DE10019119A1 - LTBx: gen, cDNA, Expression, Aminosäuresequenz - Google Patents
LTBx: gen, cDNA, Expression, AminosäuresequenzInfo
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Description
Mit Hilfe der Aminosäuresequenz eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors wurde durch
Homologiesuche in einer Datenbank ein potentielles Gen für einen neuen G-Protein-
gekoppelten-Rezeptor (GPCR) auf dem humanen Chromosom 14 identifiziert. Aus der
Gensequenz wurden Oligonukleotide zur Amplifikation des potentiellen Rezeptorgens und
dessen abgeleiteter cDNA (mRNA) Sequenz hergestellt und für die PCR-Amplifikation des
Gens und der cDNA eingesetzt. Mittels dieser Primer konnte das intronlose Gen aus humaner
genomischer DNA kloniert und sequenziert werden.
Das zu patentierende Gen erstreckt sich über 5750 Basen. Der kodierende Bereich des Gens
(Pos. 3372 bis 4538) besteht aus einem offenem Leseraster von 1167 Basen und kodiert somit
ein Protein von 389 Aminosäuren. Hydrophobizitätsanalyse der Aminosäuresequenz ergibt,
dass es sich um einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor mit sieben transmembranalen Domänen
handelt. Die Aminosäuresequenz ist neu und bisher unbekannt und weist die beste Homologie
(44% Identität und 56% Homologie) zum humanen P2Y7-Purinozeptor bzw. zum humanen
Leukotrien B4-Rezeptor auf und er besitzt auch eine relativ hohe Homologie zum humanen
Somatostatin-4 Rezeptor und zu Opioid-Rezeptoren.
Weiterhin gehören zu der zu patentierenden Sequenz 3371 Basen des 5' nichttranslatierten
Bereichs des Gens, welche vermutlich den Promotor enthalten, sowie 2379 Basen des 3'
nichttranslatierten Bereichs des Gens welche ein typisches Polyadenylierungssignal (AATAAA)
in Position 5018 bis 5023 enthalten.
Wir haben dem Rezeptor den Namen LTBx gegeben.
2. Die Expression dieses Gens wurde mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) und Primern
(sense: 5' GAAGTAAGGAGGAGGCATG 3'; antisense: 5'
GGTTGTAGGGTCTGCTGTC 3') welche die kodierende Region des LTBx-Gens
flankieren nachgewiesen. Dazu wurde folgendes Temperaturprogramm für die PCR verwendet:
94°C 1 min, 56°C 1 min, 72°C 3 min, 35 Zyklen. Wir konnten so die volle kodierende cDNA
(offenes Leseraster) des LTBx-Rezeptors aus einer humanen B-Zellen-cDNA Bank
vervielfältigen. Hiermit ist die Expression der mRNA dieses Rezeptors in diesem Gewebe
eindeutig bewiesen. PCR mit genomischer DNA und diesen Primern ergab eine Bande von
identischer Größe und durch Sequenzierung wurde eindeutig bewiesen, dass das Gen intronlos
ist. Weiterhin konnten durch Homologiesuche in Datenbanken von exprimierten
Sequenzstücken humaner Gene (EST = expressed sequence tags) exprimierte Sequenzen mit
hoher Homologie aus humaner Lunge, Plazenta, Retina und Testes gefunden werden.
3. Die von der cDNA Sequenz abgeleitete Aminosäuresequenz des LTBx-Rezeptors ist 389
Aminosäuren lang. Hydrophobizitätsanalyse der Aminosäuresequenz ergibt eine putative
Sekundärstruktur des Proteins als integrales Membransprotein mit wahrscheinlich sieben
transmembranalen Domänen. Das Protein enthält eine potentielle N-Glykosylierungstelle im N-
terminalen Bereich (Aminosäure Positionen 41). Weiterhin ist in der Aminosäuresequenz eine
potentielle Proteinkinase C Phosphorylierungsstellen (Aminosäure Positionen 246) enthalten,
deren fakultative Phosphorylierung an der Modulation der Rezeptorfunktion beteiligt sein
kann. In Position 322 der Aminosäuresequenz befindet sich eine potentielle Caseinkinase II
Phosphorylierungsstelle. In Aminosäureposition 199 bis 204 befindet sich ein typisches Häm-
Bindungsmotiv der Cytochrom C Familie, welches einen Häm-Eisenkomplex zu binden
vermag.
Der Rezeptor gehört zur großen Genfamile der G-Protein-gekoppleten Rezeptoren (GPCRs).
Innerhalb dieser Großfamile zählt er zur Sub-Famile der "Klasse A Rhodopsin-ähnlichen"
Rezeptoren. Er besitzt höchste Homologie zum Leukotrien B4 Rezeptor und Homologie zu
Purinorezeptoren (insbesondere P2Y Typ 7, welcher offenbar identisch mit dem Leukotrien
B4 Rezeptor in der Literatur und in Gendatenbanken ist), zu Somatostatin Rezeporen
(inbesondere Typ 4) und geringe Homologie zu Opioid-Rezeptoren. Es ist
höchstwahrscheinlich, dass der Rezeptor zur Gruppe der sogenannten "chemoattractant
receptors" gehört, einer Familie von Rezeptoren (z. B. Leukotrien B4-, N-Formyl-Peptid- und
Platelet-activating-Factor-Rezeptoren), welche, nach Aktivierung durch die entsprechenden
Agonisten, chemotaktische und cytotoxische Funktionen wie z. B. Neutrophilen-Migration
gegen Eindringlinge/Entzündungen des Körpers vermitteln (Immunantwort). Das Gen für den
zu patentierenden LTBx-Rezeptor liegt auf Chromosom 14 in unmittelbarer Nähe des Gens für
den Leukotrien B4 Rezeptor, mit welchem es sogar partiell überlappt. Wahrscheinlich ist eines
der beiden Gene durch Genduplikation aus dem anderen während der Evolution entstanden.
