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DE1793619A1 - Verfahren zum selektiven Hydrieren von Gona-1,3,5(10),8,14-pentaen-ol-verbindungen - Google Patents

Verfahren zum selektiven Hydrieren von Gona-1,3,5(10),8,14-pentaen-ol-verbindungen

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Publication number
DE1793619A1
DE1793619A1 DE19631793619 DE1793619A DE1793619A1 DE 1793619 A1 DE1793619 A1 DE 1793619A1 DE 19631793619 DE19631793619 DE 19631793619 DE 1793619 A DE1793619 A DE 1793619A DE 1793619 A1 DE1793619 A1 DE 1793619A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
methoxy
pentaen
gona
tetraene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19631793619
Other languages
English (en)
Inventor
Kentaro Hiraga
Takuichi Miki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE1793619A1 publication Critical patent/DE1793619A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

  • Verfahren zum selektiven Hydrieren von Gona-1ä3,5(lo),8,34-' p entaen-ol-verbindungen Es ist bekannt, dass die in Verbindungen des Gonan-Typus vorhandenen Doppelbindungen eine unterschiedliche Reakti.-vität zeigen, die sich unter anderem ergibt aus ihrer Anordnung zueinander und dem sonstigen Substituenten sowie nicht zuletzt von dem Hydrierungsmittel und der Reaktionsführung mitbeeinf fusst wird. Da infolge der Verknüpfung von vier Ringen, wie sie im Steroidsystem vorliegen, die Reaktionsmöglichkeiten von Polyenen mit verschiedenen Hydrierungsmitteln ausserordentlich vielseitig sind, gelingt es nur selten, eine bestimmte gewünschte Substanz durch einfache Hydrierung in ausreichender Einheitlichkeit zu gewinnen; meist fallen Gemische von mehreren stereoisomeren oder auch strukturisomeren Produkten an, deren Trennung, wenn überhaupt, vergleichsweise aufwendig ist. Es wurde nun. gefunden, dass sich Gona-1,,3, 5 (l0 ), 8,14-pentaenol-verbindungen der allgemeinen Formel weitgehend stereoselektiv und ausschliesslich von bestimmten Hydrierungsmitteln in die entsprechenden 13-substituierten Gona-Verbindungen, die in ihrer Konfiguration den östrogenen Steroiden natürlichen Ursprungs entsprechen, umwandeln lassen, wenn man sie der gesteuerten' Einwirkung von selektiv die Sättigung des Ringes I3 bewirkenden und/oder selektiv am Ring B angreifenden Mitteln unterwirft In der obigen Formel bedeutet R2 einen Pherayl--oder Benzyl-Rest.
  • Man kann erfindungsgemäss beispielsweise so arbeiten, dass man als reduzierendes Mittel zur Sättigung. des Ringes D mit Raney-Nickel oder Palladium aktivierten Wasserstoff bei vorzugsweise Zimmertemperatur auf die Pentaen-Verbindung in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, zur Einwirkung bringt, danach den Katalysator abfiltriert, das Gemisch auf etwa die Hälfte bis ein Drittel seines Volumens einengt, anschliessend als weiteres reduzierendes Mittel zur Sättigung des Ringes B Alkalimetall in flüssigem Ammoniak bei tiefen Temperaturen von etwa -3o bis -5ooC mit dem eingeengten Filtrat einige Stunden reagieren lässt und dann das Reaktionsgemisch aufarbeitet und die dem Pentaen entsprechende 1,3,5(lo)-Trian-Verbindung isoliert. Wenn man allerdings nach dem Abfiltrieren des Katalysators das Filtrat stärker, beispielsweise auf ein viertel bis ein fünftel seines Volumens einengt und aus dem eingeengten Filtrat die darin enthaltene Substanz isoliert, dann gewinnt man das lediglich am D Ring hydrierte, dem Pentaen entsprechende 1,3,5(10),8-Tetraen.
