-
Verfahren zur Herstellung von in 1 -Stellung substituierten Pyrazolo-[3,4-djpyrimidinen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von in 1-Stellung substituierten Pyrazolo
[3,4-d] pyrirnidinen der Formel
worin R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit mindestens - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
und R1 und R2 N H2- oder Hydrazinogruppen oder Mono- oder Dialkylamino- oder Alkyleniminogruppen
darstellen, wobei die Alkyl- und Alkylenreste auch durch Heteroatome unterbrochen
sein können, und R2 außerdem auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann, und ihren Salzen.
-
Der Rest R ist vorzugsweise ein gerader oder verzweigter Butyl- oder
Amylrest oder ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest. Die Reste R1 und R2 sind vorzugsweise
niedere Alkylamino-, wie Mono- oder Dialkylaminogruppen, Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholino- oder Piperazinogruppen. Niedere Alkylsubstituenten der Aminogruppen
sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Amylreste.
Heteroatome, durch die die Alkyl- und Alkylenreste unterbrochen sein können, sind
z. B. Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome.
-
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften;
vor allem wirken sie coronarerweiternd, und zwar, wie Versuche am isolierten Kaninchenherz
gezeigt haben, wesentlich stärker als Adenosintriphosphorsäure. So bewirkt Adenosintriphosphorsäure
beim Durchströmungsversuch mit Lockelösung (vgl. Abderhalden, Medizinische Terminologie
[1948], S. 554) in einer Konzentration von 10-5 eine Coronardurchflußerhöhung von
9 °/0, 1 - Pentyl - (3') -4-n-propylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin eine solche von
93 °lO. Eine Anzahl weiterer erfindungsgemäß erhaltener Verbindungen bewirkt eine
Coronardurchfiußerhöhung von 20 bis 940/o. Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen
besitzen ferner zentrale, diuretische, analgetische und antirheumatische Wirkung.
Die neuen Verbindungen können dementsprechend als Medikamente Verwendung finden.
Sie sind ferner Purin-antimetaboliten.
-
Besonders hervorzuheben in bezug auf ihre coronarerweiternde, diuretische
und analgetische Wirkung sind 4-Amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der Formel
worin R den Cyclohexyl- oder sek.-Butylrest bedeutet.
-
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man a) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine
der Formel
worin entweder beide Reste R3 und Rz Halogenatome oder freie oder verätherte Merkaptogruppen
bedeuten oder einer der Reste R3 und R4 ein Halogenatom oder eine freie oder verätherte
Merkaptogruppe darstellt und der
andere Rest R2 bzw. R4 die für
R1 bzw. R angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel R1H umsetzt
und anschließend erhaltene, in 4Stellung durch R1 substituierte 6-Halogen-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine,
gegebenenfalls nach Überführung des Halogenatoms in eine freie oder verätherte Merkaptogruppe,
mit einem Amin der Formel R2H umsetzt, oder b) Pyrazole der Formel
worin X eine Nitril- oder Amidingruppe darstellt, mit Ameisensäure oder ihren reaktionsfähigen,
funktionellen Derivaten unter der Maßgabe umsetzt, daß das funktionelle Ameisensäurederivat
und/oder X eine Aminogruppe enthält, und gegebenenfalls erhaltene Basen in ihre
Salze und erhaltene Salze in die freien Basen überführt. -In den bei der Verfahrensweise
a) als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolo[3,4-dlpyrimidinen kommt als Halogenatom
besonders Chlor, als verätherte Mercaptogruppe z. B. eine Alkylmerkaptogruppe in
Frage. Die Umsetzung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Geht man dabei
von einem in l-Stellung durch den Rest R substituierten 4,6-Dihalogen-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin
aus, so wird unter mildenReaktionsbedingungen zunächst das Halogenatom in 4-Stellung
ausgetauscht, worauf das Halogenatom in 6-Stellung, gegebenenfalls nach Überführung
in eine verätherte Merkaptogruppe, in einer zweiten Stufe durch die Aminogruppe
R2 ersetzt werden kann. Bei Anwendung stärkerer Bedingungen hingegen werden beide
Halogenatome in einem Arbeitsgang ausgetauscht.
