-
Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-A4,6-10 a-methylsteroiden Die
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-d 4.6-10a-methylsteroiden
durch Isomerisierung von 3-Keto-d 4,'-10a-methylsteroiden.
-
Unter einem Steroid ist hier eine Verbindung zu verstehen, die das
Kohlenstoffskelett des Perhydrocyclopentanophenanthrens besitzt. Die Kohlenstoffatome
dieses Skelettes sind auf die übliche Weise numeriert. Die Ringe A, B, C oder D
dieses Skelettes können mindestens eine Doppelbindung enthalten. Weiter kann mindestens
ein Wasserstoffatom des Ringsystems, z. B. in den Stellungen 9, 11, 16 und/oder
17, durch funktionelle Gruppen ersetzt sein, z. B. durch eine Hydroxy- oder eine
veresterte Hydroxygruppe, eine Ketogruppe, ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder
Jod, eine Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Dodecylgruppe, eine
Acylgruppe oder hydroxylierte Acylgruppe, z. B. -CO - CH,
oder -CO - CHZOH.
-
Es ist bereits bekannt, daß das d 4, 7.22-Lumistatrien-3-on (in dieser
Verbindung hat die 10-ständige Methylgruppe die a-Konfiguration) unter sauren Reaktionsbedingungen
sich zu einer Verbindung isomerisieren läßt, die eine Doppelbindung zwischen den
Kohlenstoffatomen 6 und 7 enthält. Einzelheiten dieser bekannten Isomerisationsreaktion
sind aber nicht bekannt.
-
Beim Zustandekommen der vorliegenden Erfindung stellte es sich heraus,
daß die Ausbeute dieser Reaktion in hohem Maße von den Umständen abhängig ist, unter
denen diese ausgeführt wird, und daß die Bedingungen, um maximale Ausbeuten zu erhalten,
beträchtlich von den Bedingungen abweichen, die erfüllt werden müssen, um hohe Ausbeuten
bei der bekannten Isomerisation von d 4,', 22-Ergostatrien-3-on zu d 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on
zu erhalten; in diesen beiden Verbindungen hat die 10-ständige Methylgruppe die
ß-Konfiguration.
-
Nach einem bekannten Verfahren wird einer heißen Lösung von d4,',22-Ergostatrien-3-on
in Methanol eine geringe Menge konzentrierte Salzsäure zugegeben. Bei dieser Reaktion
entsteht sofort ein weißer Niederschlag, dem die Struktur von 3-Methoxy-d3,5.'.22-ergostatetraen
zuerkannt werden kann. Wird dem Reaktionsprodukt mehr konzentrierte Salzsäure beigegeben
und die Erwärmung des dispergierten Niederschlages fortgesetzt, so entsteht A4,6,22_Ergostatrien-3-on
(Isoergosteron) mit einer Ausbeute von 800/, (auf das Ausgangsmaterial bezogen).
Bei dieser letzten Stufe der Reaktion wird die Methoxygruppe des intermediär gebildeten
3-Enoläthers gespalten, und das Reaktionsprodukt wird in die entsprechende 3-Ketoverbindung
unter Verschiebung des Systems doppelter Bindungen umgesetzt, wobei sich auch die
Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 7 und 8 zwischen die Kohlenstoffatome
6 und 7 verschiebt.
-
Bei Anwendung dieser Arbeitsweise in der Lumisterolreihe zeigte es
sich, daß die Isomarisation von d4,7.22-Lumistatrien-3-on zu A4,6,22_Lumistratrien-3-on
nur bis zu 300/, verlief und die zuletzt genannte Verbindung nicht als kristallines
Produkt erhalten werden konnte. Dieser Ausbeutenunterschied ist gemäß Ergebnissen
beim Zustandekommen der Erfindung der Anwesenheit von Wasser im bekannten Reaktionsmittel
(nämlich 4 g Wasser auf 100 g Methanol) zuzuschreiben.