  • Man kan dann weiterhin das zur Sättigung des Ringes B vorgesehene reduzierende Mittei. auf diese Tetraen-Verbindur..g; die zweckmässig in et;;ja der 2o bis So-fachen Menge eines etwa im Volumenverhältnis von 1:2:3 aus Dioxan, Äther und flüssigem Ammoniak bestehendes Gemischs gelöst ist, zur Einwirkung bringen, indem .man Alkalimetall ,bei tiefen Temperaturen von etwa -3o bis -500C zugibt und das Reaktionsgemisch einige Stunden bei dieser Temperatur belässt und danach das Reaktionsprodukt aufarbeitet. Man gewinnt dabei das dem Tetraen entsprechende 1,3,5(lo)-Trien. Die beim erfindungsgemässen Verfahren mit den selektiv wirkenden Hydrierungsmitteln zu behandelnden Substanzen können ihrerseits erhalten werden durch intramolekulare Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Bei der Cyclisierung erfolgt Ringschluss unter Bildung von 13-substituierten Gona-1,3,5(lo),8,14-pentaen-17-onen. Die Cyclisierung kann durch Verwendung eines Säurekatalysators wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, auch Polyphosphorsäuren oder Phosphorpentoxyd und ähnlicher Substanzen beschleunigt werden. Man führt diese Cyclisierungsreaktion zt-,-eclutiässig ohne Lösi:in,;smittel gegebenenfalls bei erhöhter, bis zu loooC gesteigerter Temperatur aus. Anschliessend behandelt man mit reduzierenden .Mitteln wie Alkaliborhydrid, Alkalialuminiumhydrid, -Diäthylaluminiumhydrid oder Aluminiumisopropoxyd, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol gelöst, etwa eine Stunde bei Temperaturen zwischen etwa -1o und -15C.
  • ,Die Verbindung III wird ihrerseits durch Umsetzung der folgenden Verbindungen (II) und (IIa) gewonnen. Die Verbindung (II) kann einen oder mehrere Substituenten enthalten, beispielsweise in einer oder mehreren der Stellungen 3g+,5,6,7 und 8 im Tetralingerüst Kohlenwasserstoffreste, z. B. niedere Alkylreste (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl), Phenyl- und Benzylreste und/oder in einer oder mehreren der Stellungen 5, 6, 7 und 8 im Gerüst Hydroxylgruppen, verätherte Hydroxylgruppen (z.8. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und n-butoxy) und veresterte Hydroxylgruppen (z.B.-Acetoxy, Propionyloxy und Benzöyloxy), Halogen, z.B. Fluor und Chlor, Thiogruppen, z. B. Mercapto, Methylthio, Athylthio und Acetylthio, und Acylgruppen, z. B. Acetyl, Propionyl und Benzoyl. Von den 1-Hydroxy-l-vinyltetralinen der Verbindung (II) werden 1-Hydroxyl-l-vinyltetralin und solche, die eine verätherte Hydroxylgruppe als Substitueriten in 6-Stellung im Tetralingerüst enthalten, bevorzugt. In den 2-substituierten Cyclopentan-1,3-dion-Verbindungen (II) hat R2, der Substituent in 2-Stellung, die Bedeutun;@ eines Kohlenwasserstoffrestes, z. B. eines Phenyl- oder Benzylrestes. In diesen 2-substituierten Cyclopentan-1,3-dionen können ausser dem 1 bis 3 Wasserstoffatome in 4- und 5-Stellung durch 1 bis 3 Kohlenwasserstoffreste der oben genannten Art substituiert sein. Die Reaktion-zwischen der Verbindung (II) und der Verbindung (IIa) kann mit oder ohne Lösungsmittel, zweckmässig bei Gegenwart eines basischen Katalysators wie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkaliacetate, quarternäre Ammoniumverbindungen und dergleichen Substanzen, durchgeführt werden. Die Cyclisierung der Verbindungen (III) zu den Pentaen-onverbindüngen verläuft über 14-Fiydroxygona-1, 3, 5 (1o ), 9-tet.raen-17'-one als Zwischenverbindungen, die als Folge der milden Bedingungen, z. B. Verwendung von Kieselsäuregel, häufig gebildet werden, aber durch weiteren Kontakt mit einem ziemlich scharf wirkenden Katalysator leicht in die gewünschten 14-unsubstituierten Verbindungen umgewandelt werden. In den daraus durch. Umsetzung der Carbonylgruppe zur Carbinolgruppe erhaltenen 13-substituierten Gona-1, 3, 5 (1o ), 8,14-pentaen-1'lolen (I) hat R2 die bereits genannte Bedeutung und umfasst die den Bildungskomponenten entsprechenden Substituenten ,_ wenn diese substituiert sind, d.h. einen oder mehrere der im Zusammenhang mit den Verbindungen (TI) und (IIa) als Beispiele genannten Kohlenwasserstoffreste in den Stellungen 1,2,3,4,6,7,15-und 16 besitzen und/oder Hydroxylgruppen, verätherte Hydroxylgruppen, veresterte Hydroxylgruppen, Halogene und Thiogruppen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen (II) genannt wurden, in einer oder mehreren der Stellungen 1,2,3 und 4 aufweisen. Als Ausgangssubstanzen werden beim erfindungsgemässen Verfahren besonders bevorzugt beispielsweise: 3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5(l0),8,14-pentaen-17ß-ol 3-Methoxy-13-benzylgona-1,3,5(lo),8,14-pentaen-17B-ol eingesetzt.