-
Die Kondensation des Aminopyrazols mit Ameisensäure oder ihren funktionellen
Derivaten, z. B. Formamid, wird vorzugsweise bei höherer Temperatur vorgenommen,
gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie in Gegenwart von Säuren.
-
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Halogen- oder 4,6-Dihalogen-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine
werden in üblicher Weise aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen durch Behandlung
mit halogenierenden Mitteln, besonders Halogeniden der Phosphorsäure, wie Phosphoroxychlorid
oder -bromid oder Phosphorpentachlorid oder -bromid, erhalten.
-
Als Ausgangsstoffe verwendbare Pyrazolo [3,4d]pyrimidine, die in
4- oder 4,6-Stellung freie oder verätherte Merkaptogruppen aufweisen, werden zweckmäßig
in üblicher Weise aus den entsprechenden Halogenverbindungen, z. B. durch Ersatz
der Halogenatome durch freie oder verätherte Merkaptogruppen mittels Umsetzung mit
Thioharnstoff oder Metallmerkaptiden oder Merkaptanen, oder aus den entsprechenden
Hydroxyverbindungen durch Umsetzung mit Verbindungen, die Sauerstoff durch Schwefel
ersetzen können, wie Phosphorpentasulfid, und gegebenenfalls nachträgliche Substitution
entstandener Mercaptogruppen, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern
von Alkoholen, gewonnen.
-
Die für die Herstellung der Ausgangsstoffe verwendeten 4Hydroxy-
oder 4,6-Dihydroxy-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine werden durch Kondensation von in 2-Stellung
durch
den Rest R substituierten 3-Amino-pyrazol4-carbonsäuren, vorzugsweise in Form
ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie ihrer Ester oder Amide, mit Kohlensäure oder
Ameisensäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate,
wie Formamid, Harnstoff, Urethan, Isocyanaten, Isothiocyanaten oder Phosgen, unter
der Maßgabe gewonnen, daß mindestens einer der Reaktionsteilnehmer in Form eines
Amids vorliegt. So kann man z. B. in 2-Stellung durch den Rest R substituierte 3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazole
mit Formamid oder in 2-Stellung durch den Rest R substituierte 3-Amino-4-carbamylpyrazole
mit Harnstoff umsetzen.
-
Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Hydroxypyrazolo-pyrimidinen
erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen über 1000 C, gegebenenfalls in Anwesenheit
von Verdünnungs- und/ oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäß.
-
Die verwendeten, in 2-Stellung durch den Rest R substituierten 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäuren
oder ihre Derivate werden z. B. durch Umsetzung von a-Cyana-formyl-essigsäure oder
ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Estern, Amidinen, Amiden oder dem Nitril
und/oder ihren Enoläthern, Acetalen oder Merkaptalen mit Hydrazinen der Formel R-NH-NH2
erhalten. Als funktionelle Derivate der a-Cyan-a-formylessigsäure werden vorzugsweise
Enoläther der a-Cyana-formyl-essigsäurederivate, wie Alkoxymethylencyanessigsäurederivate,
z. B. der Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester oder das Äthoxymethylencyanessigsäurenitril,
verwendet. Die Kondensation zu den Pyrazolen verläuft schon unter milden Bedingungen.
Zweckmäßig arbeitet man jedoch bei höherer Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit
von Kondensationsmitteln, wie z. B; in Gegenwart von Säuren. Vorteilhaft setzt man
die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols,
Toluols oder Chloroforms, um.
-
In den erhaltenen 3-Amino-pyrazolen kann die freie oder funktionell
abgewandelte Carboxylgruppe in üblicher Weise weiter verwandelt werden. So läßt
sich eine freie Carboxylgruppe z. B. verestern, halogenieren oder amidieren, eine
Estergruppe verseifen oder amidieren oder eine Nitrilgruppe verseifen.