-
Nach einem zweiten Verfahren wird d4#',22-Ergostatrien-3-on in das
3-Enolacetat dadurch umgesetzt, daß das erwähnte Ausgangsprodukt in einem Gemisch
von Pyridin und Essigsäureanhydrid erhitzt wird. Das bei dieser Reaktion gebildete
3-Enolacetat kristallisiert aus und kann anschließend abgeschieden werden. Durch
Hydrolyse dieser Verbindung mit verdünnter Säure oder Lauge entsteht ebenfalls die
gewünschte 3-Keto-d4,6,2s-Verbindung, und zwar mit einer Ausbeute von etwa 55 °/o,
auf d 4.'.22-Ergostatrien-3-on bezogen. Wenn versucht wird, das 3-Enolacetat des
4,7,22-Lumistatrien-3-ons einer Hydrolyse mit verdünnter Säure oder Lauge zu unterziehen,
entstehen merkwürdigerweise nur etwa 20 °/o d 4,1,22-10a-Verbindungen.
-
Nach einer anderen Vorschrift wird d4,',22-Ergostatrien-3-on in Gegenwart
von konzentrierter Salzsäure in Eisessig zum Sieden erhitzt, wobei eine direkte
Verschiebung der Doppelbindung aus der Stellung 7(8) in die Stellung 6(7) eintritt.
Ausbeuten sind hierbei nicht bekannt. Übertrug man dieses Verfahren auf die entsprechenden
10a-Methylverbindungen, so wurde ein Isomerisationsgrad von nur 10 bis 20 °/o gefunden,
was durch das Auftreten eines Maximums im rohen Absorptions-
Spektrum
bei 286 bis 287 m#t mit einer niedrigen Extinktionshöhe festgestellt wurde.
-
Weiter ist ein Verfahren beschrieben worden, bei dem sorgfältig gereinigtes
d4,7.22-Ergostatrien-3-on durch eine Behandlung bei O' C in mit Salzsäuregas
gesättigtem Chloroform isomerisiert wird, wobei eine Ausbeute von 60 °/a an der
d 4.6-Verbindung angegeben wurde. Falls die Reinigung des Ausgangsproduktes unterlassen
wurde, konnten beträchtlich kleinere Ausbeuten des gewünschten d 4.6.22-Ergostatrien-3-ons
erhalten. werden. Wird das gleiche Verfahren zur Isomerisation von gereinigtem A4,7,22_Lumistatrien-3-on
angewandt, so zeigte sich, daß auch in diesem Falle der Prozentsatz der Umsetzung
zum d4.6,22-Trien-3-on-Produkt sehr gering war, während unter Bedingungen, die zu
einer optimalen Ausbeute führen (Reaktionstemperatur 45°C, Dauer 7,5 Stunden und
Konzentration des Ausgangsproduktes in an HCl-Gas gesättigtem wasserfreiem Chloroform:
5 Gew./Vol. °/o), nach sorgfältiger chromatographischer Reinigung eine Ausbeute
von höchstens 18 % an kristallinem Material erhalten wird.
-
Es wurde festgestellt, daß auf anderen Gebieten der Chemie bekannte
Isomerisierungsverfahren ebensowenig zum gewünschten Ergebnis führten. So wurde
im wesentlichen unverändertes Ausgangsprodukt zurückgewonnen, wenn versucht wurde,
j4,7,22_Lumistatrien-3-on unter dem Einfluß von Bortrifluorid in Diethyläther zu
A4,6,22_Lumistatrien-3-on zu isomerisieren. Bei der Verwendung von Chlorbenzol und
Natrium waren die Erfahrungen ebenfalls enttäuschend, da nur wenig d 4, 6, 22-Lumistatrien-3-on
gebildet wurde. Ebenso wurde bei der Isomerisierung von d4.'.22-Lumistatrien-3-on
in Chloroform mit para-Toluolsulfonsäure als Katalysator bei einer Temperatur von
35°C stets das unveränderte Ausgangsprodukt zurückgewonnen.
-
Auf Grund experimenteller Erfahrungen muß angenommen werden, daß die
Konfiguration der Methylgruppe am Kohlenstoffatom 10 des Steroidskelettes einen
großen Einfluß auf die Isomerisiermöglichkeit der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
7 und 8 her, wenn im Molekül zugleich am Kohlenstoffatom 3 eine Ketogruppe und zwischen
den Kohlenstoffatomen 4 und 5 eine Doppelbindung vorhanden ist.
-
Es wurde nun gefunden, daß sich die Isomerisierung von 3-Keto-d4.7-10a-methylsteroiden
nach einem neuen Verfahren, bei dem das Ausgangsprodukt bis zu mindestens
500/, in ein 3-Keto-d 4, 6-10a-Methylsteroid übergeführt -wird, durchführen
läßt.