  • Alle als Beispiele genannten. Verbindungen zeigen im Ultraviolettspektrum charakteristische Bande im Wellenlängenbereich um etwa 31o rniu., Wenn man diese Verbindungen erfindungsgemäss der selektiven Hydrierung,unterwirft, lassen sie sich stereoselektiv-und ausschliesslich in die entsprechenden 13-substituierten G,)na-1,3,5(lo),8-tetraen-17ß-ole (IV) umwandeln, in denen das in 1$-Stellung gebundene Wasserstoffatom zur a-Konfigüration orientiert ist, d.h. zur gleichen Konfiguration, wie sie östrogene Steroide natürlichen Ursprungs aufweisen.
  • Die Umwandlung der Verbindungen (I) in die Verbindungen (IV) wird zweckmässig durch katalytische Reduktion vorgenommen. Vorzugsweise für diese selektive Hydrierungsstufe werden Raney-Nickel oder Palladium als Katalysatoren verwendet. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, Methanol, Äthanol. oder Essigsäure, durchgeführt werden. Sie findet gewöhnlich bei Zimmertemperatur statt, kann aber- gegebenenfalls bei höherer oder niedriger Temperatur-durehgeführtwerden. . Die Verbindungen (IV) sind ebenfalls neue und östrogen wirksame Produkte. Sie haben folgende allgemeine, Formel: Hierin hat R@ die oben genannte Bedeutung. Sie können ferner beispielsweise in jeder der Stellungen 1, 2, 3, 4, 6, 7, 15 und 16 einen oder mehrere der im Zusammenhang mit den Verbindungen (II) und.(IIa) genannten Kohlenwasserstoffreste und/oder,in jeder der Stellungen 1, 2, 3 und 4 Hydroxylgruppen, verätherte Gruppen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy, sowie veresterte Hydroxylgruppen, Halogene und Thiogruppen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen (II) beschrieben uurden, enthalten. Besonders bevorzugt für die Zwecke der Erfindung werden beispielsweise folgende Verbindungen erhalten: 13-Phenylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-01 13-Benzylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-01 3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5(lo),8-tetraen-17ß-ol 3-Methoxy-13-benzylgona-1,3,5(l0),8-tetraen-17ß-01. Alle vorstehend genannten Verbindungen haben charakteristische Absorptionsbanden im Wellenlängenbereich von etwa 273-281 ryu Wenn man die Verbindungen (IV) erfindungsgemäss selektiv hydriert mit einem den Ring B absättigenden Reduktionsmittel, so kann man natürlich vorkormiiendes Östradiol oder dessen verwandte Verbindungen erhalten. Zu diesem Zweck verwendet man zweckmässig ein Alkal ir etall in flüssigem Ammoniak und setzt damit die Verbindungen (IV) um. Als Alkalimetalle eignen sich beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium. Die@.Reaktion wird in flüssigem Ammoniak oder Gemischen von Ammoniak mit inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel kommen für diesen Zweck beispielsweise-Äther, Dioxan und Tetrahydrofuran in Frage. Dadas Agens ziemlich heftig reagiert, wird die Reaktion gewöhnlich bei niedriger Temperatur,. beispielsweise im Bereich unterhalb von Zimmertemperatur bis etwa -6ooc, durchgeführt. Auf diese Weise werden in guter Gesamtausbeute 13-substituierte Gona-1,3,5(lo)--trien-17ß-ole (V) erhalten, nämlich östradiol oder seine verwandten Verbindungen sowie eine Reihe neuer Verbindungen, die ebenfalls östrogene Aktivität aufweisen, und die die nachstehende allgemeine Struktur haben: Hierin hat R2 die oben genannte Bedeutung, ebenso können die gleichen Substituenten wie in den der erfindungsgemässen Hydrierung unterworfenen Ausgangsverbindungen (IV) vorliegen. Ohne besondere Massnahmen