DE1031790B - Verfahren zur Herstellung neuer biologisch aktiver 19-Nor-steroidverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer biologisch. aktiver 19-Nor-steroidverbindungen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuartiger biologisch aktiver 19-Norsteroidverbirnduingen mit einem nicht mit Sauerstoff verbundenen Koihlenstoffatom 3.
• Bekanntlich kann man aromatische Ko-hlenwasse;rstoffe zu den entsprechenden Cyclohexenen reduzieren, indem man sie mit einem in einem niedr,igmolekularen Amin gelösten Alkal.imetall behandelt (s. J. Am. C'hem. Soc., 74, S.5669 [1952]).
• Außerdem kann man bekanntlich eine aromatische Verbindung, die als Substituent eine verätherte Hydroxylgruppe aufweist, z. B. Anisol, durch Behandlung mit einem in Äthylamin gelösten Alkalimetall in ein Gemisch von Verbindungen überführen, wobei keine Abspaltung des sauerstoffhaltigen Substituenten stattfindet (s. J. Am. Chem. Soc., 77, S.6043 [1955]).
• Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung neuartiger biologisch aktiver 19-Nor-steroide gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Steroidverbindung mit einem aromatischen Ring A, die in der 3-Stellung eine verätherteHyd@roxylgruppe, in der 17-Stellung entweder eine freie oder funktionell umgewandelte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom oder eine freie oder fuaiktionell umgewandelte Hydiroxylgruppe und einen niedrigen aliphatischen Kdh.len ,wasserstoffrest aufweist, und die zusätzlich eine oder mehrere Doppelbindungen, freie oder funktionell umgewandelte Hydxoxyl- und Oxogruppen sowie niedrige Alkylgruppen enthalten kann, mit einem Alkalimetall in einem niedrigen aliphatischen primären Amin reagieren läßt, wodurch sich ein d4-19-Nor-androsten bildet, das in der 3-Stellung keinen Sauerstoff enthält, wonach man gegebenenfalls die vorhandene Doppelbindung oder -bindungen in bekannter Weise reduziert und/oder eine oder mehrere der vorhandenen freien oder funktionell umgewandelten sekundären Hydroxylgruppen zu einer Oxogruppe in ebenfalls bekannter Weise oxydiert bzw. hyd:rolysiert und oxydiert.
• Die bei den Ausgangsverbindungen in der 3-Stellung vorliegende veräfherte Hydroxylgruppe kann eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, z. B. eine Metboxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Pentoxy-, Phenyloxy-, Benzoxy- oder Trighenylmethoxygruppe sein. Unter einem niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der in der 17-Stellung vorliegen kann, ist ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zu verstehen, der mit einer oder mehreren freien oder funktionell umgewandelten Hyd.roxyl- und Oxogruppen substituiert sein kann.
• Zusätzlich zu den genannten Substituenten in den Stellungen 3 und, 17 können die Ausgangssubstanzen eine oder mehrere niedrige Alkylgruppen und freie oder funktionell umgewandelte Hydroxyl- oder Oxogruppen in anderen Stellungen aufweisen, z. B. in den Stellungen 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15 und 16.
• Unter funktionell umgewandelter Hydroxylgruppe ist eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe zu verstehen. Die Hydroxylgruppe kann mit einer aIipbatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure verestert sein. Unter funktionell umgewandelter Oxogruppe sind z. B. Enolester-, Enoläther-, Acetat-, Enamin-, Semicarbazon.-, Merkaptal- oder Hydrazongruppen zu verstehen.
• Die Ausgangssubstanzen können zusätzlich durch ein oder mehrere Halogenatome, z. B. in den Stellungen 2, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15 und 16 substituiert sein und können darüber hinaus eine oder mehrere Doppelbindungen, z. B. in den Stellungen 11 und 14 enthalten.
• Als Ausgangssubstanzen gemäß der Erfindung können beispielsweise die 3-Äther von Oestron:; Oestriol, Oestrad iol, 1-Alkyloestron, 1-Alkyloestra= diol und. die 3-At'her der Oestradiole oder deren Ester dienen, die in 17-Stellung durch eine Alkylgruppe substituiert sind, welche Verbindungen zusätzlich in der oben beschriebenen Weise substituiert sein können.