-
Die Erzielung dieses Resultats steht unter anderem in wechselseitiger
Beziehung mit der elektrischen Leitfähigkeit der Flüssigkeit, in der die Isomerisierung
erfolgt. Insbesondere stellte es sich heraus, daß eine verhältnismäßig hohe elektrische
Leitfähigkeit des Reaktionsmittels günstig zur Erzielung eines hohen Isomerisationsprozentsatzes
ist.
-
Weiter wurde gefunden, daß die Gegenwart von Wasser im Reaktionsmittel
die Isomerisation beeinträchtigt. Es ist daher wichtig, daß das Isomerisationsmittel
weniger als 10/, Wasser enthält. Weiterhin soll die Isomerisation unter dem
Einfluß einer Halogenwasserstoffsäure ausgeführt -werden, z. B. in Gegenwart von
H Cl, H Br, HJ oder HF. Auch die Wahl des Lösungsmittels hat sich als sehr wichtig
erwiesen. Es -wurde z. B. festgestellt, daß die zur Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens geeigneten Lösungsmittel bei Sättigung mit HCl unter wasserfreien Bedingungen
(weniger als 0,1 Gewichtsprozent Wasser) eine elektrische Leitfähigkeit von -wenigstens
10-4 Siemens haben. Auch der Sättigungsprozentsatz des Lösungsmittels an der Halogenwasserstoffsäure
während der Reaktion spielt eine entscheidende Rolle. So soll das Lösungsmittel
bei der Reaktionstemperatur zweckmäßig bis zu mindestens 600/, an der Halogenwasserstoffsäure
gesättigt sein.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren ist also dadurch gekennzeichnet, daß
ein 3-Keto-d4,7-10a-Methylsteroid einer Isomerisation in einem Lösungsmittel unterzogen
wird, das weniger als 16/6 Wasser enthält und das, falls es an H Cl-Gas gesättigt
wäre, bei 18°C eine elektrische Leitfähigkeit von mindestens 10-4 Siemens hat, wobei
die angewandte Halogenwasserstoffsäure zu mindestens 60 6/o des Sättigungsgrades
im Lösungsmittel vorhanden ist und das isomerisierte Produkt aus dem Reaktionsmittel
abgeschieden wird.
-
Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind namentlich
die geeignet, die am Kohlenstoffatom 13 eine a- oder ß-ständige Methylgruppe und
in der 17-Stellung einen ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten und gegebenenfalls
durch andere Gruppen, z. B. eine Aldehyd- oder Carboxylgruppe, substituierten, aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest enthalten. Insbesondere kommen diejenigen Verbindungen in
Betracht, die die 17-ständige Seitenkette des Ergosterols tragen, z. B. .das d 4,
7.22-Lumistatrien-3-on oder das 3-Ketod4,7,22-Oppenauer-Oxydationsprodukt des Pyrocalciferols,
dessen 9-ständiges Wasserstoffatom die dem genannten d4,7,22-Lumistatrien-3-on entgegengesetzte
Konfiguration hat.
-
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es wesentlich,
daß das verwendete Lösungsmittel weniger als 1 Gewichtsprozent Wasser enthält. Es
wurde z. B. gefunden, daß die Isomerisation des d4#7.2z-Lumistatrien-3-ons, in 5
°/o Wasser enthaltender methanolischer oder äthanolischer Salzsäure ausgeführt,
weniger als 300/, 3-Keto-d 4> 6-10a-Methylsteroide liefert. Geeignete Lösungsmittel
sind niedrigere aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol,
Pentanol, Hexanol, Propanol-2, Butanol-2, Pentanol-2 oder -3. (Die Leitfähigkeit
des an Salzsäuregas gesättigten Methanols, Äthanols und Propanols-2 bei 18°C ist
9,8 - 10-3, 4,0 - 10-1 bzw. 1,2 - 10-1 Siemens.) Es sei bemerkt, daß das Lösungsmittel
aus einem Gemisch von zwei oder mehr als zwei Lösungsmitteln bestehen kann.