-
Die übrigen Ausgangsstoffe werden, soweit sie neu sind, nach an sich
bekannten Methoden gewonnen.
-
Die neuen Verbindungen mit basischem Charakter bilden Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren.
-
Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische,
aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-,
Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,
Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-,
Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder
Sulfanilsäure.
-
Die oben beschriebenen neuen Pyrazolopynmidine, ihre Salze oder entsprechende
Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.
-
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.l
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
-
Beispiel 1 15 g 1- Cyclohexyl-4-chlor-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin und
50 cm3 Diäthylamin werden zusammen in einem
verschlossenen Gefäß
5 Stunden auf 90 bis 100" erhitzt.
-
Das Reaktionsprodukt wird mit 100 cm3 Benzol herausgespült und der
unlösliche Anteil abgenutscht. Das Filtrat wird mit 2n-Natronlauge versetzt und
mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen des Äthers erhält man als Rückstand
das l-Cyclohexyl-4-diäthylaminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
F. 75 bis 770. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Petroläther steigt der Schmelzpunkt
auf 78 bis 79".
-
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Cyclohexyl-4-chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
wird wie folgt erhalten.
-
Zu einer Lösung von 15,05 g Cyclohexylhydrazinhydrochlorid in 50cm3
absolutem Äthanol wird eine Lösung von 2,3 g Natrium in 40 cm3 absolutem Äthanol
gegeben. Diese Reaktionslösung wird mit 16,9 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester,
gelöst in 20 cm3 Äthanol, versetzt und 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird vom ausgeschiedenen Natriumchlorid abgenutscht und das Filtrat zur Trockne
eingedampft.
-
Der kristalline Rückstand wird mit Wasser verrieben und abgenutscht.
Man erhält so das 2-Cyclohexyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
F. 112 bis 1140. Beim Umkristallisieren aus Petroläther steigt der Schmelzpunkt
auf 115 bis 116".
-
20 g 2- Cyclohexyl -3- amino -4 - carbäthoxy - pyrazol werden mit
50 g Formamid 6 Stunden in einem Bad von 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Erkalten
kristallisiert das 1- -Cyclohexyl-4-hydroxy-pyrazolo [3,4 - d] pyrimidin der Formel
aus; F. 245 bis 246°.
-
21,8 g 1- Cyclohexyl- 4- hydroxy- pyrazolo [3,4- d] pyrimidin werden
mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Phosphoroxychlorid
ab,
bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n-Natronlauge auf den pn-Wert 10
und zieht mit Äther aus.
-
Der Ätherrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert.
-
Man erhält so 1-Cyclohexyl-4-chlor-pyrazolo [3 ,4d] pyrimidin der
Formel
in weißen Kristallen; F. 67 bis 680.
-
Beispiel 2 7gl-sel.-Butyl-4- chlor-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin werden
in 50 cm3 Diäthylamin 5 Stunden auf 90 bis 100" erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird
mit 100 cm3 Benzol herausgespült und der Niederschlag abfiltriert. Man versetzt
das Filtrat mit 2n-Natronlauge, zieht mit Äther aus und destilliert den Ätherrückstand
im Hochvakuum.
-
Das 1- sek.- Butyl - 4 - diäthylamino - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin
der Formel
destilliert unter 0,08mm Hg-Druck bei 116 bis 118".
-
Das in üblicher Weise gewonnene Monohydrochlorid schmilzt bei 162,5
bis 163,5°.
-
Das als Ausgangsstoff verwendete l-sek.-Butyl-4-chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
wird wie folgt erhalten: 16,9 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester und 8,8 g
sek.-Butyl-hydrazin werden in 100 cm3 absolutem Äthanol 10 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man dampft dann im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. 2 - sek.-
Butyl- 3 - amino - 4 - carbäthoxy - pyrazol der Formel
siedet bei 0,09 mm Hg-Druck bei 105 bis 107".