• Als Beispiele für Ausgangssubstanzen mögen die 3-Äther folgender Verbindungen genannt werden: 17a-Methyl-oestrad,iol, 17a-Äthyl-oestradiol, 17a-Methyl - oestradiol - 17 - prop,ionsäurcester, 17ß - Propyloestradiol - 17 - phenylpropidnsäureester, 17ß - Äthyloestradiol -17 - phenylpropionsäureester, 17c - Capryloestradiol-17-caprons.äure>ester, 17a-Äthyl-oestradiol-17-isocapronsäureester, @7Qc-Mebhyl-oes.tradiol-17-cyclohexylbuttersäureester, 1-Methyl-oestradiio@l-, 1-Methyl-oestrad:iol-17-essigsäureester, 1-Methyl-oestradiiol-17-phenylpropionsäureester, Oestriol, Oestriöl-16,17-diessigsäureester und Oestriol-16-propionsäureester-17-essigsäureester.
• Bevor man die Ausgangssubstanzen der Einwirkung des Reagenzes unterwirft, löst man sie in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie einem niedrigen aliphatisdhen Äther, z. B. Dimethyläth:er, Merhyläthyläther, Di.äthyläther und Dioxan oder Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung eines Alkalimetalls in einem primären Amin, wodurch die erwünschte Reaktion stattfinden kann. Die Reaktion gemäß der Erfindung führt man vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Amins durch, sie findet jedoch bereits bei niedrigeren Temperaturen statt.
• Grundsätzlich kann man bei dieser Reaktion jedes Alkalimetall, wie z. B. Li, Na oder K, verwenden, jedoch hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Lithium zu verwenden. Niedrige aliphatische primäre Amine sind z. B. Methylami,n, Äthylamin, n-Propylamin und" Isopropylamin. Vorzugsweise verwendet man Äthylamin.
• Aus dem sich ergebenden Reaktionsgemisch kann man die 44-19-Nor-androstenverbin:dungen, die in der 3-Stellung nicht mit einem Sauerstoff verbunden sind, z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie etwa an Aluminiumoxyd erhalten.
• Die d4-19-Nor-androstenverbindungen trennt man vorzugsweise ab, indem man das Rohprodukt zwischen einem Gemisch von wäßrigem Methanol und Petroläther verteilt, dann die Petrolätherschicht abtrennt und aus dem Lösungsmittel die d4-19-Norandrostenverbind.ungen isoliert. Das bei dieser Verteilung verwendete Gemisch aus Methanol, Petroläther und Wasser liegt vorzugsweise in einem Volumenverhältnis von 7 :10 :3 vor.
• Es ist möglich:, das Rdhprodukt vor der Isolierung der gewünschten Verbindung sauer zu hydrolysieren, wodurch .die bei dieser Reaktion als Nebenprodukte gebildeten 3-Enoläther der in Ring A partiell reduzierten Ausgangssubstanzen .in gesättigte oder ungesättigte Ketone übergeführt werden, d.ie man mittels eines Ketonreagenzes, z. B. Girardreagenz T oder P, eines Semicarbazids, Hydrazin oder eines Derivates hiervon beseitigen kann. Für diesen Zweck kann man auch die fraktionierte Kristallisation oder ein. chromatographisches Verfahren anwenden.
• Die neuartigen 44-19-Nor-androstenverbindungen sind weiße kristalline Festkörper. Ihre Molekularstruktur ergibt sich aus der Elementaranalyse, den Oxydations- und Reduktionsreaktionen und aus Infrarotspektren. Beispielsweise ergibt das d4-17ß-Hydroxy-19-nor-androsten, das man aus 17ß-Oestradiol-3-m,ethyläther erhält, bei Oxydation mit einem großen f l"berschuß Ohromsäure oder tert.-Butylchromat das bekannte 44-3,17-Dioxo-19-nor-andirosten, das durch Mischsohmnelzpunkt und Vergleich des Infrarotspektrums dieser Verbindung und von nach bekanntem Verfahren hergestellten d4-3,17-D-ioxo-19-nor-androsten identifiziert wurde.