-
Im allgemeinen ist die Ausbeute um so höher, je mehr Halogenwasserstoffsäure
das Reaktionsmedium enthält. So hat es sich gezeigt, daß d4>7#22-Lumistatrien-3-on
nicht in d 4.6.612-Lumistatrien-3-on (sondern in 3-Illethoxyd 3, s, 7, 22-Lumistatetraen)
umgesetzt wird, wenn die Isomerisation mit Salzsäure in Propanol-2 ausgeführt -wird,
wobei die Salzsäure bis zu 200/, der Sättigungskonzentration im Propanol-2 vorhanden
ist. Eine Maximalausbeute der Reaktion wird jedoch nicht notwendigerweise bei der
Sättigung des Lösungsmittels an der Säure erhalten. Es wurde jedoch festgestellt,
daß bei Verwendung von Salzsäuregas als Halogenwasserstoffsäure die besten Ergebnisse
erreicht wurden. Zweckmäßig soll die elektrische Leitfähigkeit der Lösung, in der
die Isomerisation erfolgt, möglichst hoch, besonders höher als 10-4 Siemens, sein..
Sehr gute Ergebnisse werden bei einer Leitfähigkeit über 10-2 Siemens erhalten.
-
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann entweder die
zu isomerisierende Verbindung zu einer Lösung der Säure im Lösungsmittel zugegeben
oder die Säure zu einer Lösung der zu isomerisierenden Verbindung im Lösungsmittel
hinzugefügt werden. Ist die Säure gasförmig, so kann das Gas in die Lösung geleitet
werden. Gewünschtenfalls ist die zu isomerisierende Verbindung nur teilweise im
Reaktionsmittel aufgelöst. Auch Dispersionen liefern gute Ergebnisse.
-
Die Maximalausbeute bei Verwendung bestimmter Lösungsmittel und einer
bestimmten Säure ist nicht nur
von der Reaktionstemperatur, sondern
auch, in geringerem Maße, von der Reaktionsdauer abhängig. Im allgemeinen wurden
Maximalausbeuten bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C und bei einer Reaktionsdauer
zwischen 15 Minuten und 4 Stunden erhalten, insbesondere dann, wenn die Isomerisation
in einem niedrigeren aliphatischen Alkohol erfolgte. Wurde Propanol-2 als Lösungsmittel
und Chlorwasserstoffgas als Säure verwendet, so lag das Optimum der Reaktion für
die Isomerisation von d4,',22-Lumistatrien-3-on bei einer Reaktionstemperatur zwischen
5 und 15°C und bei einer Reaktionsdauer zwischen 15 Minuten und 1 Stunde. (Ausbeute
etwa 85 °/o).
-
Die Konzentration der zu isomerisierenden Verbindung im Lösungsmittel
beeinflußt die Ausbeute an isomerisiertem A4,6-Steroid wenig. Hohe Ausbeuten entstehen
bei einer Konzentration des Ausgangsproduktes zwischen 0,5 °/o und der Sättigungskonzentration.
Zweckmäßig liegen diese Prozentsätze zwischen 2 und 100/,.
-
Zur Abtrennung des isomerisierten Produktes kann das Reaktionsgemisch
in Wasser oder in wäßrige Lösungen von Alkali- oder anderen säureneutralisierenden
Verbindungen, z. B. in eine gegebenenfalls gesättigte Natri.umbicarbonat-, Calciumcarbonat-,
Ammoniumcarbonat-oder Ammoniumbicarbonatlösung bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls
in Gegenwart des festen Salzes, gegossen und in üblicher Weise aufgearbeitet werden.
-
Beispiel 1 Durch sehr energisches Rühren wurden 125 g d4#1,22-Lumistatrien-3-on
bei ---10°C in 2,21 trockenem Propanol-2, das vorher mit trockenem Salzsäuregas
gesättigt worden war, zur Lösung gebracht. Nach weiterem Durchleiten eines langsamen
Salzsäuregasstromes während 1/2 Stunde wurde möglichst schnell unter Rühren in ein
Gemisch von festem Natriumbicarbonat und einer gesättigten Bicarbonatlösung (durch
Aufrühren von 4 kg Natriumbicarbonat mit 81 Wasser erhalten) gegossen. Nach einigem
Stehenlassen wurde die gelbfarbige Isopropanolschicht abgeschieden und die Salzschicht
mit zweimal 11 Petroläther extrahiert. Die gesammelten Schichten wurden dann
dreimal mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschließend über
Natriumsulfat getrocknet und nach der Filtration zur Trockne eingeengt. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum
zeigte ein Maximum bei 2. 287 mp.; Ei m = 562 (Gehalt an reinem Stoff etwa 85 °/o).