erhält man die Verfahrensprodukte der erfindungsgemässen selektiven Hydrierung in allen Fällen als racemische.Gemische. Will man ein optisch aktives Produkt haben, so ist eine racemische Zerlegung erforderlich. Bei den erfindungsgemäss gewonnenen Reduktionsprodukten lässt sich die racemische Zerlegung leicht durch Ausnutzung der stets vorhandenen 17ß-Hydroxylgruppe vornehmen. Die Zerlegung kann durch einen optisch aktiven Ester des Steroids oder durch enzymatische Hydrolyse eines acylierten Derivats des Produkts erfolgen. Beide Methoden können bei jeder der Verbindungen (I), (IV) und (V) angewendet werden und werden besonders für Verbindungen bevorzugt, die ein Wasserstoffatom in 17a-,Stellung enthalten. Nach .der ersten Methode erfolgt die racemische Zerlegung durch Umsetzung der 17ß-Hydroxysteroide mit einer optisch aktiven Säure oder ihrem Halogenid, z.B. Menthoxyessigsä.ure oder ihrem Chlorid oder Bromid, zu einem Gemisch der entsprechenden Diastereomeren, Trennung der Diastereomeren in üblicher Weise, z.B. durch fraktionierte Umkristallisation und anschliessende Hydrolyse unter Gewinnung der optisch aktiven 17ß-Ole. An Stelle der Acylierung mit einer optisch aktiven Säure kann das 17ß-01 mit einer zweibasischen Säure, z.B. Bernsteinsäure, Phthalsäure, Sulfobenzoesäure, mit Hilfe seines reaktiven Derivats, z.B.
  • als Anhydrid oder als Chlorid, zum entsprechenden Halbester verestert werden, worauf die Bildung von Salzen mit einer optisch aktiven Base, z. B. Ephedrin, Strychnin und Brucin erfolgt. Bei einer weiteren Methode der racemischen Zerlegung wird das 178-0l in üblicher Weise zum 17-Acylat, z.B. zum Acetat, Acetacetat, Glycinat, Diäthylaminoacetat, Hemisuccinat und Hemiadipat acyliert, worauf das erhaltene Acylat einer enzymatischen Hydrolyse in einem wässrigen Medium unterworfen wird, das Hydrolyse, z. B. Diastase, Lipase und Tripsin, enthält. Das Verfahren zur Durchführung der enzymatischen Hydrolyse ist Gegenstand des US-Patents 3 o94 465. In der hier beschriebenen Weise können die Hydrolyse und die Gewinnung der reinen optisch aktiven Produkte durchgeführt werden. Einige Mikroorganismen, die die Hydrolyse zu bilden vermögen, 'können unmittelbar mit den 17-Acylaten in Berührung gebracht werden. Geeignet sind beispielsweise Mikroorganismen der Gattung Rhizopus und-Aspergillus. Da die Racemate der bei der erfindungsgemässen selektiven Hydrierung anfallenden Produkte sich auf die vorstehend beschriebene Weise leicht in die optisch aktiven Isomeren zerlegen lassen, sind unter den Verbindungen der Formeln (I), (IV) und (V) stets sowohl das Racemat als äüch die optisch aktiven Isomeren zu verstehen, falls nicht anders angegeben. Die 13-Phenylderivate zeigen antiandrogene Wirksamkeit und die 13-Benzylderivate zeigen anticholesterine Wirksamkeit. Beispiel 1 Zu einer Suspension von 4,5 g 2-Phenylcyclopentan-1,3-dion in 6o cm3 Xylol werden 0,8 g Trimethylbenzylammoniumhydroxyd gegeben. Zu dem bei 14o0 gehaltenen Gemisch gibt man unter. Rühren tropfenweise 5,4 g 1-Hydroxy-6-methoxy-1-vinyltetralin und lässt dann das Gemisch sieden, bis 2o cm3 Xylol abgedampft sind. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit 5 %iger Kaliumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,5g 3-Methox.y-13-phenyl-8,14-secogona-1,3,5(lo),9-tetraen-14,17-dion als ölige Substanz mit folgenden Eigenschaften zurückbleiben. Das ölige Produkt wird aus Äthanol kristallisiert, wobei bei 122-124°C schmelzende Kristalle erhalten werden.
