DE1095285B

DE1095285B - Process for the preparation of basic substituted alkylxanthine derivatives

Info

Publication number: DE1095285B
Application number: DEC13726A
Authority: DE
Inventors: Dr Erwin Kohlstaedt; Dr Karl-Heinz Klingler
Original assignee: CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER; Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER; Evonik Operations GmbH
Priority date: 1956-09-25
Filing date: 1956-09-25
Publication date: 1960-12-22
Also published as: DE1100640B

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthin-Derivaten Es ist bereits bekannt, basisch substituierte Alkylxanthine durch Umsetzung von Halogenxanthinverbindungen mit Dialkylaminen herzustellen.Process for the preparation of basic substituted alkylxanthine derivatives It is already known to base substituted alkylxanthines by reacting To produce haloxanthine compounds with dialkylamines.

Es wurde nun gefunden, daß man auf analogem Wege durch Umsetzung von 1- bzw. 7-Halogenalkyl-3,7- bzw. It has now been found that you can use an analogous route by implementation of 1- or 7-haloalkyl-3,7- or

-1,3-dimethylxanthinen mit primären Oxyalkylaminen, die im Alkylrest gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein können, bei erhöhter Temperatur zu Aminoalkylxanthin-Derivaten gelangt, die am Aminostickstoffatom durch Oxyalkylreste substituiert sind. -1,3-dimethylxanthines with primary oxyalkylamines in the alkyl radical may optionally be substituted by a phenyl group, at elevated temperature to aminoalkylxanthine derivatives which are attached to the amino nitrogen atom by oxyalkyl radicals are substituted.

Die OH-Gruppen werden bei diesen Reaktionen nicht verändert. Als Aminoalkohole eignen sich Aminoäthanol und dessen homologe Verbindungen sowie im Alkylrest aliphatisch oder aromatisch substituierte Oxyalkylamine. The OH groups are not changed in these reactions. as Amino alcohols are aminoethanol and its homologous compounds as well as im Alkyl radical, aliphatically or aromatically substituted oxyalkylamines.

Die Umsetzung läßt sich in der Schmelze oder unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln ausführen. The reaction can be carried out in the melt or using run organic solvents.

Die erhaltenen Oxyalkylaminoalkyl-Derivate zeichnen sich durch gute Wasserlöslichkeit, geringe Giftigkeit und wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus. The oxyalkylaminoalkyl derivatives obtained are characterized by good quality Water solubility, low toxicity and valuable pharmacological properties the end.

Die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten 7-(Dialkylaminoalkyl)-theophyllin-Verbindungen geht aus folgendem Vergleich hervor: Die coronarerweiternde Wirkung der Oxyalkylaminoderivate liegt in der Größenordnung der bekannten Dimethyl- und Diäthylaminoäthyl-theophylline. Wie Tierversuche zeigen, treten jedoch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen Nebenwirkungen, wie die für die Dialkylaminoalkyl-theophylline typische Krampfwirkung, praktisch nicht auf. Weiterhin zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine erheblich geringere Giftigkeit aus. Diese geringere Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus folgendem Vergleich des jeweiligen LD50-Wertes (Maus) hervor. The therapeutic superiority of the compounds according to the invention compared to the known 7- (dialkylaminoalkyl) -theophylline compounds The following comparison shows: The coronary-expanding effect of the oxyalkylamino derivatives is of the order of magnitude of the known dimethyl- and diethylaminoethyl-theophylline. As animal experiments show, however, side effects occur with the compounds according to the invention, like the convulsive effect typical of the dialkylaminoalkyl-theophylline, practical not on. Furthermore, the compounds according to the invention are characterized by a significantly lower toxicity. This lower toxicity of the invention Connections can be seen from the following comparison of the respective LD50 value (mouse).