-
Der Rückstand wurde in 250 ml siedendem Petroläther (40 bis 60°C)
gelöst, einige Stunden bei -5'C und schließlich über Nacht bei -25°C kristallisieren
gelassen. Es wurden 80,5 g d4,s,22-Lumistatrien-3-on mit einem Schmelzpunkt von
99 bis 100,5°C erhalten; Ausbeute: 640/,. Ein Teil des Stoffes wurde für Analysenzwecke
wiederholt aus Petroläther umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt auf 101 bis
102°C anstieg; [a]-',5 = -632° (CHC13); s (A, = 287 mp,) = 26/200.
-
Gefunden ..... C 85,67 %, H 10,65 °/o, 85,860/" 10,77 berechnet
für C2$ H42 O : C 85,22 °/o, H 10,73 °/o.
-
Im Infrarotspektrum wurden neben dem 964-cm-1-Band für die Trans-äthylenbindung
der Seitenkette weitere drei charakteristische Bänder bei 1586, 1622 und 1661 cm-'
vorgefunden.
-
Bei einem früheren orientierenden Versuch wurde für den Schmelzpunkt
des reinen Stoffes 88 bis 89°C gefunden. Nach einigen Wochen Stehenlassen waren
die Schmelzpunkte sämtlicher Präparate bis zu 101 bis 102°C angestiegen. Der Stoff
existiert also in zwei Modifikationen. Durch Chromatographie in Petroläther über
Aluminiumoxyd nach Brockmann (Aktivität III) und Elution mit einem Gemisch aus Petroläther
und Diäthyläther (19:1) konnte aus der Mutterlauge eine weitere Fraktion erhalten
werden, aus der nach Einengen zur Trockene und Auflösen in wenig Petroläther mit
einer Ausbeute von etwa 50/, ziemlich reines d 4, s, 22-Lumistatrien-3-on
kristallisierte.
-
Beispiel 2 Durch eine Lösung von 1 g d 4, 1, 22_Lumistatrien-3-on
in 20 ml mit trockenem Salzsäuregas gesättigtem wasserfreiem Äthanol wurde bei Zimmertemperatur
ein Strom des gleichen Gases langsam hindurchgeführt.
-
Nach verschiedenen Reaktionszeiten wurde ein Muster gezogen, in übersättigte
wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert,
entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet, und es wurden von den gewonnenen Harzen die
Extinktionen bei 287 m#t ermittelt.
| Nr. Reaktionszeit ]EI %, R = 28'7I. |
| 1 3 Minuten 396 |
| 2 20 Minuten 400 |
| 3 30 Minuten 402 |
| 4 45 Minuten 378 |
| 5 1 Stunde 310 |
Aus der Höhe des Absorptionsmaximums bei 287 m#L konnte berechnet werden, daß unter
den geschilderten Reaktionsbedingungen nach 20 bis 30 Minuten im rohen Reaktionsprodukt
etwa 60 °% an d 4, s, 22-Lumistatrien-3-on vorhanden waren.
-
Beispiel 3 In 40 ml wasserfreiem Methanol, das vorher bei 10°C mit
trockenem H Cl-Gas gesättigt worden war, wurde unter energischem Rühren 1 g d4,7,22-Lumistatrien-3-on
gelöst. Bei 10°C wurde anschließend unter fortwährendem Rühren trockenes HCl-Gas
eingeführt.
-
In der hellrotfarbigen Lösung entstand fast sofort ein zäher Niederschlag,
der sich innerhalb von 2 Stunden nahezu ganz auflöste.
-
Es wurden Muster nach 10, 20, 30, 60 und 120 Minuten gezogen, die
in eine wäßrige gesättigte Na H C 03 Lösung gegossen wurden; danach wurde in Diäthyläther
aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde von dem durch Filtrieren
und Trockendampfen erhaltenen Rückstand das Ultraviolettabsorptionsspektrum ermittelt.
| Nr. Reaktionszeit El m d = 286 m#t |
| 1 10 Minuten 390 |
| 2 20 Minuten 419 |
| 3 30 Minuten 435 |
| 4 1 Stunde 396 |
| 5 2 Stunden 365 |
Aus der Höhe des Maximums bei 286 m#t zeigt sich, daß zwischen 20 und 60 Minuten
unter diesen Reaktionsbedingungen 65 bis 70 °/o an gewünschtem Reaktionsprodukt
entstanden sein müssen.