-
10,4 g 2 - (sek. - Butyl) - 3 - amino - 4- carbäthoxy - pyrazol werden
mit 25 cm3 Formamid 6 Stunden auf 200 bis 2100 erhitzt. Aus der auf eine Temperatur
von 0° gekühlten Reaktionslösung erhält man das kristalline l-sek.-Butyl-
4-hydroxy-pyrazoIo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
F. 174 bis 175".
-
9,6 g i-sek .-ButylPhydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidir werden mit
50 cm3 Phosphoroxychlorid 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft vom Phosphoroxychlorid
ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n-Natronlauge auf den pn-Wert
10, zieht mit Äther aus und destilliert den Ätherrückstand im Vakuum. 1-sek.-Butyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
siedet bei 10 mm Hg-Druck bei 137 bis 1380.
-
Beispiel 3 15 g 1-[3'-Methyl-butyl-(2')]4chlor-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin
und 50 cm3 Diäthylamin werden zusammen in einem verschlossenen Gefäß 6 Stunden auf
90 bis 100° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther versetzt, der unlösliche
Anteil abgenutscht und das ätherische Filtrat mit 2n-Natronlauge ausgewaschen. Der
Ätherrückstand destilliert unter 0,2 mm Hg-Druck bei 149 bis 1510. 1-[3'-Methyl-butyl-(2')]-4-diäthylamino-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin
der Formel
wird so als gelbliches Ö1 erhalten. Das in üblicher Weise gewonnene Hydrochlorid
schmilzt bei 184 bis 185".
-
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-[3'-Methyl-butyl-(2')]4chlor-pyrazolo[3,4-d]pynmidin
wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 50g Hydrazinhydrat in 500 cm3 2n-Salzsäure
wird unter Rühren und Eiskühlung mit 86 g Methylisopropylketon versetzt. Man hydriert
dann bei Zimmertemperatur und einem Druck von 19 Atmosphären mit 2 g Platinoxyd
als Katalysator. Innerhalb einer Stunde werden 22,41 Wasserstoff aufgenommen, was
1 Mol H2 entspricht. Man nutscht dann vom Kataly-
sator ab, dampft im Vakuum zur
Trockne und versetzt den Rückstand mit 500 cm3 konzentrierter Natronlauge, wobei
sich 3-Hydrazino-2-methyl-butan als Ö1 abscheidet.
-
Zur Reinigung wird das im Scheidetrichter abgetrennte Öl destilliert.
3-Hydrazino-2-methyl-butan geht bei einem Druck von 11 mm Hg bei 39 bis 44" über.
-
Eine Lösung von 24,4 g Äthoxymethylen-malonsäuredinitril in 250 cm3
Äthanol wird mit 21 g 3-Hydrazino-2-methyl-butan versetzt. Man erhitzt dann das
Reaktionsgemisch 12 Stunden unter Rückfluß, läßt erkalten und nutscht von dem ausgefallenen
Niederschlag ab.
-
Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man Methyl-butyl-(2')] -3-amino-4-cyan-pyrazol
der Formel
in weißen Kristallen; F. 167 bis 168".
-
18 g 2-[3'-Methyl-butyl-(2')]-3-aminoWcyan-pyrazol werden mit 200
cm3 2n-Natronlauge und 100 cm3 Alkohol versetzt und die Lösung 3 Stunden zum Sieden
erhitzt. Man dampft den Alkohol im Vakuum ab, läßt erkalten und nutscht den ausgefallenen
Niederschlag ab.
-
Letzterer wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 2- [3'-Methyi-butyl-
(2')]-3-amino-carbamyl-pyrazol der Formel
in weißen Kristallen; F. 227 bis 2280.
