DE1001256B

DE1001256B - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin A-Reihe

Info

Publication number: DE1001256B
Application number: DEB36729A
Authority: DE
Inventors: Dr Horst Pommer; Dr Georg Wittig
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1955-08-03
Filing date: 1955-08-03
Publication date: 1957-01-24
Also published as: DE1001256C2

Description

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin A-Reihe Es wurde gefunden, daß man Verbindungen der Vitamin A-Reihe erhält, wenn man ein ß-Ionylhalogenid mit einem Phosphin, z. B. Triphenylphosphin, zum quartären Phosphoniumhalogenid umsetzt, dieses, zweckmäßig in Dimethylformamidlösung, mit einer äquivalenten Menge eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats oder eines Alkaliacetylids in das ß-Ionylidenphosphinylid umwandelt, auf dieses einen Aldehyd der allgemeinen Formel O = CH-CH = CH -C(CH3) = CH -R einwirken läßt, wobei R eine Alkyl-, eine Carbonsäureester- oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte C H20 H-Gruppe bedeutet, und das als Nebenprodukt entstandene Phosphinoxyd abtrennt.
Die Umsetzung läßt sich im Falle der Verwendung von ß-Ionylbromid, Triphenylphosphin, Natriumacetylid und 4-Methylhexadien-(2, 4)-al-(1)-säure -(6)-äthylester als Ausgangsstoffe wie folgt formulieren: Das neue Verfahren erlaubt den Aufbau von Verbindungen der Vitamin A-Reihe in einfacher Weise und liefert in guten Ausbeuten reine Endprodukte; es ist einfacher als die bisher bekannten Verfahren (vgl. z. B. »Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe«, Springer-Verlag, Wien 1952, Bd. IX, S. 56 ff). Die nach dem Verfahren erhältlichen Produkte, wie Vitamin A, Vitamin A-säure, Vitamin A-äther und Axerophten, sind bekanntlich wertvolle pharmazeutische Produkte.
Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile. Beispiel 1 In eine Lösung von 20 Teilen reinem ß-Ionol (vgl. H. H. Inhoffen, F. Bohlmann und M. Bohlmann, Lieb. Ann. d. Chem., Bd. 565, 1949, S. 35) in 150 Teilen absolutem Äther wird bei -E- 15 bis -E- 20° eine Lösung von 18 Teilen Phosphortribromid in 80 Teilen absolutem Äther unter Rühren allmählich eingetragen. Nach 12 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch auf Eis gegossen und die ätherische Schicht abgehoben und gut mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird 2 Stunden mit Calciumchlorid getrocknet und dann bei vermindertem Druck etwas eingeengt. Nach Zugabe von 22 Teilen Triphenylphosphin wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum 30 Minuten auf 80 bis 90° erhitzt. Das zum Teil kristalline Phosphoniumbromid wird in 150 Teilen Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 4,5 Teilen fein gepulvertem Natriumacetylid versetzt. Es tritt sofort Ylidbildung ein, die an der rötlichbraunen Verfärbung erkennbar ist. Nach lstündigem Rühren bei etwa 20° wird eine Lösung von 5 Teilen 4-Methyl-hexadien-(2, 4)-al-(1)-säure-(6)-äthylester in 15 Teilen Dimethylformamid zugegeben. Es tritt geringe Temperaturerhöhung ein; man rührt das Gemisch noch 2 Stunden, gibt es auf ein Gemisch aus Eis und 10°/Qiger Phosphorsäure und extrahiert es mit Petroläther. Die hellgelbe Petrolätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und 10 Stunden bei - 5° aufbewahrt. Dann wird das ausgeschiedene Triphenylphosphinoxyd abfiltriert. Aus dem Filtrat destilliert man unter einem Druck von 0,001 mm Hg alle unterhalb 100° übergehenden Anteile ab. Der Rückstand (etwa 8 Teile) besteht aus Vitamin A-säureäthylester (2«"",x = 351 bis 353 m#t, e = 28 500 [in Methanoll), aus dem man durch alkalische Verseifung 4,8 Teile Vitamin A-säure als gelbe Nadeln vom F. = 181 bis 182° erhalten kann.