7-(Dimethylaminoäthyl)-theophyllin H HCl 182,0 mg/kg 7-(Diäthylaminoäthyl)-theophyllin .H Cl .. 182,3 mg/kg 7-ß-{fl'- (Oxyäthylamino) -äthyl] -theophyllin HCIHCI 3490,0 m/gkg 1-7-[ß-(ß'-Phenyl-ß'-oxy-isopropylamino)-äthyl]-theophyllin - HCl .............. 536,0 mg/kg d,l-7-[ß-(ß'-Phenyl-ß'-oxy-isopropylamino)-äthyl]-theophyllin .HCl ............... 575,0 mg/kg 1-1 -- (B'-Phenyl-lß'-oxy-isopropylamino) -äthyl]-theobromin HCl .............. 374,0 mg/kg Beispiel 1 48,4 g 7-(1B-Chloräthyl)-theophyllin werden zusammen mit 30,4 g Monoäthanolamin 7 Stunden in einem Ölbad von 130 bis 150° C erhitzt. Anschließend löst man in Athylalkohol und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. 7- (dimethylaminoethyl) -theophylline H HCl 182.0 mg / kg 7- (diethylaminoethyl) -theophylline .H Cl .. 182.3 mg / kg 7-β- {fl'- (Oxyethylamino) ethyl] -theophylline HCIHCI 3490.0 m / gkg 1-7- [ß- (ß'-phenyl-ß'-oxy-isopropylamino) -ethyl] -theophylline - HCl .............. 536.0 mg / kg d, l-7- [ß- (ß'-phenyl-ß'-oxy-isopropylamino) -ethyl] -theophylline .HCl ............... 575.0 mg / kg 1-1 - (B'-phenyl-lß'-oxy-isopropylamino) -ethyl] -theobromine HCl .............. 374.0 mg / kg Example 1 48.4 g of 7- (1B-chloroethyl) -theophylline are used together with 30.4 g of monoethanolamine heated in an oil bath at 130 to 150 ° C for 7 hours. Afterward one dissolves in ethyl alcohol and acidifies with alcoholic hydrochloric acid.

Die ausgefallenen 41 g 7-{ß-(fl'-Oxyäthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid werden aus Äthylalkohol umkristallisiert. Der Zersetzungspunkt liegt bei 2280 C. The precipitated 41 g of 7- {ß- (fl'-oxyäthylamino) ethyl] theophylline hydrochloride are recrystallized from ethyl alcohol. The decomposition point is 2280 C.

Beispiel 2 Ein Gemisch von 30 g d,l-Norephedrin, 25 g 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin und 50 ccm Xylol wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend versetzt man mit dem gleichen Volumen Äthylalkohol und fällt das entstandene 7-[ß-ß-(ß'-Phenyl-ß'-oxy-isopropylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure aus. Man saugt ab und kocht zur Reinigung mit Äthylalkohol aus. Die Ausbeute beträgt 39,8 g. Example 2 A mixture of 30 g of d, l-norephedrine, 25 g of 7- (β-chloroethyl) -theophylline and 50 cc of xylene is refluxed for 6 hours. Then you move with the same volume of ethyl alcohol and the resulting 7- [ß-ß- (ß'-phenyl-ß'-oxy-isopropylamino) -ethyl] -theophylline hydrochloride precipitates by adding alcoholic hydrochloric acid. You vacuum and boil to clean with ethyl alcohol. The yield is 39.8 g.

Schmelzpunkt 2440 C. Aus der alkoholischen Mutterlauge läßt sich nicht umgesetztes d,l-Norephedrin zurückgewinnen.Melting point 2440 C. From the alcoholic mother liquor can not recover converted d, l-norephedrine.

Beispiel 3 In 113 g geschmolzenes l-Norephedrin werden 73 g 7-(B-Chloräthyl)-theophyllin eingetragen und die Masse 6 Stunden auf 120 bis 1300 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun mit 500 ccm kochendem Äthylalkohol gelöst und nach dem Abkühlen mit alkoholischer Salzsäure ein pE-Wert von etwa 4 eingestellt. Dabei fällt das I-7-[B-(B"-Phenylg'-oxy-isopropylamino) -äthyl]-theophyllin-hydrochlorid aus. Man saugt ab, kocht zur Reinigung mit 400 ccm Äthylalkohol auf und saugt nach dem Erkalten wieder ab. Schmelzpunkt 242 bis 2440 C (Zersetzung). Example 3 In 113 g of molten l-norephedrine are 73 g of 7- (B-chloroethyl) -theophylline entered and the mass heated to 120 to 1300 C for 6 hours. The reaction mixture is now dissolved with 500 ccm of boiling ethyl alcohol and after cooling with alcoholic Hydrochloric acid set a pE value of about 4. The I-7- [B- (B "-Phenylg'-oxy-isopropylamino) ethyl] theophylline hydrochloride. One sucks off, boils with 400 for cleaning ccm of ethyl alcohol and sucks it off again when it has cooled down. Melting point 242 to 2440 C (decomposition).

Beispiel 4 Ein Gemisch aus 9,7 g l-(ß-Chloräthyl)-theobromin, 15 g l-Norephedrin und 5 ccm absolutem Äthylalkohol wird 8 Stunden auf 110 bis 125° C erhitzt. Man gibt 80 ccm absoluten Äthylalkohol dazu und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Dabei fallen 13 g l-l-[ß-(ß'-Phenyl-ß'-oxy-isopropylamino) -äthyl]-theobromin-hydrochlorid aus. Zur Reinigung wird mit absolutem Äthylalkohol ausgekocht. Der Schmelzpunkt beträgt 241 bis 242,5° C. Example 4 A mixture of 9.7 g of l- (ß-chloroethyl) -theobromine, 15 g of l-norephedrine and 5 cc of absolute ethyl alcohol are heated to 110 to 125 ° for 8 hours C heated. One gives Add 80 cc of absolute ethyl alcohol and acidify with alcoholic hydrochloric acid. 13 g of l-l- [ß- (ß'-phenyl-ß'-oxy-isopropylamino) ethyl] theobromine hydrochloride. It is cleaned with absolute ethyl alcohol boiled out. The melting point is 241 to 242.5 ° C.

