DE963874C - Verfahren zur partiellen Entfernung von Ketogruppen - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 16. MAI 1957

C IO33lIVb/l2

Eine der gebräuchlichsten Methoden zur reduktive« Entfernung von Ketogruppen ist das Verfahren von Wolff-Kishner, welches später von Huang-Minion modifiziert und verbessert wurde. Bei letzterer Reaktion wird die Carbonylverbindung in Di- oder Triäthylenglykol zusammen mit io°/o Alkalihydroxyd und einem Überschuß von Hydrazinhydrat etwa Va Stunde am Rückfluß gekocht. Hierauf destilliert man so lange von dem Lösungsmittelgemisch ab, bis der Rückstand eine Siedetemperatur von etwa 2oo° aufweist; dann wird einige Stunden am Rückfluß gekocht.

Auch die angegebene verbesserte Ausführungsder Reaktion führt bei der Gewinnung von Monöketoverbindungen aus a-Diketoverbindungen der Steroidreihe bzw. ihren Enolen, insbesondere den ii, 12-Diketonen bzw. den in 9, ii-Stellung, ungesättigten ii-Oxy-12-ketonen, zu schlechten Resultaten. So wird nicht nur die Ketogruppe in 12-Stellung entfernt, sondern auch die ii-ständige Ketogruppe zur 11-ständigen Oxygruppe reduziert oder vollständig eliminiert.

Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, daß bei der Umsetzung von 11, 12-Diketo-

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verbindungen der Steroidreihe,. ihren Eholen oder Enolaten mit Hydrazin oder seinen Derivaten bereits bei wesentlich tieferen Temperaturen die eine Ketogruppe partiell entfernt werden kann. Es ist also nicht notwendig, daß auf eine Temperatur erhitzt wird, bei der alle niedrigsiedenden Anteile abdestililieren. Dadurch ist es möglich, die partielle Entfernung der einen Ketogruppe unter wesentlich milderen Bedingungen durchzuführen und die ίο Monoketoverbindungen in guter Ausbeute zu erhalten. Das neue Verfahren ist dadurch charakterisiert, daß man die genannten Ausgangsstoffe mit Hydrazin oder seinen Derivaten in Anwesenheit einer basischen Alkaliverbindung auf eine Temperatur, bei der Stickstoffentwicklung eintritt, bis höchstens i6o°, erhitzt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 11, 12-Diketosteroide können beispielsweise von der östran-, Androstan-, Testan-, Ätiocholan-, Pregnan-, Spirostan-, Furostan-, ßufostan-, Cholan-, Cholestan-, Nor- und Bisnorcholestan- oder Ergostan-Reihe bzw. ihren Steroisomeren abgeleitet sein und außer den zwei benachbarten Oxogruppen weitere Substituenten in den- üblichen Stellungen enthalten. Die verfahrensgemäße Umsetzung erfolgt mit Hydrazin oder seinen Derivaten, wie Hydrazinhydrat ader Semicarbazid bzw. ihren Salzen, z. B. Acetaten, Chloriden oder Sulfaten, zusammen mit basiseben Alkalimetallverbindungen, vor allem Alkalimetal !hydroxy den oder -alkoholaten, wie Natrium- oder Kalium-hydroxyd, -methylat oder -äthylat. Die Reaktion wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln durchgeführt, insbesondere ■in Mono- oder Polyoxy verbindungen, beispielsweise Glykol, Di- oder Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Butanol oder Benzylalkohol, ferner auch in Kohlenwasserstoffen, wie Xylol oder Tetralin. Zweckmäßig erhitzt man bei einer Temperatur, bei der bereits stark Stickstoff entwickelt wird, wie bei 120 bis 150⁰, und so lange, bis sich die für die Entfernung einer Ketogruppe berechnete Menge Stickstoff gebildet hat.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel 1

40,4 Gewichtsteile 3 a-0xy-i 1, 12-diketocholansäure, die teilweise in Enolform vorliegt, werden mit 20 Volumteilen 10 n-Natronlauge, 200 Volumteilen Äthylenglykol und 20 Volumteilen Hydrazinhydrat versetzt. Man er värmt 2 Stunden unter Rühren auf 135 bis 145⁰, wobei 2200 Volumteile Stickstoff abgespalten werden. Nach dem Abkühlen wird die mit 250 Volumteilen Wasser verdünnte Reaktionslösung in 300 Volumteilen 2n-Salzsäure eingetragen. Das ausgefällte und' von der Mutterlauge getrennte Reaktionsprodukt löst man in 500 Volumteilen 5 η-Natronlauge, verrührt die Lösung mit Kieselgur oder Filterasbest, filtriert sie und läßt sie zu 200 Volumteilen Essigsäure in 300 Volumteilen Wasser fließen. Man erhält 37,2 Gewichtsteile 301-Oxy-ii-keto-cholansäure von F. = 215 bis 2i8°.

Beispiel' 2

44.6 Gewichtsteile 3α, 11 -Dioxy- 12-keto-9, (ii)-cholensäure-3-aoetat werden zusammen mit 30 Volumteilen ι ο n-Natronlauge, 200 Volumteilen Äthylenglykol und 20 Volumteilen Hydrazinhydrat unter Rühren 2 bis 3 Stunden auf 130⁰ erwärmt, wobei sich 2200 Volumteilie Stickstoff abspalten. Man verdünnt die abgekühlte Reaktionslösung mit 250 Volumteilen Wasser und läßt diese in 300 Volumteile 2 η-Salzsäure einfließen. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet. Man erhält 39 Gewichtsteile 3 a-0xyii-keto-cholansäure vom F. = 212 bis 215⁰.