• Das Infrarotspektrum des genannten d4-17ß-Hydroxy-19-nor-androstens zeigt charakteristische Banden bei etwa 2,81 [t" 2,90_[t, 6,02 #t" 12,4 #t und 14,8 ü. Die beiden kurzwelligen Banden sind für eine Hydroxylgruppe charakteristisch. Die anderen Banden s;i@nd für eine Doppelbindung zwischen den Kohl@enstoffatomen 4 und 5 sehr charakteristisch und treten bei. den Infrarotspektren sämtlicher,u:ngesätti:gter Verbindungen, die erfindungsgemäß erhalten wurden, auf, vorausgesetzt, @daß Banden anderer funktioneller Gruppen sie nicht überlagern. Bei der katalytischen Hydrierung wird. 1 Mol Wasserstoff verbraucht, und es ergibt sich ein gesättigtes Dihydroderivat. Im Infrarotspektrum dieses Derivats sind die Banden bei 6,02 #t, 12,4 [, und 14,8 #t verschwunden.
• Main kann die Doppelbind=ung zwischen den C-Atomen 4 und, 5 und, falls vorhanden, andere Doppelbindungen in den durch Umwandlung der Ausgangssubstanzen mit einem Al'kalimetall in einem niedrigen aliphatischen primären Amin erhaltenen Verbindungen mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydrieren.
• Von den sich ergebenden ungesättigten oder gesättigten 19-Nar-steroidenkannmaneineodermehrere der vorliegenden sekundären freien oder funktionell umgewandelten Hydroxylgruppen gegebenenfalls durch Oxydation bzw. Hydrolyse und nachfolgende Oxydation in einer Oxogruppe überfuhren. Auf diese Weise kann man, ausgehend von einem ungesättigten oder gesättigten 17-Hydroxysteroi,d durch Oxydation, z. B. nach dem Oppenauer-Verfahren oder mit Clhromtrioxyd die entsprechende 17-Oxoverbindung herstellen.
• Gegebenenfalls kann man die sieh ergebenden gesättigten oder ungesättigten 19-Nor-steroide mit einer aliphatischen aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure verestern, z. B. mit Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Isocapronsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Cyclopentylessigsäure, ß-Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, y-Cyclohexylbuttersäure, Phthalsäure, Phenyless-igsäure, ß-Phenylpropionsäure oder Benzoesäure.
• Die Endprodukte des Verfahrens nach der Erfindung sind biologisch aktiv und als Zwischenprodukte bei der Herstellung biologisch aktiver Verbindungen wertvoll.
• Einige dieser Verbindungen weisen eine progrestative und/oder anabolische Wirkung auf. In einigen Fällen wurde auch eine Hemmwirkung auf die Produktion des gonadotropen Hormons beobachtet.
• Die neuartigen Verbindungen gemäß der Erfindung kann man in jeder für eine Verabreichung geeigneten Form zubereiten, z. B. als Emulsion oder durch Lösen in einem injizierbaren Lösungsmittel als Injektionszubereitung. Da die orale Verabreichung die einfachste ist, empfiehlt es sich, die Verbindung nach der Erfindung in einer für diese Verabreichung geeigneten Form zuzubereiten, z. B. als Tabletten, Pillen oder Dragees. Hierfür verwendet man Füllsubstanzen, z. B. Lactose, ein Sprengmittel, z. B. Stärke, ein Gleitmittel, z. B. Talkum oder Magnesiumstearat und falls erforderlich auch Geschmackskorrigenzien und Farbstoffe. Jede so erhaltene Masse kann man hervorragend zu Tabletten pressen.
• Beispiel I a) Zu 145 cm3 eisgekühltem, trockenem Äthylamin gibt man 1,5g zu kleinen Stücken zerschnittenes Lithium. Nach 10 bis 20 Minuten tritt Blaufärbung auf. Dann gibt man eine Lösung von 3,0 g 17a-Methyloestradiol-3-methyläther in absolutem Äther so zu, daß die Lösung nicht entfärbt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 0 bis 5° C 20 Stunden gerührt, wonach man 50 cm3 absolutem Äthanol zugibt. Dann destilliert man das Äthylamin, bei niedrigem Druck ab. Zu der restlichen Lösung gibt man 50 cm3 Äther und 50 cm3 Wasser. Die Wasserschicht. wind abgetrennt und einige Male mit Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherauszüge werden mit der Ätherschicht vereinigt und das Gesamte mit 2n-Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird dann mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockene verdampft.