Das 3' Ende des zu patentierenden LTBx-Rezeptor-Gens kann gleichzeitig als 5'
nichttranslatierter Bereich des Gens für den Leukotrien B4 Rezeptor fungieren. Da die
Sequenz des Leukotrien B4 Rezeptors identisch mit der Sequenz des Purinorezeptors P2Y7
ist, welcher auch auf Chromosom 14 lokalisiert ist und nanomolare Affinität für ATP
(Adenosintriphosphat) aufweist, kann es sein, dass der zu patentierende Rezeptor auch durch
ATP aktivierbar ist und ähnlich wie der P2Y7 Rezeptor an der Regulation der kardialen
Muskelkontraktion beteiligt ist.
Das Auffinden von ESTs des zu patentierenden Gens/Rezeptors in humaner Lunge, Plazenta,
Retina und Testes sowie in B-Lymphozyten spricht jedoch für für eine Funktion analog dem
Leukotrien B4 Rezeptor.
Claims (16)
1. Das dargestellte Gen inklusive des 5' und 3' nichttranslatierten Bereichs und der Befund,
dass das LTBx-Rezeptor-Gen mit dem Gen für den Leukotrien B4-Rezeptor auf
Chromosom 14 überlappt, was eine wahrscheinliche gemeinsame Regulation der
Transkription der beiden Gene impliziert.
2. Transkriptionsfaktoren, RNA Polymerasen und Pharmaka sowie Chemikalien, die die
Expresssion des Gens in positiver oder negativer Weise beeinflussen.
3. Die von dem Gen transkribierte messenger RNA inklusive davon abgeleiteter
Spleißvarianten und Isoformen.
4. Die von der mRNA oder von dem intronlosen Gen abgeleitete cDNA.
5. Das von der mRNA (oder dem Gen oder der cDNA) abgeleitete oder hergestellte Protein,
sowie davon abgeleitete Peptide.
6. Antikörper oder Antiseren welche gegen einzelne oder mehrere Epitope des Proteins oder
gegen das ganze Protein hergestellt werden.
7. Monoklonale Antikörper oder Antiseren die gegen einzelne oder mehrere Epitope des
Proteins oder gegen das ganze Protein hergestellt werden.
8. Expressionssysteme (eukaryotische Zellinien, Hefezellen, Xenopus Oocyten, Insektenzell-
Systeme, Baculovirussysteme, bakterielle Expressionssysteme), welche das genannte Protein
exprimieren (nativ oder recombinant).
9. Ligand Bindungsstudien und Screening-Assays an nativen oder recombinanten Rezeptoren
oder Zellen oder Zellmembranen, welche diesen Rezeptor enthalten.
10. Transgene Tiere und knock-out-Tiere, welche diesen (oder die entsprechende
Speziesvariante) Rezeptor in veränderter Dichte oder gar nicht exprimieren.
11. Methoden der Gentherapie, welche sich auf diesen Rezeptor bzw sein Gen oder seine
mRNA (cDNA) erstrecken und deren Entwicklung und Anwendung.
12. Sense und Antisense Oligonukleotide, welche von diesem Gen abgeleitet wurden sowie
deren Anwendung.
13. Die Diagnose und Behandlung von Krankheiten, die mit diesem Rezeptor in direkter oder
indirekter Weise in Verbindung stehen.
14. Methoden zur Diagnose von Erkrankungen die mit diesem Rezeptor (oder dessen Gen,
mRNA) in direkter oder indirekter Weise in Verbindung stehen wie z. B.
Hybridisierungstechniken, Sequenzierung, SSCP, RFLP, Northern Blot, Southern Blot,
Western Blot, Expressions-Arrays, Antikörper, Mutationsanalysen.
15. Die Benutzung der Informationen bzw. des exprimierten Rezeptors zur Entwicklung neuer
Pharmaka, Verbindungen und Chemikalien und die Evaluierung vorhandener
Pharmaka, Verbindungen und Chemikalien sowie zur Entwicklung neuer Technologien
oder Evaluierung vorhandener Technologien.
16. Das Patent soll sich auch erstrecken auf die Punkte 1. bis 15. für modifizierte Proteine,
und Gene, cDNA und mRNA Sequenzen (Aminosäureaustausche, Basenaustausche).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10019119A DE10019119A1 (de) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | LTBx: gen, cDNA, Expression, Aminosäuresequenz |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10019119A DE10019119A1 (de) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | LTBx: gen, cDNA, Expression, Aminosäuresequenz |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10019119A1 true DE10019119A1 (de) | 2001-11-15 |
Family
ID=7639128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE10019119A Withdrawn DE10019119A1 (de) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | LTBx: gen, cDNA, Expression, Aminosäuresequenz |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10019119A1 (de) |
-
2000
- 2000-04-18 DE DE10019119A patent/DE10019119A1/de not_active Withdrawn
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