Der Ausgangs stoff wird erhalten durch Auflösen von 3a-0xy-n, 12-diketo-cholansäure in der 3 bis 5fachen Menge Eisessig auf dem siedenden Wasserbad und Abkühlen; F. = 156 bis 158⁰; \a)_D= + 85⁰ (in Dioxan).

Beispiel 3

50,2 Gewichtsteile 3a, ii-Diacetoxy-12-keto-9, (ii)-cholensäuremethylester werden mit 50 Volumteilen 10 n-Natronlauge, 20 Volumteilen Hydrazinhydrat und 200 Volumteilen Äthylenglykol unter Rühren auf 125 bis 130° erwärmt, bis 2200 Volumteile Stickstoff abgespalten sind. Dann kühlt man ab, verdünnt mit 200 Volumteilen Wasser und läßt in 300 Volumteile 2 η-Salzsäure fließen. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit gs Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 38 Gewichtsteile 3 ά-Oxy-ii-keto-cholansäure vom F. = 214 bis 2i8°.

Beispiel 4 · _ioo

56.7 Gewichtsteile 24, 24-Diphenyl-23-diolen 3Ct-Ol-H, i2-dion-3-acetat, das teilweise in der Enolform vorliegt, erwärmt man mit 50 Volumteilen 10 n-Natronlauge, 200 Volumteilen Diäthylenglykol ■und 20 \^olumteilen Hydrazinhydrat unter Rühren auf 124 bis 125⁰, bis 2200 Volumteile Stickstoff abgespalten sind. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser aufgegossen und das ausgefällte Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert, die- Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand (51 Gewichtsteile) in 100 Volumteilen Pyridin und setzt 50 Volumteile Acetanhydrid hinzu. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum konzentriert, das Acetylierungsprodukt in Äther aufgenommen, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen engt man auf ein kleines Volumen ein, setzt 250 Volumteile Äthanol hinzu, dampft 70 Volumteile Methanol ab und läßt abkühlen. Es kristallisieren 48,2 Gewichtsteile 24, 24~Diphenyl-23-cholen-3a-ol-11 -on-3-acetat; F. = 168 bis 169⁰; [a]_B ="+ 77° (in Dioxan).

Das als Aüsgangsmaterial verwendete 24, 24-Dipnenyl-23-cholen-3a-ol-ii, i2-dion^3-acetat kann wie folgt freigestellt werden:

i6o Gewichtsteile Wismuth-trioxyd, 160 A^olurnteile Eisessig und 1500 Volumteile Chlorbenzol werden unter Rühren zum Sieden erhitzt; innerhalb einer Stunde werden 300 Volumteile Flüssigkeit abdestilliert, bis die Destillationstemperatur 120⁰ übersteigt. Dann werden 71,6 Gewichtsteile 24, 24-Diphenyl-23 -cholen -3 α, I2y3-diol-ii -on-3-acetat gelöst in 50 Volumteilen Chlorbenzol und 300 Volumteile Eisessig zugegeben. Unter Rühren werden nochmals 300 Volumteile Lösungsmittel im Verlauf von 1 bis 1V2 Stunden abdestilliert, bis die Destillationstemperatur 120⁰ übersteigt, wobei die Farbe des Reaktionsgemisches von Weiß nach Grau umschlägt. Dann kühlt man ab, filtriert, dampft das klare Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um. Man erhält 48,5 Gewichtsteile 24, 24-Diphenyl-23-cholen-3 a-ol-11,12-dion vom F. = 142 bis 144⁰; [a]² _D ³⁰ = + ioo° (c = ι in Dioxan).

Die Mutterlaugen liefern nach Eindampfen und Acetylieren des Rückstandes mit kochendem Acetanhydrid 19,4 Gewichtsteile 24, 24-Diphenyl-9, (ii),23-choladiien-3a, n-diol-i2-on-3, n-diacetat vom F. = 165 bis 167⁰; [a]f= + 125° (c = 1 in Dioxan).

Beispiel 5

44,4 Gewichtsteile Isoallospirostan-3/J-ol-11, 12-dion, das zum Teil als Enol vorliegt, werden mit 20 Volumteilen 10 n-Natronlauge, 200 Volumteilen Äthylenglykol und 20 Volumteilen Hydrazinhydrat unter Rühren auf 130 bis 135⁰ erwärmt, bis 2200 Volumteile Stickstoff abgespalten sind. Die abgekühlte Lösung verdünnt man mit Wasser und extrahiert das ausgefallene Reaktionsprodukt mit einem Äther-Chloroform-Gemisch (4:1). Der Extrakt wird hernach mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Aus der Äther- oder Äther-Pentan-Lösung des Rückstandes kristallisieren 29,7 Gewichtsteile des Isoallospirostan-3 yS-olii-ons vom F. — 216 bis 227⁰. Beim Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 229 bis 232⁰; [^ffl]ß ⁼—²9° (iⁿ Chloroform).

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur partiellen Entfernung von Ketogruppen durch Erhitzen von Ketosteroiden mit Hydrazin oder dessen Derivaten in Gegenwart einer basischen Alkaliverbindung und eines organischen Lösungsmittels nach dem Verfahren von Wolf f-Kishner, dadurch gekennzeichnet, daß man die als Ausgangsverbindungen verwendeten 11,12-Diketosteroide, deren Enole oder Enolate auf eine Temperatur, bei der Stickstoffentwicklung eintritt, höchstens bis i6o°, erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von 120 bis 150⁰ arbeitet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 71, 1949, S. 3301 ff.

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