DE1100641B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthin-derivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten Zusatz zur Patentanmeldung C 13726 IV b/12 p (Auslegeschrift 1 095 285) Gegenstand des Patents der Patentanmeldung C 13726 IVb/12p ist ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten durch Umsetzung von 1-bzw. 7-Halogenalkyl-3,7- bzw. -1, 3-dimethylxanthinen mit primären Oxyalkylaminen.
• Die Erfindung ist demgegenüber dadurch gekennzeichnet, daß man hier 1-Halogenalkyl-3, 7-dimethylxanthine mit primären Alkyl-, Cycloalkyl-bzw. Aralkylaminen, zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäß, bei höheren Temperaturen, vorzugsweise zwischen 110 und 170° C umsetzt.
• Bei diesen neuen sekundären Aminoverbindungen handelt es sich um gut wasserlösliche und neutrale Substanzen, die bei geringer Giftigkeit durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften ausgezeichnet sind. Gegenüber den bereits bekannten entsprechenden tertiären Basen weisen sie z. B. folgende verbesserte therapeutische Eigenschaften auf : 1. Am isoliert schlagenden Froschherzen wurde bei einer Verdünnung von 1 : 100 000 folgende Erhöhung des Schlagvolumens gefunden : 1- (ß-Methylamino-äthyl)-theobrominhydrochlorid....................... 53% 1- (-ÄthyIamino-äthyl)-theobrominhydrochlorid..................... 8% 1- (-Propylamino-äthyl)-theobrominhydrochlorid....................... 20% 1- (j6-Isopropylamino-äthyl)-theobrominhydrochlorid...................... 15°/o 1-(ß-Cyclohexylamino-äthyl)-theobrominhydrochlorid....................... 20°/o l- (-Benzylamino-äthyl)-theobronünhydrochlorid....................... 24°/o Bei sämtlichen Derivaten außer 1-(ß-Isopropylaminoäthyl)-theobromin traten bei diesen Versuchen eine Verminderung der Restvolumina auf. Das bekannte 1-(ß-Diäthylamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid dagegen zeigte in derselben Versuchsanordnung eine Senkung des Schlagvolumens um 50 °/0 und eine Erhöhung des Restvolumes um 89%.
• 2. Die koronarerweiternde Wirkung am Hund beträgtbei l- (j8-Äthylamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid ein Zehntel der Theophyllinwirkung, 1-(ß-Benzylamino-äthyl)-tehobromin-hydrochlorid ein Viertel der Theophyllinwirkung, l- (jS-Diäthylamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid ein Zwanzigstel der Theophyllinwirkung.
• 3. Die diurethischen Wirkungen sind bei den sekundären Aminoverbindungen ähnlich wie die der tertiären Basen. Die Giftigkeiten sind jedoch wesentlich geringer.
• Folgende LDSO-Werte wurden bei intraperitonealer Injektion bei der Maus gefunden : 1- (ß-Methylamino-äthyl)-theobrominhydrochlorid................... 1530 mg/kg 1- (ß-Äthylamino-äthyl)-theobrominhydrochlorid................... 1180 mg/kg 1- (ß-Propylamino-äthyl)-theobrominhydrochlorid................... 990 mg/kg 1-(ß-Isopropylamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid............... 1200 mg/kg 1- (ß-Diäthylamino-äthyl)-theobrominhydrochlorid................... 427 mg/kg Beispiel 1 1-(ß-Methylamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid 24,2 g 1-ß0-Chloräthyl-theobromin werden zusammen mit 400 ccm Methanol und 62 ccm 15%iger alkoholischer Methylaminlösung 4 Stunden im Autoklav auf 120 bis 130° C erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingedampft, der Rückstand mit Aceton und Chloroform gewaschen und anschließend aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 17, 5g 1-(ß-Methylamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 272 bis 274° C.
• Beispiel 2.
• 1- (-Äthylamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid 50 g. 1-ß-Chloräthyl-theobromin, 76 ccm 37°JOige alkoholische Athylaminlösung und 500 ccm Methanol werden im Autoklav 4 Stunden bei 125 bis 130°C geschüttelt.
• Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mehrmaIs mit absolutem Alkohol ausgekocht. Man erhalt so 46 g l- (ß-Äthylamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 286 bis 289° C.
• Beispiel 3 l-ß-Chloräthyl-theobromin, 36 g n-Propylamin und 400 ccm Methanol werden in einem Stahlautoklav 3 Stunden lang bei 125 bis 135°C geschüttelt. Man erhält 43, 8 g 1-(ß-n-Propylamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 218° C.
• Beispiel 4 1- (-Isopropylamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid Aus 48, 4 g 1-ß-Chloräthyl-theobromin und 36 g Isopropylamin werden, analog wie im Beispiel 3 beschrieben, 28 g 1-(ß-Isoprypylamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 241 bis 244° C erhalten.
• Beispiel 5 1-(ß-cyclohexylamino-äthyl)-theolbromin-hydrochlorid 41, 5 g l-ß-Chloräthyl-theobromin werden mit 600 ccm Methanol und 71, 5 g Cyclohexylamin im Autoklav 6 Stunden auf 130°C erhitzt. Man dampft die methanolische Lösung ein, 16st in Äthanol, säuert mit alkoholischer Salzsäure an, fällt mit Aceton. Es werden so 47 g 1- (#-Cyclohexylamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt. 180 bis 183°C erhalten.
• Beispiel 6 l- (-BenzyIamino-äthyl)-theobromin-hydrochlorid 27 g 1-ß-Chloräthyl-theobromin werden mit 41,2 g Benzylamin und 20 ccm Äthanol 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt die Lösung ein, säuert mit alkoholischer Salzsäure an und läßt das 1- (fl-Benzylaminoäthyl)-theobromin-hydrochlorid auskristallisieren. Nach dem Umkristallisieren aus Athanol beträgt der Schmelzpunkt 224 bis 226° C. Ausbeute 18 g.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten oder deren Salzen durch Umsetzung von Halogenalkylxanthinen mit primären Aminen nach Patentanmeldung C 13726 IVb/12p, dadurch gekennzeichnet, daß man hier 1-Halogenalkyl-3,7-dimethylxanthine mit primären Alkyl-, Cycloalkyl-bzw. Aralkylaminen, zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäß, bei höheren Temperaturen, vorzugsweise zwischen 110 und 170° C umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften : Deutsche Patentschrift Nr. 870 109.