DE1088503B - Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinenInfo
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Description
DEUTSCHES
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von 3-Amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen der Formel
Verfahren zur Herstellung von 3 -Ammo-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen
worin R eine NH2-, Mono- oder Dialkylaminogruppe,
eine Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppe darstellt, und ihren Salzen.
Die neuen 3-Amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidine besitzen
wertvolle Eigenschaften. Sie sind Antimetaboliten von Purin. Ferner zeigen sie tumorhemmende, diuretische,
coronarerweiternde, zentrale und antirheumatische Wirkungen. Weiter sind sie wirksam gegen Virusinfektionen,
z. B. bei Infektionen durch Ektromelie-Virus, sowie gegen Schistosomen. Sie sollen als Heilmittel oder
als Zwischenprodukte verwendet werden.
Ganz besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
NH,
worin R eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe, bedeutet, und
vor allem 3-3-Amino-6-dimethylamino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin.
Gegenüber dem bekannten, tumorhemmenden 4-Aminopyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin
(vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, 78, 787 [1956]) zeigen die neuen Verbindungen eine
erhöhte Wirksamkeit. So ist das 3-Amino-6-dimethylamino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin
bei wesentlich niederer Toxizität bedeutend stärker tumorhemmend als die genannte 4-Aminoverbindung.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man
Pyrimidine der Formel
R-L J-R2
N
N
worin R1 eine zur Amidinbildung geeignete, funktionell
abgewandelte Carboxylgruppe und R2 ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercapto- oder Aminogruppe
bedeutet, mit Hydrazin umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze
in die freien Basen umwandelt.
Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 6. Dezember 1957 und 17. April 1958 15
Dr. Jean Druey, Riehen', Dr. Paul Schmidt, Therwil, Dr. Kurt Eichenberger und Dr. Max Wilhelm,
Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden
2
Zur Amidinbildung geeignete, funktionell abgewandelte Carboxylgruppen in 5-Stellung der Ausgangsstoffe sind
in erster Linie Carbonsäure-thioamid- oder -amidingruppen oder besonders die Nitrilgruppe.
Die genannte Reaktion wird in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- oder Kondensationsmitteln,
gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter
Druck durchgeführt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens geht man von dem aus 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin
durch Umsetzung mit Dimethylamin und Behandlung mit Phosphoroxychlorid erhaltenen 2-Diniethylamino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin
aus, setzt es mit Hydrazin um und gelangt so zum 3-Amino-6-diniethylanamo-pyrazolo-[3,4-d]-pyiimidin.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidine werden, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden
gewonnen. Sie lassen sich z. B. durch Kondensation von geeignet substituierten Amidinen mit eine Carbonylgruppe
tragenden Malonsäuren, gegebenenfalls in Form ihrer funktioneilen Säure- und/oder Carbonylderivate und
gegebenenfalls geeignete Abwandlung von Substituenten in den erhaltenen Pyrimidinen gewinnen. So läßt sich
z. B. ein S-Alkyl-isothioharnstoff mit a-Äthoxymethylena-cyanessigsäure-äthylester
zum 2-Alkylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin umsetzen, in dem sich die Substituenten
in üblicher und geeigneter Weise abwandeln lassen.
009 590/406
Die Verfahrensprodukte bilden Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in. Frage: Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische/alicyclische, aromatische oder
heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-,
Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-,
p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Qxybenzoe-, Salicyl- oder p-aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansülfön-,
Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren
oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
8,3 g 2 - Dimethylamine - 4 - chlor - 5 - cyan - pyrimidin
werden mit einer Lösung von 4,6 g Hydrazinhydrat in 100 cm3 Äthanol versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde zum
Sieden erhitzt. Man nutscht nach Erkalten vom ausgefallenen, kristallinen Produkt ab, bringt dieses in
alkoholische Salzsäure, erhitzt erneut 1 Stunde und läßt erkalten. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und
aus Äthanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid des S-Amino-ö-dimethylamino-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidins
der Formel
(CH3)2N
NH2 · HCl
wird so in gelben Kristallen erhalten; F. 267 bis 269° (Zersetzung).
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Dimethylamino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin
wird wie folgt erhalten:
; 11,2 g Kaliumhydroxyd und 70 cm3 Methanol werden
auf 0° abgekühlt und dann mit einer Lösung von 44 g -S-Methyl-isothioharnstoff-hydroj odid in 200 cm3 Methanol
versetzt. Man nutscht vom ausgefallenen Kaliumjodid ,ab, versetzt das Filtrat mit 33 g Äthoxymethylencyan-■
essigester, wobei die Temperatur zwischen 8 und 12° gehalten wird, nitriert von dem gelb ausgefallenen Niederschlag
ab und wäscht mit kaltem Methanol und Äther nach. Der so erhaltene S-Methyl-isothioureido-methylen-.
cyanessigester schmilzt bei 128 bis 129°.
- 2,1 g S-Methyl-isothioureido-methylencyanessigester
werden mit 20 cm3 0,5 η-Natronlauge versetzt und 10 Minuten auf 50° erhitzt (Farbumschlag der Lösung von
. Gelb in Weiß). Man nutscht sofort von wenig Ungelöstem ab, stellt das Filtrat mit 1 η-Salzsäure auf den pH-Wert 1
und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab.