• Das sich ergebende Röhprodu:kt löst man in einem Gemisch von Benzol und Petroläther (1 :5) und ahromatographiert an einer Säule von 70 g Aluminiumoxyd. Aus den Benzol-Petrolätheneluaten erhält man 1,85 g d4-17a-Methyl-17ß-hydroxy-19-nor-androsten mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 148° C. Nach Umkristallisation aus Aceton liegt sein Schmelzpunkt bei 147 bis 151' C.
• Das Infrarotspektrum dieser Verbindung in CS2-Lösung zeigt charakteristische Banden bei 2,82 #t und 2,90 #t (Hydroxylgruppe) und bei 6,02 [,, 12,3 #x und 14,8 R (Doppelbindung).

  Elementaranalyse (C19 H30 0) : .

  Berechnet ............. C 83,15, H 11,02;

  gefunden .............. C 82,96, H 10,87.

  b) 0,6 mg der im Beispiel I, a) hergestellten Verbindung werden in 50 cm3 Eisessig gelöst und nach Zugabe von 50 mg Platinkatalysator in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach 45 Minuten nimmt das Reaktionsgemisch keinen Wasserstoff mehr auf. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Kristallisation aus Aceton und Äther das 17a-Methyl-17ß-hydroxy-19-nor-androstan mitt einem Sc'hmelzpun'kt von: 157 bis 160° C.

  Elementaranalyse (C19 H320):

  Berechnet ............. C 82,54, H 11,66;

  gefunden .............. C 82,29, H 11.76.

  Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 2,82w und 2,92 #x (O H-Gruppe) und keine charakteristische Absorption oberhalb 11 [,.
• Beispiel II Zu 140 cms trockenem Eiskoohsalzgemisch gekühltem Methylamin gibt man 3,7 g in kleine Stücke geschnittenes Natrium. Nach einiger Zeit tritt Blaufärbung auf. Dann gibt man eine Lösung von 3,0 g 17a-Methyl-oestradiol-3-methylät'her in absolutem Äther so langsam zu, d'aß die Lösung nicht entfärbt wird. Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei -10° C 35 Stunden, wonach im analog Beispiel I, a) das rohe Reaktionsprodukt isoliert wird. Dieses löst man in 100 cm3 Methanol: Nach Zugabe von 4,5 cm3 konzentrierter Salzsäure erhitzt man das Gemisch auf 60° C und rührt bei dieser Temperatur 15 Minuten. Die Lösung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, anschließend, mit 1 1 Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgezogen.
• Die Chloroformlösung wäscht man mit Wasser und dampft sie zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in einem Gemisch von 30 cm3 absolutem Äthanol und 3 cm3 trockenem Eisessig. Zu dieser Lösung gibt man 2 g Girardreagenz P, wonach man das Gemisch unter Rückfluß 30 Minuten kocht. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt ist, gießt man es in 375 cm3 Eiswasser und bringt es mit -Natriumcarbonat auf einen p),-Wert von 6,0 bis 6.5. Die Lösung zieht man mit Chloroform aus, wäscht die Chloroformauszüge mit Wasser und dampft sie zur Trockene ein. Bei Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Äther erhält man 1,75 g der im Beispiel I, a) beschriebenen Verbindung.
• Beispiel III a) Zu 435 cm3 eisgekühltem trockenem Äthylamin gibt man 4,5g zu kleinen Stücken geschnittenes Lithium. Nach Blaufärbung der Lösung gibt man 9 g in 900 cms trockenem Äther gelösten 17a-Äthyloestradiol-3-äthyläther zu. Dann behandelt man das Reaktionsgemisch wie im Beispiel I, a) beschrieben. Das Rohprodukt verteilt man zwischen gleichen Teilen Petroläther und 70%igem Methanol. Aus der Petrolätherschicht erhält man 5,6 g d4-17a-Äthyl-17ß=hyd:roxy-19-nor-androsten mit einem Sdhmelzpunkt von etwa 50° C. Das Infrarotspektrurn zeigt Banden bei 2,81 t und 2,90 1. (O H-Gruppe) und bei 6,02 #t" 12,35 w und 14,88 #t (44-Doppelbindung).
