DE1095285B

DE1095285B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthin-Derivaten

Info

Publication number: DE1095285B
Application number: DEC13726A
Authority: DE
Inventors: Dr Erwin Kohlstaedt; Dr Karl-Heinz Klingler
Original assignee: CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER; Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER; Evonik Operations GmbH
Priority date: 1956-09-25
Filing date: 1956-09-25
Publication date: 1960-12-22
Also published as: DE1100640B

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthin-Derivaten Es ist bereits bekannt, basisch substituierte Alkylxanthine durch Umsetzung von Halogenxanthinverbindungen mit Dialkylaminen herzustellen.
Es wurde nun gefunden, daß man auf analogem Wege durch Umsetzung von 1- bzw. 7-Halogenalkyl-3,7- bzw.
-1,3-dimethylxanthinen mit primären Oxyalkylaminen, die im Alkylrest gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein können, bei erhöhter Temperatur zu Aminoalkylxanthin-Derivaten gelangt, die am Aminostickstoffatom durch Oxyalkylreste substituiert sind.
Die OH-Gruppen werden bei diesen Reaktionen nicht verändert. Als Aminoalkohole eignen sich Aminoäthanol und dessen homologe Verbindungen sowie im Alkylrest aliphatisch oder aromatisch substituierte Oxyalkylamine.
Die Umsetzung läßt sich in der Schmelze oder unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln ausführen.
Die erhaltenen Oxyalkylaminoalkyl-Derivate zeichnen sich durch gute Wasserlöslichkeit, geringe Giftigkeit und wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus.
Die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten 7-(Dialkylaminoalkyl)-theophyllin-Verbindungen geht aus folgendem Vergleich hervor: Die coronarerweiternde Wirkung der Oxyalkylaminoderivate liegt in der Größenordnung der bekannten Dimethyl- und Diäthylaminoäthyl-theophylline. Wie Tierversuche zeigen, treten jedoch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen Nebenwirkungen, wie die für die Dialkylaminoalkyl-theophylline typische Krampfwirkung, praktisch nicht auf. Weiterhin zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine erheblich geringere Giftigkeit aus. Diese geringere Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus folgendem Vergleich des jeweiligen LD50-Wertes (Maus) hervor.
7-(Dimethylaminoäthyl)-theophyllin H HCl 182,0 mg/kg 7-(Diäthylaminoäthyl)-theophyllin .H Cl .. 182,3 mg/kg 7-ß-{fl'- (Oxyäthylamino) -äthyl] -theophyllin HCIHCI 3490,0 m/gkg 1-7-[ß-(ß'-Phenyl-ß'-oxy-isopropylamino)-äthyl]-theophyllin - HCl .............. 536,0 mg/kg d,l-7-[ß-(ß'-Phenyl-ß'-oxy-isopropylamino)-äthyl]-theophyllin .HCl ............... 575,0 mg/kg 1-1 -- (B'-Phenyl-lß'-oxy-isopropylamino) -äthyl]-theobromin HCl .............. 374,0 mg/kg Beispiel 1 48,4 g 7-(1B-Chloräthyl)-theophyllin werden zusammen mit 30,4 g Monoäthanolamin 7 Stunden in einem Ölbad von 130 bis 150° C erhitzt. Anschließend löst man in Athylalkohol und säuert mit alkoholischer Salzsäure an.
Die ausgefallenen 41 g 7-{ß-(fl'-Oxyäthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid werden aus Äthylalkohol umkristallisiert. Der Zersetzungspunkt liegt bei 2280 C.
Beispiel 2 Ein Gemisch von 30 g d,l-Norephedrin, 25 g 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin und 50 ccm Xylol wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend versetzt man mit dem gleichen Volumen Äthylalkohol und fällt das entstandene 7-[ß-ß-(ß'-Phenyl-ß'-oxy-isopropylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure aus. Man saugt ab und kocht zur Reinigung mit Äthylalkohol aus. Die Ausbeute beträgt 39,8 g.
Schmelzpunkt 2440 C. Aus der alkoholischen Mutterlauge läßt sich nicht umgesetztes d,l-Norephedrin zurückgewinnen.
Beispiel 3 In 113 g geschmolzenes l-Norephedrin werden 73 g 7-(B-Chloräthyl)-theophyllin eingetragen und die Masse 6 Stunden auf 120 bis 1300 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun mit 500 ccm kochendem Äthylalkohol gelöst und nach dem Abkühlen mit alkoholischer Salzsäure ein pE-Wert von etwa 4 eingestellt. Dabei fällt das I-7-[B-(B"-Phenylg'-oxy-isopropylamino) -äthyl]-theophyllin-hydrochlorid aus. Man saugt ab, kocht zur Reinigung mit 400 ccm Äthylalkohol auf und saugt nach dem Erkalten wieder ab. Schmelzpunkt 242 bis 2440 C (Zersetzung).
Beispiel 4 Ein Gemisch aus 9,7 g l-(ß-Chloräthyl)-theobromin, 15 g l-Norephedrin und 5 ccm absolutem Äthylalkohol wird 8 Stunden auf 110 bis 125° C erhitzt. Man gibt 80 ccm absoluten Äthylalkohol dazu und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Dabei fallen 13 g l-l-[ß-(ß'-Phenyl-ß'-oxy-isopropylamino) -äthyl]-theobromin-hydrochlorid aus. Zur Reinigung wird mit absolutem Äthylalkohol ausgekocht. Der Schmelzpunkt beträgt 241 bis 242,5° C.
Beispiel 5 Ein Gemisch, bestehend aus 7,5 g y-Bromäthyl-theophyllin, 11,3 g l-Norephedrin und 12,5 ccm Isopropylalkohol, wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man versetzt mit 30 ccm Äthylalkohol und stellt mit alkoholischer Salzsäure einen p-Wert von 5 bis 6 ein. Nach 2 Tagen wird das ausgefallene 7-[y-(B'-Phenyl-ß'-oxy-isopropylamino) -propyl] -theophyllin-hydrochlorid abgesaugt (9,2 g), mehrmals aus Alkohol umkristallisiert und in der Trockenpistole getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 243 bis 244° C.
Beispiel 6 Ein Gemisch aus 0,8 g £-Bromamyl-theophyllin, 1,08 g l-Norephedrin und 2,5 ccm Isopropylalkohol wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird in Äthylalkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure schwach angesäuert und abgesaugt. Man erhält 1 g 7-[e-(ß'-Phenylhydroxy -hydroxy-isopropylamino)-amyl]-theophyllin - hydro- chlorid, das durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol gereinigt wird. Schmelzpunkt 2230 C.
Beispiel 7 23 g ß-Hydroxy-ß-phenyl-äthylamin, 21,2 g 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin und 15 ccm Äthanol werden 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 30 ccm Äthanol verdünnt und mit Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Nachdem die Mischung mehrere Tage in der Kälte gestanden hat, wird das Produkt abgesaugt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 13 g 7-{ß-(ß'-Hydroxy-ß'henyl äthylamino-äthyl]-theophyllin-hydrobromid mit dem Schmelzpunkt von 182 bis 1830 C erhalten.
PATENTANSPROCHE: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthin-Derivaten oder deren Salzen durch Umsetzung von Halogenalkylxanthinen mit Aminen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1- bzw.
7-Halogenalkyl-3,7- bzw. -1 ,3-dimethylxanthine mit primären Oxalkylaminen, die im Alkylrest gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein können, bei erhöhter Temperatur umsetzt.

Claims

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 870 109.