    Ultraviolettabsorption: Äthanol 265 @u ( = 19 900)
    max.
    Infrarotabsorption: = 1730
    (C=0) cm-I
    Elementaranalyse: C H
    __Berechnet für C24%403 80, 00 6,67
    Gefunden: 79,61 6,72
    Beispiel 2 Ein Gemisch von l g 3-Methoxy-13-phenyl-8,14,secogona-1; 3, 5 (1w), 9-tetraen-14,17-dion, 3ocin3 Methanol und 5 cm3 2n-Salzsäure wird 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und eingeengt, wobei ein öliger Rückstand verbleibt, der an Kieselsäuregel .ehromatographiert wird. Erhalten werden o,5 g (i-)-3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5(l0),8,14-pentaen-17-on in Förm von Kristallen; die aus Äthanol umkristallisiert farblose Nadeln mit folgenden Eigenschaften darstellen:
    Schmelzpunkt: 1380C
    Ultraviblettabsorption: Äthanol 314 @u (@,= 29 000)
    max.
    Elementaranalyse: C H
    Berechnet für C24H2202 : 84, 21 6943
    Gefunden: 83,96 6,31
    Beispiel 3 Zu einer Mischung von 1 g (+)-3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5-(lo),8r14=pentaen-17-on und 2o cm3 Methanol, die auf eine Temperatur von -l00 bis -150C gekühlt war, wurden 0,5 g Natriunborhydrid zugegeben,-und die Mischung wurde 3o Minuten lang gerührt. Dann wurden 3 Tropfen Essigsäure zwecks Zersetzung des überschüssigen Natriumborhydrids zugefügt und danach wurde Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben, bis sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei o,8 g (±)-3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5(lo),8,1%-pentaen-l7ß-ol als-Kristalle erhalten wurden, die folgende Charakteristiken hatten:
    Schmelzpunkt: 1710C
    Ultraviolettabsorption: # max#01 314 ryu 28 700)
    Elementaranalyse: C H
    Berechnet für C 24H2402: 83o72 6998
    Gefunden: 83,43 6,98
    Beispiel 4 Zu einer Lösung von 1,7 g (±) -3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,-5(l0),14-pentaen-17ß-ol in loo em3 Dioxan wurden 5 g Raney-Niekel zugegeben. Die Mischung wurde im Wasserstoffstrom geschüttelt und dann zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,2 g (+)-3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5(lo),8-tetraen-17B-ol in Form von Kristallen, die bei 780C schmelzen, gewonnen wurde.
    Äthanol # = 14 500)
    Ultraviolettabsorption: -,l#max. 281)m Elementaranalyse: _C H
    Berechnet für C24H2o02.H20 79,11 7,69
    Gefunden: 79s33. 7,84
    Beispiel . 5 Zu einer Suspension von 2 g 2-Benzyleyclopentan-1,3-dion in 8o cm3 Xylol wurden o,5 g Triäthylendiamin zugegeben. Die Mischung wurde unter@Rühren bei 14ooC gehalten, und dazu 2,2 g 1-Hydroxy-6-methoxy-l-vinyltetralin zugegeben. Man ließ die Mischung 4o Minuten lang Unter Rühren kochet:, wobei die Hälfte des Xylols verdampfte. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äther verdünnt, mit Wasser gewa-_ .ßchen und eingedampft, wobei 2 g (±)-3-Methoxy-13-benzyl-8,-14-secogona-1,3,5(lo),9-tetraen-14,17-dion in Form von Kristallen anfielen, die folgende Charakteristiken hatten:
    Schmelzpunkt lo50C. -@ Äthanol
    Ultraviolettabsorption:'max. 267 yu (L = 19 Zoo)
    Elementaranalyse: _C H
    Berechnet für C202603: 8o.921 6195
    Gefunden: 8o, o2 6, 88