Beispiel 2 Zu einer wie im Beispiel 1 aus 20 Teilen ß-Ionol hergestellten Lösung von ß-Ionylidentriphenylphosphinylid in Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 6 Teilen y-Methylsorbinaldehyd in 20 Teilen Dimethylformamid. Unter Temperaturerhöhung tritt Reaktion ein, die nach 2 Stunden Rühren ohne äußere Wärmezufuhr beendet ist. Nun wird das Reaktionsprodukt auf ein Gemisch aus Eis und 10o/oiger Phosphorsäure gegossen und mit Petroläther extrahiert. Die Petrolätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und 12 Stunden bei - 5° aufbewahrt. Dann wird durch eine kurze Aluminiumoxydsäule filtriert und das Filtrat destilliert, wobei 4,3 Teile Axerophten vom KP- 0,01 = 140 bis 143° als gelbes zähes Öl erhalten werden = 322 bis 324 m#t), e = 38 000 [in Hexan]). Mit Antimontrichlorid erhält man eine rotviolette Farbreaktion. Beispiel 3 In eine Lösung von 40 Teilen ß-Ionol in 250 Teilen absolutem Äther trägt man bei -E- 10° unter Rühren eine Lösung von 40 Teilen Phosphortribromid in 60 Teilen absolutem Äther allmählich ein. Nach 6stündigem Rühren wird das Reaktionsprodukt auf Eis gegossen und gut mit Wasser gewaschen. Die gewaschene ätherische Lösung von ß-Ionylbromid wird mit 20 Teilen Calciumchlorid 20 Minuten geschüttelt, filtriert und bei vermindertem Druck bei höchstens 35° Badtemperatur vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene rohe ß-Ionylbromid wird in 45 Teile geschmolzenes Triphenylphosphin eingerührt, wobei unter Selbsterwärmung bis auf etwa 9T das ß-Ionyltriphenylphosphoniumbromid entsteht. Die Ausbeute beträgt etwa 100 Teile.
Die Lösung dieses Phosphoniumsalzes in 200 Teilen Dimethylformamid wird allmählich mit einer l001oigen methanolischen Natriummethylatlösung versetzt, bis ein pH-Wert von 7,9 erreicht ist. Zu der erhaltenen dunkelvioletten Lösung von ß-Ionylidentriphenylphosphin läßt man allmählich unter Rühren eine Lösung von 30 Teilen 4-Methylhexadien-(2, 4)-al-(1)-säure-(6)-äthylester in 30 Teilen Dimethylformamid zulaufen. Nach 60 Minuten langem Erwärmen auf 70° wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und die Dimethylformamidlösung unter Rühren auf ein Gemisch aus Eis und l0o/oiger Schwefelsäure gegossen. Dann wird mit Petroläther extrahiert; die mit Wasser neutral gewaschenen Extrakte werden mit Natriumsulfat 5 Stunden bei - 5° getrocknet. Nach dem Verjagen des Lösungsmittels verbleiben 50 Teile Rückstand, die im wesentlichen aus cis-Vitamin A-säureäthylester bestehen.
Zur Isolierung von cis-Vitamin A-säure bzw. Umwandlung in trans-Vitamin A-säureester kann man wie folgt verfahren: cis-Vitamin A-säure: 25 Teile des erhaltenen cis-Vitamin A-säureäthylesters werden in 150 Teilen Alkohol gelöst und mit 5 Teilen Kaliumhydroxyd in 10 Teilen Wasser 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Der Alkohol und nicht verseifbare niedermolekulare Anteile werden mit Wasserdampf abgetrieben. Nach dem Ansäuern mit 10o/oiger Phosphorsäure, Aufnehmen der ausfallenden Säure mit Äther und Verdampfen des Äthers werden 11 Teile hellgelber Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 146° schmelzen (@ ",a@ = 330 m#t, a = 42 000 [in Methanol]) ; sie bestehen demnach aus cis-Vitamin A-säure.
trans-Vitamin A-säureäthylester: 25 Teile des rohen cis-Vitamin A-säureäthylesters werden im Hochvakuum destilliert, wobei unter einem Druck von 0,005 mm Hg bei 145 bis 150" der trans-Vitamin A-säureäthylester (2""" = 351 m#t, E = 38 000 [in Methanol]) in einer Ausbeute von 13 Teilen übergeht. Durch Verseifen kann man daraus in üblicher Weise die trans-Vitamin A-säure vom F. 181 bis 182° erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin A-Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ß-Ionylhalogenid mit einem Phosphin, z. B. Triphenylphosphin, zum quartären Phosphoniumhalogenid umsetzt, dieses, zweckmäßig in Dimethylformamidlösung, mit einer äquivalenten Menge eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats oder eines Alkaliacetylids in das ß-Ionylidenphosphinylid umwandelt, auf dieses einen Aldehyd der allgemeinen Formel 0=CH-CH=CH-C(CH3)=CH-R einwirken läßt, wobei R eine Alkyl-, eine Carbonsäureester- oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte CH, O H-Gruppe bedeutet, das als Nebenprodukt entstandene Phosphinoxyd abtrennt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in üblicher Weise verseift, verestert oder in stereoisomere Formen umlagert.