• b) 2,2gd4-17a-Äthyl-17ß-hydroxy-19-nor-androsten, gelöst in 175 cm3 Eisessig, werden, wie im Beispiel I, b) beschrieben, reduziert. Das 17a-Äthyl-17ß-hydToxy-19-nor-androstan zeigt im Infrarotlicht oberhalb 11 lt keine charakteristische Absorption.
• Beispiel IV a) Zu 145 cm3 trockenem, auf -20°C gekühltem Methylamin gibt man 1,5g zu kleinen Stücken geschnittenes Lith.i,um. Zu der Lösung, die nach 10 20 Minuten eine blaue Farhe annimmt, gibt man tropfenweise eine Lösung von 3,O g Oestradiol-3-methyläther in 145 cm3 absolutem Äther. Daraufhin rührt man das Reaktionsgemisch 40 Stunden bei -10° C, wonach man 50 cm3 absoluten Äthanol zugibt. Dann destilliert man das Methylamin bei nie.drigern Druck ah und behandelt die restliche Lösung, wie im Beispiel I, a) beschrieben. Das nach chromatographischer Reinigung erhaltene 44-17ß-Hydroxy-19-nor-androsten (C18H280) hat einen Schmelzpunkt von 80 bis 90° C und sdh.milzt nach wiederholter Umkristallisation aus Petroläther bei 95 bis 100° C; Ausbeute 62%.. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 2,89 #t und 2,92'w (O H-Gruppe) und bei 6,02 [,, 12,4 w und. 14,85 1, (d4-Doppelbindung).
• b) Der Benzoesäureester des d4-17ß-Hydroxy-19-nor-a,ndrosten!s wurde durch Einwirkung von Benzylchlorid .in Pyridin erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 133 bis 134° C. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 5,8 #t, 14,1 w, 14,6 w (Benzoxygruppe) und bei 12,4 g, und 14,82 #t (44-Doppelbindung). Bei diesem Spektrum konnte infolge der starken Absorption der Benr«oxygruppe bei 5,8 #t die Bande bei 6,02 p nicht entdeckt werden.
• c) Der Essigsäureester des 44-17ß-Hydroxy-19-norandrostens wurde mit Es,sigsäurean@hydri.d in Pyridin hergestellt. Der Schmelzpunkt liegt bei 67 bis 71° C. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 5,78 w und 8,05 [, (Acetoxygruppe) und bei 6,00 w, 12,38 Et und 14.83 #t (A4-Doppelbindung).
• d) Die katalytische Hydrierung dieser Verbindung ergab die entsprechenden Dihydroderivate. Das 17ß-Hydroxy-19-nor-and;rostan hat einen Schmelzpunkt von 110 bis 113° C. Der Benzoesäureester hat einen Schmelzpunkt von 120 bis 121° C. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 5,83 w, 14,1 p und 14,58 [ (Benzoxygruppe). Keine auf eine isolierte Doppelbindung zurückgehende Absorption ist zu bemerken.
• Ausgehend vom 3-Glykoläther des 0estradiols wurde die gleiche Verbindung erhalten. e) 1 g d4-17ß-Hyd@roxy-l9-nor-androsten (C18 H28 O), das gemäß Beispiel IV, a) erhalten wurde, wird in 20 cm3 Eisessig gelöst. Bei Zimmertemperatur gibt man eine Lösung von 760 mg Chromtrioxyd in 1,9cm3 Wasser und 7,5 cm3 Eisessig zu. Das Reaktionsgemisch läßt man bei Zimmertemperatur stehen. Dann verdünnt man es mit 360 cm3 Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Ch,loroformextrakte wäscht man nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Sodalösung und Wasser und trocknet dann mit Natriumsulfat. Dann dampft man die Lösung zur Trockene ein. Durch Kristallisation aus Acetonpetroläther erhält man aus dem Rückstand das d4-17-Oxo-19-norandrosten mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115° C. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 5,75 u (CO-Gruppe) und bei 6,00[t, 12,38u und 14,81,t (A4-Doppelbindung).