-
10 g 2-[3'-Methyl-butyl-(2')]-3-amino-4-carbamyl-pyrazol werden mit
30 g Formamid 5 Stunden in einem Bad von 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Erkalten
kristallisiert das 1-[3'-Methyl-butyl-(2')]-4-hydroxy-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin
der Formel
aus; F. 190 bis 192".
-
20 g 1- [3' -Methyl-butyl- (2')] - 4 - hydroxy - pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin
werden mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft
das Phosphoroxychlorid im Vakuum ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit
2n-Natronlauge auf den pE-Wert 10 und zieht mit Äther aus. Der Ätherrückstand wird
aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält so 1-[3'-Methyl
butyl-(2')2-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
der Formel
in weißen Kristallen; F. 45 bis 46°.
-
Beispiel 4 11,4 g 1- sek. -Butyl- 4- chlor -pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
werden in 250 cm3 8normalem, alkoholischem Ammoniak 5 Stunden auf 140 bis 1500 erhitzt.
Nach dem Abkühlen dampft man die Reaktionslösung zur Trockene ein, versetzt den
Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Eindampfen der
Methylenchloridlösung erhält man als Rückstand das l-sek.-Butyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
F. 128 bis 1300. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äther steigt der Schmelzpunkt
auf 131 bis 132".
-
Für die Herstellung des Hydrochlorids löst man 3,86 g der obigen
Base in 15 cm3 absolutem Alkohol, versetzt mit 7,46 cm3 2,7normaler, alkoholischer
Salzsäure und engt anschließend auf ein Volumen von etwa 10 cm3 ein.
-
Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Monohydrochlorid aus; F. 163
bis 1640.
-
Die oben beschriebene Base ist auch auf folgendem Wege leicht zugänglich:
20 g 2-sek.-Butyl-3-amino-4-cyan-pyrazol werden mit 60 cm3 Formamid unter Stickstoff
8 Stunden auf 200 bis 220° erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung
mit Wasser, extrahiert mit viel Methylenchlorid und kristallisiert den aus der eingedampften
Methylenchloridlösung erhaltenen Rückstand aus Äther um. Man erhält so das oben
beschriebene 1 - sek. - Butyl - 4 - amino -pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; F. 130 bis
131".
-
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-sek.-Butyl-3-amino-4-cyan-pyrazol
wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm3 7n-Salzsäure
wird unter Rühren und Eiskühlung mit 288 g Äthylmethylketon versetzt. Man hydriert
hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atmosphären mit 2 g Platinoxyd
als Katalysator. Innerhalb von 45 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff,
89,61, aufgenommen. Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2n-Salzsäure
auf den p-Wert 4 und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation
ein. Nun wird mit 500 cm3 konzentrierter Natronlauge unter Eiskühlung versetzt.
-
Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das sek.-Butylhydrazin
als Öl abscheidet. Das Öl - wird dekantiert, über Natriumhydroxyd getrocknet und
destilliert. Sek.-Butylhydrazin geht zwischen 102 und 109° über.
-
122 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in 800 cm3 Äthylalkohol
gelöst und mit einer Lösung von 88 g sek.-Butylhydrazin in 200 cm3 Äthylalkohol
versetzt. Es wird 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den
Äthylalkohol ab, wobei ein festes-Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Äthylalkohol
umkristallisiert und so das 2-sek.-Butyl-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel
in Kristallen erhalten; F. 147 bis 1480.
-
Beispiel 5 8 g 1 -sek. -Butyl-4-methylmercapto -pyrazolo[3,4-d] pyrimidin
werden mit 7 cm3 Hydrazinhydrat in 36 cm3 absolutem Alkohol während 4 Stunden am
RückfLuß ge-. kocht. Anschließend dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein,
versetzt den kristallinen Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Aus
der eingedampften Chloroformlösung erhält man als Rückstand das l-sek.-Butyl-4-hydrazino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
das nach Umkristallisieren aus Äther bei 126 bis 127° schmilzt.
