–1000 mg oder 300–500 mg, wobei die Gesamtdosis für gewöhnlich um die 0,1–3,0 g pro Tag oder pro alternierender Tag, gemäß dem betroffenen Fall, und vorzugsweise 0,3–2,0 g pro Tag, und insbesondere 1,0 g pro Tag, ist. Die effektive Dosis des Arzneimittels, geeignet für die Verwendung der Erfindung, ist 1,0–60,0 mg/kg Körpergewicht/Tag.
  • Andere Formulierungstypen für orale Verabreichung sind auch für die Zwecke der Erfindung geeignet; beispielsweise harte Kapseln oder Tabletten, in welchen die mehrfach ungesättigten Fettsäuren an feste Träger adsorbiert sind. Es ist auch möglich, Emulsionen, Granulate in Dispersionexzipientien, Sirupe, Tröpfchen etc., und andere Formen der Verabreichung zu verwenden, fähig zum Gewährleisten systemischer Absorption des Arzneimittels, wie z.B. sterile Lösungen oder Emulsionen und dergleichen, wie von einem Experten im Fachgebiet auf Basis des Schweregrads der Erkrankung eingeschätzt.
  • Jene Zusammensetzungen, die in der europäischen Pharmakopöe 2000 (EuPh. 2000) illustriert sind und die Mengen größer als oder gleich 80 Gew.-% an Gemischen von EPA- und DHA-Ethylestern und einen Gesamtgehalt an mehrfach ungesättigten ω-3-Fettsäureethylestern von größer als oder gleich 90 Gew.-% enthalten, sind auch für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet.
  • Die zuvor angegebenen Zusammensetzungen und die Arzneimittel, geeignet für die Verwendung der Erfindung, können mittels dem Fachmann im Fachgebiet bekannter Verfahren, wie z.B. jenen, beschrieben in US 5130061 , WO 89/11521, IT 1235879, JP 02/25447, hergestellt werden.
  • Das zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignete Arzneimittel kann auch andere aktive Prinzipien und/oder Arzneimittel, in Assoziation, die Aktivität besitzen, die komplementär zu oder synergistisch mit der des für die Verwendung gemäß der Erfindung geeigneten Arzneimittels ist, und außerdem wenigstens ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel und/oder ein Verdünnungsmittel und/oder ein oberflächenaktives Mittel und/oder ein Verdickungsmittel und/oder ein Bindemittel und/oder ein Schmiermittel und/oder ein aromatisierendes Mittel und/oder ein Färbemittel und/oder einen Stabilisator und dergleichen, was leicht vom Fachmann auf dem Gebiet ausgewählt werden können, umfassen. Von den Stabilisatoren sind Antioxidantien, wie z.B. Vitamin E (Tocopherol), Ascorbylpalmitat, Ascorbinsäure, Hydroxytoluol und dergleichen, welche vom Fachmann auf dem Gebiet leicht ausgewählt werden können, insbesondere bevorzugt.
  • BEISPIEL 1
  • Die in der folgenden Tabelle illustrierten Zusammensetzungen wurden hergestellt durch die Verfahren, beschrieben in US 5130061 (Zusammensetzungen A, C, D, F), IT 1235879 (Zusammensetzung B), JP 02/25447 (Zusammensetzung E) und WO 89/11521 (Zusammensetzungen G-I).
  • Alle in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen drücken Gewichtsprozentsätze, bezogen auf das Gesamtgewicht mehrfach ungesättigter Fettsäuren der ω-3-Reihe, aus.
    Figure 00050001
    • 1-Ethylester; 2-freie Säuren; 3-Natriumsalze; 4-Ethylester anderer (C20, C21, C22) ω-3-Säuren;
    • 5-gesamte Ethylester von ω-3-Säuren; *= vergleichend.
  • BEISPIEL 2
  • Die Zusammensetzungen, illustriert in der folgenden Tabelle, relativ zu weichen Gelatinekapseln, enthaltend 1 g mehrfach ungesättigter Fettsäureethylester, wurden durch im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt.
    Figure 00060001
    • 1-Ehylester; OFR: rotes Eisenoxid; OFG: gelbes Eisenoxid; SOB: Natrium-p-oxybenzoat; SPOB: Natriumpropyl-p-oxybenzoat; I.E.: internationale Einheiten ("international units").
  • PHARMAKOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • Die pharmakologische Aktivität der Zusammensetzungen, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, wurde auf Basis von Tests bewertet, die an kleinen Labortieren durchgeführt wurden (Maus, Meerschweinchen, Ratte); dieses experimentelle Modell wurde ausgewählt wegen dessen Fähigkeit, rasche und hochreproduzierbare Verifikationen durchzuführen und um eine ausreichend große Anzahl von Tieren zu verwenden, wie z.B. um eine statistisch akkurate Auswertung der Ergebnisse zu ermöglichen, die durchzuführen ist, ohne den Patienten mit offensichtlichen ethischen Implikationen einem Risiko auszusetzen.
  • Während dem Verlauf dieser Tests wurden Gruppen von Tieren wiederholt mit den Formulierungen der Beispiele 1 und 2 vorbehandelt und wurden dann, im Vergleich mit unbehandelten Gruppen, der Wirkung kardiotoxischer oder respirationsdepressiver Substanzen ausgesetzt, wobei dann visuell Schutz gegen Tod gemessen wurde, oder – mittels elektrokardiographischer Aufzeichnung – die Verzögerung beim Einsetzen der anfänglichen kardialen Arrhythmien oder von ventrikulärer Tachykardie gemessen wurde und vor allem die Verzögerung beim Tod oder die Prävention des Todes des Tieres, bedingt durch plötzlichen Herz- und/oder Atemstillstand.
  • Unter Verwendung eines analogen experimentellen Modells wurden kardiologische Pathologie, koronare Ischämie und ein Infarktzustand mittels koronarer Ligatur anstelle von kardiotoxischen Mitteln induziert.
  • Test 1
  • Das experimentelle plötzlicher Tod-Modell wurde erhalten durch Herzstillstand, induziert durch intravenöse (i.v.) Verabreichung eines kardiotoxischen Mittels (Ouabain). In vorläufigen Tests wurden verschiedene Dosen Ouabain an nicht-anästhesierte Meerschweinchen beider Geschlechter mit Gewicht 300–380 g verabreicht, um die minimale letale Dosis für 100% der Tiere innerhalb von 15 Minuten nach i.v.-Injektion zu bestimmen (240 mg/kg, intravenös verabreicht über 3 Minuten).
  • Zwei Gruppen von 20 Meerschweinchen wurden dann mit 50 und 100 mg/kg einer Zusammensetzung, enthaltend 85% EPA- und DHA-Ethylester (Bsp. 1, Zusammensetzung A) 10 Tage lang behandelt. 2 Stunden nach der letzten Verabreichung wurden die zwei Gruppen an Meerschweinchen und eine weitere nicht-behandelte Gruppe, verwendet als Kontrolle, mit 240 mg/kg i.v. Ouabain behandelt, wobei die Mortalität innerhalb der nachfolgenden 15 Minuten aufgezeichnet wurde.
  • Die Ergebnisse sind als Überlebende nach 15 Minuten ausgedrückt:
    Kontrollen 00/20
    50 mg/kg 11/20
    100 mg/kg 16/20
  • Test 2 (vergleichend)
  • 3 Gruppen von 15 männlichen Mäusen, Anfangsgewicht 25–32 g, wurden oral 15 Tage lang mit physiologischer Lösung (Kontrollgruppe) und mit 50 oder 100 mg/kg einer Zusammensetzung, enthaltend 85% EPA- und DHA-Ethylester (Bsp. 1, Zusammensetzung A), behandelt.
  • 60 Minuten nach dem Ende der letzten Behandlung wurden die Tiere aller Gruppen mit Natriumpentabarbital i.p. (50 mg/kg) und dann mit Aconitin i.v. (0,25 mg/kg) behandelt. Die Zeiten des Auftretens kardialer Arrhythmie (Abweichung >5 Sekunden von dem normalen Sinusrhythmus) von ventrikulärer Fibrillation und von Herzstillstand wurden mittels elektrokardiographischer Aufzeichnung bestimmt.
  • Ergebnisse ausgedrückt als Mittelwert ± Standardabweichung (Sekunden) bei den positiven Tieren.
  • Figure 00080001
  • T-Behandlung; t1-Zeit des Auftretens von Arrhythmie (Anzahl der Tiere); t2-Zeit des Auftretens von Fibrillation (Anzahl der Tiere); t3-Zeit von Herzstillstand (Anzahl der Tiere); S-Überlebende nach 15 Minuten; C-Kontrolle (mit physiologischer Lösung).