Beispiel 5 Ein Gemisch, bestehend aus 7,5 g y-Bromäthyl-theophyllin, 11,3 g l-Norephedrin und 12,5 ccm Isopropylalkohol, wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man versetzt mit 30 ccm Äthylalkohol und stellt mit alkoholischer Salzsäure einen p-Wert von 5 bis 6 ein. Nach 2 Tagen wird das ausgefallene 7-[y-(B'-Phenyl-ß'-oxy-isopropylamino) -propyl] -theophyllin-hydrochlorid abgesaugt (9,2 g), mehrmals aus Alkohol umkristallisiert und in der Trockenpistole getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 243 bis 244° C. Example 5 A mixture consisting of 7.5 g of y-bromoethyl-theophylline, 11.3 g of l-norephedrine and 12.5 cc of isopropyl alcohol, is stirred for 6 hours and refluxed. It is mixed with 30 ccm of ethyl alcohol and made with alcoholic Hydrochloric acid has a p-value of 5 to 6. After 2 days the precipitated 7- [y- (B'-phenyl-ß'-oxy-isopropylamino) -propyl] -theophylline hydrochloride (9.2 g), recrystallized several times from alcohol and dried in the drying gun. The melting point is 243 to 244 ° C.

Beispiel 6 Ein Gemisch aus 0,8 g £-Bromamyl-theophyllin, 1,08 g l-Norephedrin und 2,5 ccm Isopropylalkohol wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird in Äthylalkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure schwach angesäuert und abgesaugt. Man erhält 1 g 7-[e-(ß'-Phenylhydroxy -hydroxy-isopropylamino)-amyl]-theophyllin - hydro- chlorid, das durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol gereinigt wird. Schmelzpunkt 2230 C. Example 6 A mixture of 0.8 g of £ -bromamyl-theophylline, 1.08 g of l-norephedrine and 2.5 cc of isopropyl alcohol is refluxed for 6 hours. Afterward is dissolved in ethyl alcohol, weakly acidified with alcoholic hydrochloric acid and sucked off. 1 g of 7- [e- (β'-phenylhydroxy-hydroxy-isopropylamino) -amyl] -theophylline is obtained - hydro chloride, which is purified by recrystallization from ethyl alcohol. Melting point 2230 C.

Beispiel 7 23 g ß-Hydroxy-ß-phenyl-äthylamin, 21,2 g 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin und 15 ccm Äthanol werden 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 30 ccm Äthanol verdünnt und mit Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Nachdem die Mischung mehrere Tage in der Kälte gestanden hat, wird das Produkt abgesaugt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 13 g 7-{ß-(ß'-Hydroxy-ß'henyl äthylamino-äthyl]-theophyllin-hydrobromid mit dem Schmelzpunkt von 182 bis 1830 C erhalten. Example 7 23 g of β-hydroxy-β-phenylethylamine, 21.2 g of 7- (β-bromoethyl) -theophylline and 15 cc of ethanol are refluxed for 15 hours. The reaction mixture is diluted with 30 cc of ethanol and neutralized with hydrobromic acid. After this If the mixture has stood in the cold for several days, the product is suctioned off and recrystallized twice from ethanol. In this way 13 g of 7- {ß- (ß'-Hydroxy-ß'henyl ethylamino-ethyl] theophylline hydrobromide with a melting point of 182 to 1830 C received.

PATENTANSPROCHE: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthin-Derivaten oder deren Salzen durch Umsetzung von Halogenalkylxanthinen mit Aminen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1- bzw. PATENT CLAIM: Process for the production of basic substituted Alkylxanthine derivatives or their salts by reacting haloalkylxanthines with amines, characterized in that 1- or

7-Halogenalkyl-3,7- bzw. -1 ,3-dimethylxanthine mit primären Oxalkylaminen, die im Alkylrest gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein können, bei erhöhter Temperatur umsetzt. 7-haloalkyl-3,7- or 1,3-dimethylxanthines with primary oxalkylamines, which can optionally be substituted in the alkyl radical by a phenyl group, Reacts at elevated temperature.

Claims

Documents considered: German Patent No. 870 109.