-
Das als Ausgangsstoff verwendete l-sek.-Butyl-4-methylmercapto-pyrazolo[3,4d]pyrimidin
wird wie folgt erhalten: 19,2 g 1- sek. - Butyl - 4 -hydroxy - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin
werden in 110 cm3 Pyridin mit 26,7 g Phosphorpentasulfid 5 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Anschließend wird die noch heiße Reaktionslösung in 800 cm3 in-Salzsäure
eingetragen und der pH-Wert der Lösung durch eventuelle Zugabe von Salzsäure auf
3 bis 4 eingestellt. Man läßt etwa 12 Stunden stehen und nutscht dann die ausgefallenen
Kristalle ab. Diese werden mit 400 cm3 1n-Natronlauge versetzt, der unlösliche Anteil
wird abfiltriert. In das klare Filtrat trägt man 5 n-Salzsäure ein, bis der pFr-Wert
2 bis 3 beträgt, worauf sich das l-sek.-Butyl-4 mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
abscheidet; F. 152 bis 153".
-
Zu 10,4 g 1-sek.-Butyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 60
cm3 1n-Natronlauge gibt man innerhalb 3 Minuten tropfenweise 6,1 cm3 Dimethylsulfat
und läßt 1 Stunde weiterrühren, dabei entstehen in der Reaktionslösung zwei Schichten.
Die Lösung wird nun mit 300 cm3 Chloroform während 2 Stunden geschüttelt. Nach Eindampfen
der Chloroformlösung wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, und man erhält
so das 1-sek.-Butyl-4-methylmercapto-pyrazolo [3,4-d]pynmidin der Formel
Kp.0,2 102 bis 105°.
-
Beispiel 6 15 g 1-sek.-Butyl-4-chlor-pyrazolop3,4-d]pyrimidin, in
50 cm3 absolutem Alkohol, werden mit 166 cm3 einer 4normalen, alkoholischen Äthylaminlösung
versetzt und 5 Stunden im geschlossenen Rohr auf 90 bis 1000 erhitzt.
-
Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft. Den festen
Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften
Methylenchioridlösung erhält man das 1-sek.-Butyl4-äthy]amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimid
der Formel
F. 106 bis 1070.
-
Zur Herstellung des Hydrochlorids werden 3,29 g der oben beschriebenen
Base in 25 cm3 absolutem Alkohol gelöst und mit 5,55 cm3 2,7normaler, alkoholischer
Salzsäure versetzt. Nach Einengen im Vakuum und auf Zusatz von Äther kristallisiert
das Monohydrochlorid des l-sek.-Butyl-Läthylamino-pyrazolo [3,4-d]pynmidin aus;
F. 142 bis 1430 Beispiel 7 13,2 g 1 -sek.-Butyl-4-chlor-pyrazolo [3,4- d]pyrimidin
werden mit 130 cm3 einer 7normalen, alkoholischen Dimethylaminlösung im geschlossenen
Rohr 5 Stunden auf 90 bis 1000 erhitzt. Anschließend dampft man die Reaktionslösung
im Vakuum ein, versetzt den festen Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Aus der eingedampften Methylenchloridlösung erhält man als Rückstand das 1-sek.-Butyl-4-dimethyl-
amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
F. 86 bis 870.
-
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 4,38g der obigen Base
in 25 cm3 Alkohol, versetzt mit 7,4 cm3 2,7normaler, alkoholischer Salzsäure und
engt im Vakuum stark ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Hydrochlorid des
l-sek.-Butyl-4-dimethylamino-pyrazolo[3,£d]-pyrimidins aus; F. 228 bis 229".
-
Die oben beschriebene Base läßt sich auch auf folgendem Wege bereiten:
8,6 g 1-sek.-Butyl-4-methylmercapto-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin werden in 130 cm3
Dimethylamin im geschlossenen Rohr 6 Stunden auf 100" erhitzt. Nach Eindampfen der
Reaktionslösung versetzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Chloroform.