    Beispiel 6 6 g (+)-3-Methoxy-13-benzyl-8,14-seeogona-1,3,5(lo),9-tetraen-14,17-dion wurden in loo cm3 Methanol und 4o em3 Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurden 1o cm3 2-normale Salzsäure zugegeben. Man ließ die Mischung eine Stunde lang kochen, dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und blieb bei Zimmertemperatur stehen,' wobei sich Kristalle abschieden, die aus Methanol umkristallisiert, 5 g (+)-3-Methoxy-13-benzylgon:i-1, 3, 5 (1o ), 8,14-pentaen-17-on in Form von Kristallen gewonnen wurden, die folgende Charakteristiken aufwiesen:
    Schmelzpunkt: 13ooC
    Äthanol
    U1 traviolettabsorption: :' max. 314 Yu (;@ = 29 000)
    Elementaranalyse: C N
    Berechnet für C25N2402: ._ 84,27 6,74
    Gefunden: 84,44 6,78
    Beispiel 7 5 g (±)-3-Methoxy-13-benzylgona-1,3,5(lo),8,14-pentaen-17-on wurden in eine Mischung von Zoo g em3 Methanol und 50 cm3 Tetrahydrofuran gelöst.. Zu der Lösung wurde bei -1o0 bis -2ooC 3 g Natriumbarhydrid zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Danach wurden einig Tropfen Essigsäure zugefügt, um das überschüssige Natriumborhydrid zu zersetzen, danach wurde eine grosse Menge Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben und es wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 4,5 g (+)-3-Methoxy-13-benzylgona-1,3,5(lo),8,14-pentaen-17B-ol in Form-.-.von bei 1180C schmelzenden Kristallen
    gewonnen wurden. ,i« Äthanol 312 u (= 26 300)
    Ultraviolettabsorption:!: max.
    Elementaranalyse: C H
    Berechnet für C25H2&2 83,79 7,26
    Gefunden: 83985 7,28
    Beispiel 8 Zu einer Lösung von 4,2 g (+)-3-Methoxy-13-benzylgona-1,3,5-(lo)8,14-pentaen-17-o1 in 15o cm3 Dioxan wurden 1o g Raney-Nickel zugegeben. Die Mischung wurde im Wasserstoffstrom geschüttelt und danach der Katalysator abfiltriert, anschliessend wurde das Lösungsmittel abgedampft, und es verblieb (+) -3-Methoxy-13-benzylgona-1, 3, 5 (1o) 8, -tetraeri-178-ol in Form von Kristallen, die folgende Charakteristiken aufweisen:
    'Schmelzpunkt 12o bis 1220C Äthanol
    Ultraviolettabsorption: @@ max, 281 9u (" = 15 000)
    Elementaranalyse: C H
    Berechnet für C 25H2802: 83,1o 8,o3
    Gefunden: 83,18 7,81

Claims (3)

  1. P a t e n t a n s pr ü c h e Verfahren zur Eierstellung von 13-substituierten Gona-1,3,5(lo),8-tetraen-17ß-olen, dadurch gekennzeichnet, dass 13-substituierte Gona-1,3,5(lo),8,14-pentaen-17ß-ole der allgemeinen Formel in der R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R2 Phenyl oder Benzyl bedeuten, z. B. 3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5(lo), 8,_14-pentaen.-17ß-ol einer katalytischen Reduktion mit Wasserstoff unterworfen werden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass von optisch aktiven Ausgangsstoffen ausgegangen wird.
  3. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch Bekennzeichnet, dass als Katalysator Raney-Nickel verwendet wird. 13-substituierte Gona=1,3,5(1o),8-tetraen-17B-ole. 5, 3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-01 6. 3-Methoxy-13-benzylgona-1,3,5(lo),8-tetraen-17B-01.
DE19631793619 1962-10-11 1963-10-10 Verfahren zum selektiven Hydrieren von Gona-1,3,5(10),8,14-pentaen-ol-verbindungen Pending DE1793619A1 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4514262 1962-10-11
JP4514362 1962-10-11
JP4945362 1962-11-02
JP5299662 1962-11-24
JP5569162 1962-12-08
JP1514763 1963-03-22
DET0024862 1963-10-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5157004A (en) * 1986-12-27 1992-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Polypeptides and production thereof

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