. Letzterer wird aus viel siedendem Äthanol umkristallisiert.
. Man erhält 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin
der Formel
■ in weißen Kristallen; F. 220 bis 222°.
60 g 2-Methyhnercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin
werden zusammen mit 80 cm3 flüssigem Diethylamin
: im verschlossenen Rohr 6 Stunden auf 90 bis 100° erhitzt.
Nach Abdampfen des überschüssigen Dimethylamins wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man
nutscht von wenig Ungelöstem ab, stellt das Filtrat mit 2 η-Salzsäure auf den pH-Wert 7 und saugt erneut ab.
Durch UmkristaUisation aus viel Äthanol erhält man 2-Dimethylarnmo-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel
in weißen Kristallen; F. 294 bis 296°.
13 g 2-Dimethylammo-4-hyöb:oxy-5-cyan-pyrirnidin
werden mit 60 cm3 Phosphoroxychlorid 2 Stunden in ■einem Bade von 110° erhitzt. Man dampft dann vom
Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2 η-Natronlauge auf den pH-Wert 8
und zieht mit Chloroform aus. Der Chloroformrückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 2-Dimethylamino-4-chlor-S-cyan-pyrimidin
der Formel
(CH3)aN
in gelblichen Kristallen; F. 149 bis 150°.
. 5 g 2-Piperidino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin und 10 g
Hydrazin werden in 75 cm3 Äthanol 3 Stunden unter -Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man den Alkohol
im Vakuum ab und löst den Rückstand in 50 cm3 ^n-Salzsäure. Die wäßrige Lösung wird nitriert und mit
2n-Natronlauge alkalisch gestellt. Es fällt ein weißer Niederschlag aus, den man abfiltriert und aus Alkohol
umkristallisiert. Man erhält so das S-Amino-o-piperidinopyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin
der Formel
NH,
F. 281°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Piperidino-4-chlor-5-cyan-pyrimidm
läßt sich nach dem folgenden Verfahren herstellen:
10 g 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin werden
. mit 20 g Piperidin in 20 cm3 Äthanol während 10 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Den Alkohol entfernt man im Vakuum und löst den Rückstand in 100 cm3 warmem
Wasser. Auf Zusatz von 2n-Essigsäure fällt 2-Piperidino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin
der Formel
aus, das nach UmkristaUisation aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 266° zeigt.
10 g 2-Piperidino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin erhitzt man
mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid 2 Stunden zum Kochen.
Nach Entfernung des überschüssigen Phosphoroxychlorids
: im Vakuum wird der Rückstand in Chloroform gelöst und
mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroform-
lösung trocknet man über Natriumsulfat und engt hierauf
' im Vakuum ein. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol—Petroläther erhält man 2-Piperidino-4-chlor-S-cyan-pyrimidin
der Formel
-CN
!-Cl
^N"
^N"
in Kristallen; F. 115°
25 g 2-Morpholino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin werden mit cm3 Phosphoroxychlorid 2 Stunden gekocht. Der
nach dem Eindampfen des Phosphoroxychlorids verbleibende Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit
einer Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung trocknet man über
Natriumsulfat und destilliert hierauf das Lösungsmittel ab. Es verbleibt ein fester Rückstand, den man aus Benzol-Petroläther
umkristallisiert. Man erhält so das 2-Morpholino^chlor-S-cyan-pyrimidin
der Formel
Eine Lösung von 5 g 2-Morpholino-4-chlor-5-cyanpyrimidin
und 10 g Hydrazin in 75 cm3 Äthanol kocht 15 man 6 Stunden unter Rückfluß. Den nach dem Ein- in Kristallen; F. 170°.
dampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand löst man in 30 cm3 2n-Salzsäure und filtriert von ungelösten
Anteilen. Auf Zugabe von 10n-Natronlauge zum Filtrat fällt ein weißer Niederschlag aus, den man aus 20
viel Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Amino-6-morphoHno-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin
der Formel
I—Cl
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen der FormelNH9in Kristallen; F. 282°.Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Morpholino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin läßt sich auf folgende Weise herstellen:30 g 2-Methyhnercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin und 50 g Morpholin werden in 30 cm3 Äthanol 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen des Äthanols löst man den Rückstand in 50 cm3 heißem Wasser und säubert mit 2n-Essigsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 2-MorphoHno-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel40 -CNI—OH-NH,1N
Hworin R eine NH2-, Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppe darstellt, und ihren Salzen, da durch gekennzeichnet, daß man Pyrimidine der Formelin weißen Kristallen; F. 275 bis 276°.45 worin R1 eine zur Amidinbildung geeignete, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und R2 ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercapto- oder Aminogruppe bedeutet, mit Hydrazin umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.© 009 590/406 8.60
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1088503X | 1957-12-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1088503B true DE1088503B (de) | 1960-09-08 |
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ID=4556814
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEC17948A Pending DE1088503B (de) | 1957-12-06 | 1958-11-28 | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1088503B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006029074A1 (de) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe |
-
1958
- 1958-11-28 DE DEC17948A patent/DE1088503B/de active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006029074A1 (de) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe |
| US8962634B2 (en) | 2006-06-22 | 2015-02-24 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg | 4-amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d) pyrimidine derivatives, methods for their preparation and their use as antiviral agents |
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