Aus der eingedampften Chloroformlösung erhält man als Rückstand das oben beschriebene
l-sek.-Butyl-4-dimethylaminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin; F. 86 bis 870.
-
Beispiel 8 10,5 g 1-sek.-Butyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden
mit einer Lösung von 29,5 g Isopropylamin in 130 cm3 Alkohol im geschlossenen Rohr
5 Stunden auf 95 bis 100" erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionslösung versetzt
man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften
Methyleuchloridlösung erhält man das l-sek.-Butyl-4isopropylamino-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin
der Formel
F. 119,5 bis 1210.
-
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 4,66 g der oben beschriebenen
Base in 25 cm3 absolutem Alkohol und gibt 7,4 cm3 2,7normale, alkoholische Salzsäure
zu und engt im Vakuum ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Monohydrochlorid
des l-sek.-Butyl-4-isopropylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin aus; F. 181 bis 1820.
-
Beispiel 9 10,5 g 1-sek.-Butyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden
mit einer Lösung von 29,5 g n-Propylamin in 130 cm3 Alkohol im geschlossenen Rohr
5 Stunden im Bombenrohr auf 95 bis 1000 erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionslösung
versetzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der
eingedampften Methylenchloridlösung erhält man als
Rückstand das
l-sek.-Butyl-4-n-propylamino-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin der Formel
F. 70 bis 710.
-
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 4,68 g der obigen Base
in absolutem Alkohol und gibt 7,4 g 2,7normale, alkoholische Salzsäure zu, engt
im Vakuum stark ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Hydrochlorid des 1
-sek.-Butyl-4-n-propylamino-pyrazolo [3,4-d]-pyrimidins aus; F. 148 bis 1500.
-
Beispiel 10 7 g 1 - Pentyl - (3') - 4 - chlor - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
werden mit 50 cm3 Diäthylamin im geschlossenen Rohr 5 Stunden auf 90 bis 100" erhitzt.
Die Reaktionslösung wird mit Benzol verdünnt und der unlösliche Anteil abfiltriert.
Das Filtrat wird mit verdünnter Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Nach
dem Abdampfen der organischen Lösungsmittel wird das zurückbleibende Öl im Hochvakuum
destilliert. Man erhält so das l-Pentyl-(3')-4-diäthylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
Kp.0,15 118 bis 1200.
-
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 5,9 g der obigen Base
in Alkohol, versetzt mit 3,95 cm3 5,7normaler, alkoholischer Salzsäure und engt
im Vakuum ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Hydrochlorid des 1 -Pentyl-
(3') -4- diäthylamino -pyrazolo[3,4-d]pyrimidins aus; F. 167 bis 168".
-
Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Pentyl-(3')-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 200g Hydrazinhydrat in 528 cm3 7,57n-Salzsäure
wird unter Rühren und Eiskühlung mit 344 g Diäthylketon versetzt. Nach Zugabe von
270 cm3 Äthanol wird noch 30 Minuten gerührt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur
und einem Druck von 130 Atmosphären mit 2g Platinoxyd als Katalysator.
-
Innerhalb von 15 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff,
89,6 1, aufgenommen. Man nutscht von Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2n-Salzsäure
auf den pH-Wert 4 und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation
ein. Nun wird mit 500 cm3 konzentrierter Natronlauge unter Eiskühlung versetzt.
Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das Isopentylhydrazin als Öl
abscheidet. Das Öl wird abdekantiert, über Natrium-
hydroxyd getrocknet und destilliert.
Pentyl-3-hydrazin destilliert zwischen 102 und 109° über.
-
84,5 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester und 51 g Pentyl-3-hydrazin
werden in 500 cm3 absolutem Alkohol 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann
im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. 2-Pentyl- (3') - 3 - amino
- 4- carbäthoxy-pyrazol der Formel
siedet bei 11 mm Hg-Druck bei 1750.