• f) Katalytische Hydrierung dieser Verbindung, wobei die Reaktion nach Verbrauch von 1 Mol Wasserstoff unterbrochen wird, ergibt 17-Oxo-19-norandrostan mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122° C. Das Infrarotspektrum zeigt eine Bande bei 5,76 (CO-Gruppe) und keine charakteristische Absorption oberhalb 11 u.
• Beispiel V In analoger Weise wie im Beispiel I, a) führt man Oestriol-3-methyläther in d4-16,a,17f-Dihydroxy-19-nor-androsten über. Ausbeute 64°/o. Katalytische Hydrierung dieser Verbindung ergibt das 16a,17,8-Dihydroxy-19-nor-androstan. Das Infrarotspektrum zeigte eine breite Bande zwischen 2,8 und 3 u.
• Beispiel VI a) Au.s.gehendvan 1 g d13.s (io)_1_Methyl-17=hydroxyoestratrien-3-äthyläther erhält man nach dem Verfahren gemäß Beispiel I, a) das d4-1-Methyl-17-hydroxy-19-nor-androsten, dessen Infrarotspektrum die charakteristische Bande der d4-Doppelbindung aufweist.
• Oxydation dieser Verbindung nach der im Beispiel IV, e) beschriebenen Art ergibt das 1-Methyl-17-oxo-19-nor-androsten; das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 5,75 #t" 6,0 u, 12,38 u und 14,8 u.
• b) Analog dem im Beispiel I, b) beschriebenen Verfahren reduziert man das gemäß Beispiel VI, a) hergestellte 1-Methyl-17-hydroxy-19-nor-androsten zu 1-Methyl-17-hydroxy-19-noar-androstan. Oxydation dieser Verbindung gemäß Beispiel IV, e) ergibt das 1-Metihyl-17-oxo-19-nor-androstan; das Infrarotspektrum zeigt eine Bande bei 5,74 u und keine charakteristische Absorption oberhalb 11 u.

Claims (7)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung neuer biologisch aktiver 19-Nor-steroidverbindungen, die in der 3-Stellung nicht mit Sauerstoff verbunden. sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Steroidverbindung mit einem aromatischen Ring A, die in 3-Stellung eine verätherte Hyd,roxylgruppe, in 17-Stellung entweder eine freie oder funktionell umgewandelte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell umgewandelte Hydroxylgruppe und einen niedrigen al.iphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweist und die zusätzlich eine oder mehrere Doppelbindungen, freie oder funktionell umgewandelte Hydro.xylgruppen, und Oxogruppen sowie niedrige Alkylgruppen aufweisen kann, mit einem Alkalämetall in einem niedrigen aliphatischen primären Amin reagieren läßt, wonach man in dem erhaltenen d4-19-Nor-androsten gegebenenfalls die vorliegenden Doppelbindung oder -bindungen in bekannter Weise reduziert und/oder eine oder mehrere der vorliegenden freien oder funktionell umgewandelten sekundären Hydroxylgruppen in ebenfalls bekannter Weise zu einer Oxogruppe oxydiert bzw. hydrolysiert und oxydiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetall Lithium verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als. primäres Amin Äthylamin verwendet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion beim Siedepunkt des Amins durchführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Strukturformel verwendet, wobei X1 eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, Y Wasserstoff oder einen niedrigen alipihatischen Kohlenwasserstoffrest und R eine Hyd:roxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 C-Atomen bedeuten.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach Behandlung dies Ausgangsmaterials mit Alkalimetall in einem primären Amin erhaltene Rohprodukt zwischen wäßrigen Methanol und Petroläther verteilt, dann die Petrolätherschicht abtrennt und hieraus das d4-19-Nor-steroid isoliert.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Rohprodukt zwischen Methanol, Wasser und Petroläther in einem Volumenverhältnis von 7 : 3 : 10 verteilt.