-
Beispiel 4 Unter energischem Rühren wurde 1 g d4>7,22-Lumistatrien-3-on
in 20 ml. trockenem Butanol-2 gelöst, das bei 10°C mit trockenem Salzsäuregas gesättigt
war.
Unter Einführung von Salzsäuregas wurde das Reaktionsgemisch
auf 10°C gehalten, und es wurden Muster gezogen. Diese wurden in eine gesättigte
Natriumbicarbonatlösung gegossen, die wäßrige Phase sodann mit Petroläther (Sp.
40 bis 60°C) extrahiert. Die Extrakte wurden anschließend mit einer gesättigten
Bicarbonatlösung (dreimal) und mit Wasser (dreimal) gut gewaschen. Nach Trocknen
über Natriumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. Von den erhaltenen
Rückständen wurde schließlich das Ultraviolettabsorptionsspektrum ermittelt. Nr.
Reaktionszeit Ei m Z = 287 m#t 1 10 Minuten 280 2 20 Minuten 400 3 30 Minuten 400
4 1 Stunde 415 5 2 Stunden 380 6 4 Stunden 336 Unter diesen Reaktionsbedingungen
wurden nach einer Reaktionszeit von 20 Minuten bis zu 1 Stunde etwa 60 bis 65 0/0
an gewünschtem Isomerisationsprodukt gewonnen.
-
Beispiel 5 Unter energischem Rühren wurden bei etwa 10° C 2,5g d4,'.22-Pyrostatrien-3-on,
das durch Oppenauer-Oxydation von Pyrocalciferol erhalten worden war, in 50 ml Propanol-2
gelöst, das vorher bei dieser Temperatur mit trockenem Salzsäuregas gesättigt worden
war. Hierbei stieg die Temperatur kurz bis zu 18°C an; diese betrug aber innerhalb
von einigen Minuten bereits wieder etwa 10°C. Nach 15minutigem Rühren wurde in ein
durch Aufrühren von 125 g Na H CO, mit 250 ml destilliertem Wasser erhaltenes
Gemisch gegossen und das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt.
-
Die organische Schicht wurde durch zwei Extraktionen in Petroläther
aufgenommen, und die Extrakte wurden mit Wasser (zweimal), wäßriger Natriumbicarbonatlösung
bzw. Wasser gewaschen. Nach Trocknen- über Na2,S04 und Filtrieren wurde im Vakuum
zur Trockene verdampft und der Rückstand aus 2,5 ml Äthanol (bei -5°C) kristallisiert.
-
Erhalten wurden 1,9 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 89°C
(Ausbeute 76°/0). Ein kleiner Teil wurde aus Äthanol bis zu einem konstanten Schmelzpunkt
umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 90 bis 90,5°C; [a]ö = +74° (CHC13) Berechnet für C"H"0
C 85,220/0, H 10,730/0; gefunden . . . . . . . . . . . . C 84,89 0/0, H 10,95 0/0,
85,120/" 10,950/,. e (Rmax 290 m#t) = 25 500.
-
Das Infrarotspektrum des Stoffes zeigte Banden bei 872, 968, 1580,
1613 und 1661 cm-'-.
| Beispiel 6 |
| 30 mg einer Verbindung der Formel |
| CH, |
| CH3 C=O |
| I |
| H 'I |
| O |
(Schmelzpunkt 163,5 bis 165,5°C; amäx 239m, s(2391 = 14 700 (Äthanol) ; IR.,Z,maX
1698, 1658, 1617, 1418 und 866 cm-i) wurden 30 Minuten in einer Lösung von an trockenem
H Cl-Gas gesättigtem Isopropanol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen
und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wurde gewaschen, mit Wasser, getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus einer Mischung von Aceton und Petroläther.