  • Test 3 (vergleichend)
  • 2 Gruppen von 20 männlichen Ratten, Anfangsgewicht 310–350 g, wurden oral 15 Tage lang mit physiologischer Lösung (Kontrollgruppe) und mit 100 mg/kg einer Zusammensetzung, enthaltend >80% EPA- und DHA-Ethylester (Bsp. 1, Zusammensetzung B) behandelt. Die Ratten der 2 Gruppen wurden dann mit Natriumpentobarbital i.p. (50 mg/kg) anästhesiert, dann einer Ligatur der linken anterioren absteigenden Koronararterie unterzogen, welche Blutfluss zum linken Ventrikel erlaubt, und so einen akuten ischämischen Zustand des Myokards induziert. Während der nachfolgenden 15 Minuten wurde die Dauer ventrikulärer Fibrillation mittels EKG aufgezeichnet, welche sich entweder selbst spontan auflöste oder mit plötzlichem Tod endete.
  • Ergebnisse
    Figure 00080002
  • T-Behandlung; F-Dauer von Fibrillation; S-Überlebende nach 15 Minuten; C-Kontrolle (mit physiologischer Lösung).
  • Test 4 (vergleichend)
  • Das experimentelle Modell, implementiert für plötzlichen Tod durch respiratorischen Arrest bzw. Atemstillstand, beinhaltet dessen Induzierung durch Chloroforminhalation.
  • 4 Gruppen von 10 männlichen Mäusen, Anfangsgewicht 26–32 g, wurden oral 5 Tage lang mit physiologischer Lösung (Kontrollgruppe) und mit 10, 30 und 60 mg/kg einer Zusam mensetzung, enthaltend 80% von EPA- und DHA-Ethylestern (Bsp. 1, Zusammensetzung C), behandelt.
  • 60 Minuten nach dem Ende der letzten Behandlung wurden die Tiere Chloroform ausgesetzt, bis Atemstillstand aufgetreten war. Die Tiere wurden dann auf Tachyarrhythmie des Myokards, induziert durch den hypoxischen Zustand, kontrolliert, welche sich entweder selbst innerhalb der nächsten 15 Minuten spontan auflöste oder mit dem Tod des Tieres endete.
  • Ergebnisse
    Figure 00090001
  • Test 5
  • 2 Gruppen von 20 männlichen Ratten wurden wie bei Test 3 mit physiologischer Lösung und mit der gleichen IPA- und DHA-Zusammensetzung (Bsp. 1, Zusammensetzung B) behandelt.
  • Ligatur der koronaren Arteria circumflexa wurde dann bewirkt, mit nachfolgender Reduktion bei der kontraktilen Kapazität des Myokards und der Ejektionsfraktion. Die Mortalität während dem Verlauf der nachfolgenden 60 Minuten von 18/20 Tieren der Kontrollgruppe fiel auf 4/20 der behandelten Gruppe.
  • Die klinischen Ergebnisse der Tests demonstrieren die pharmakologische Aktivität der mehrfach ungesättigten Fettsäuren der ω-3-Reihe bei der primären Prävention von bedeutenden kardiovaskulären Ereignissen in Patienten bzw. Subjekten, welche keine vorherigen Infarktepisoden erlebt haben.

Claims (9)

  1. Verwendung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren der ω-3 Reihe zur Herstellung eines Medikaments, das oral zu verabreichen ist, zur primären Prävention des Todes aus kardiologischen Gründen bei Patienten mit Herzdekompensation, bei denen keine Infarktepisoden aufgetreten sind, wobei die Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und/oder Docosahexaensäure (DHA) und/oder mindestens einen C1-C3-Alkylester davon in einer Menge zwischen 75 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Fettsäuren, umfassen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Tod plötzlicher Tod ist.
  3. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Patienten gleichzeitig unter einer diabetischen Erkrankung leiden.
  4. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei der Gehalt an EPA und/oder DHA und/oder des mindestens einen C1-C3-Alkylesters davon 85 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Fettsäuren, beträgt.
  5. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der C1-C3 Alkylester ein Ethylester ist.
  6. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei das Medikament in Form von weichen Gelatinekapseln vorliegen soll.
  7. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei das Medikament in einer Dosis von 0,1 bis 3,0 g pro Tag verabreicht werden soll.
  8. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei das Medikament in einer Dosis von 0,3 bis 2,0 g pro Tag verabreicht werden soll.
  9. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei das Medikament in einer Dosis von 1,0 g pro Tag verabreicht werden soll.
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