Die hergestellte Verbindung hat die Formel
C H3
C=O H3
I
C H3
O
Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 168 bis 169°C.
| Beispiel 7 |
| a) Lumisteron3 |
| C H3 R |
| C H3 |
| O |
| R = Seitenkette von Cholesterol |
Von einer Lösung von 50 g Lumistero13 (Schmelzpunkt 91 bis 95°C, i m = 216 bei R
= 271 mp.) in 146 ml trockenem Cyclohexanon und 334 inl trockenem thiophenfreiem
Benzol wurden unter Rühren und Überleitung von Stickstoff 30 ml Flüssigkeit abdestilliert.
Der Siedepunkt des Gemisches stieg bis zu 80°C. Nachdem eine Lösung von 5 g Aluminiumisopropylat
in 21 ml Benzol zugesetzt worden war, wurde noch während 4 Stunden an einem Rückflußkühler
gekocht. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde mit 300 ml 0,35 n-Salzsäure gewaschen.
Die Ätherschicht, die nach Extraktion der wäßrigen Schicht mit 200 ml Äther erhalten
worden war, wurde der Benzolschicht zugesetzt, und die organische Schicht wurde
mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat
wurde filtriert und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Das Cyclohexanon
und Cyclohexanol wurden bei einem Druck von weniger als 1 mm und bei einer Temperatur
unterhalb 50°C entfernt. Der erhaltene, harzartige Rückstand wurde aus Aceton bei
-25°C kristallisiert, wobei. 26 g einer halbfesten Masse abgetrennt wurden. Zwei
Umkristallisationen aus Aceton bei -5°C lieferten 7,38g Kristalle von Lumisteron"
mit einem Schmelzpunkt von 120° (Sintern), 121 bis 123°C.
-
Für Analysenzwecke wurde ein. kleiner Teil noch. zweimal aus Aceton
bei -5°C kristallisiert. Schmelzpunkt: 121°,1'(Sintern) 122,5 bis 124°C; s (ilmax
= 240 mit,) = 14 800.
-
Gefunden . . . . . . . . . . . . . C 84,20/0, H 10,80/0, 84,5°/0,
10,60/0; Berechnet für C"H"0 (382,61) C 84,75 0/0, H 11,07 0/0.
Das
Infrarotäbsorptionsspektrum hatte Banden bei 1680, 1618, 1418, 1410, 956 und 858
cm-1. b) Isolumisteron3 @ HAR CH,
H O R = Seitenkette von Cholesterol Bei
einer Temperatur von +10°C wurden 50 g Isopropanol mit trockenem Salzsäuregas gesättigt,
wobei 32,5 g aufgenommen wurden. Der Lösung wurden 11,3 g Isopropanol zugesetzt,
so daß eine Lösung erhalten wurde, die pro 100 g Lösungsmittel 51,5 g Salzsäuregas
enthielt.
-
Dieser Lösung wurde bei einer Temperatur von 10° C eine Lösung von
5 g Lumisteron, in 10 g Benzol zugesetzt, worauf während 1/2 Stunde bei der gleichen
Temperatur gerührt wurde. Darauf wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser ausgegossen
und mit Petroläther extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit einer Bicarbonatlösung
und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und darauf auf Natriumsulfat
getrocknet.
-
Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels ergab sich ein harzartiger
Rückstand mit einem Wert E12- (Am" = 287,5 m#t) = 518. Daraus kann ein Gehalt
von 78 "/" Isolumisteron, berechnet werden. Die Kristallisation mit einer kleinen
Menge Petroläther bei -25'C lieferte ein erstes Kristallisat von 1,97 g mit einem
Schmelzpunkt 77'C (Sintern), 78,5 bis 79,5°C, und nach Konzentration der Mutterlauge
ein zweites Kristallisat von 1,12g mit einem Schmelzpunkt 65°C (Sintern), 70 bis
76°C, so daß eine Ausbeute von 62 "/" erzielt wurde.
-
Nach zweimaliger Umkristallisation eines Teiles des ersten Kristallisats
aus Aceton bei -5'C wurde der konstante Schmelzpunkt von 80,5°C (Sintern), 81,5
bis 82°C erzielt.
-
E(Amax = 287,5 %t) = 25 400.
-
Gefunden . . . . . . . . . . . . . C 84,7 0%, H 10,7 "/", 84,80/"
11,2 0/"; Berechnet für C"H"0 (382,61) C 84,75 0/", H 11,07 0/0. Das
Infrarotabsorptionsspektrum hatte Banden bei 1661, 1632, 1509, 1420 und 877 cm-1.