-
22,5 g 2-Pentyl-(3')-3- amino -4-carbäthoxy-pyrazo1 werden in 50
cm3 Formamid 10 Stunden auf 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt
mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die Methylenchloridlösung zweimal mit
Wasser und dampft dann ein.
-
Den dabei erhaltenen Rückstand löst man in 2n-Natronlauge auf. Durch
Ansäuern mit 2n-Salzsäure erhält man das 1 - Pentyl- (3') - 4 -hydroxy - pyrazolo[3,4-
d]pyrimidin der Formel.
-
F. F 140 bis 1410. Durch Umkristallisieren aus Äther-Petroläther steigt
der Schmelzpunkt auf 142 bis 143°.
-
10,3 g 1 -Pentyl- (3') -4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden
mit 50 cm3 Phosphoroxychlorid 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft vom Phosphoroxychlorid
ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n-Natronlauge auf den ps-Wert
10, zieht mit Äther aus und destilliert den Ätherrückstand im Vakuum. l-Pentyl-(3')
-4-chlor-pyrazolo [3,4-dJ pyrimidin der Formel
siedet bei 11 mm Hg-Druck bei 139 bis 140".
-
Beispiel 11 10 g 1-Pentyl-(3')-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden
mit einer Lösung von 29,5 g n-Propylamin in 130 cm3 absolutem Alkohol im geschlossenen
Rohr 5 Stunden auf 90 bis 100° erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionslösung versetzt
man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der aus der Methyleuchloridlösung
erhaltene Rückstand wird destilliest.
1 - Pentyl - (3') - 4 - n
- propylamino - pyrazolo [3,4 -pyrimidin der Formel
siedet bei 0,15 mm Hg-Druck bei 1370.
-
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 6,62 g der obigen Base
in 40 cm3 Alkohol, gibt 4,68 cm3 5,7normale, alkoholische Salzsäure zu und engt
im Vakuum etwas ein.
-
Auf Zusatz von Äther kristallisiert aus der Lösung das Hydrochlorid
des l-Pentyl-(3')4n-propylamino-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin; F. 118 bis 121". Die
Verbindung ist stark hygroskopisch.
-
Beispiel 12 20 g 2-Pentyl-(3')-3-aminoXcyano-pyrazol werden in 60
cm3 Formamid 8 Stunden auf 200 bis 2200 erhitzt Nach dem Abkühlen versetzt man das
Reaktionsprodukt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und kristallisiert den
aus der eingedampften Methylenchloridlösung erhaltenen Rückstand aus Äther-Petroläther
um. Man erhält so das l-Pentyl-(3')4-amino-pyrazolo[3,4d]pyr imidin der Formel
F. 146 bis 1470.
-
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 6,15 g der obigen Base
in 20 cm3 absolutem--Alkohol, gibt 5,96 cm3 5,Gnormale, alkoholische Salzsäure zu
und engt im Vakuum ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert aus der Lösung das Hydrochlorid
des l-Pentyl-(3')-Gaminopyrazolo[3,4d]pyrimidins; F. 167 bis 1690.
-
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Pentyl-(3')-3-aminoNcyano-pyrazol
wird wie folgt hergestellt: 12,2 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in
200 cm3 Äthylalkohol gelöst und mit 10,1 g Pentyl-(3')-hydrazin versetzt. Es wird
12 Stunden zum Sieden erhitzt.
-
Man dampft hierauf im Vakuum den Äthylalkohol ab, wobei ein festes
Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Äthylalkohol umkristallisiert und so das 2-Pentyl-(3')-3-amino-4-cyan-pyrazol
der Formel
in Kristallen erhalten; F. 140 bis - 1410.
-
Beispiel 13 10 g 1-Cyclopentyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden
in 70 cm3 Diäthylamin im geschlossenen Rohr 5 Stunden auf 90 bis 100" erhitzt. Nach
dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionslösung mit Benzol und nutscht die ausgefallenen
Kristalle ab. Das Filtrat wird mit 2n-Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert.
Nach dem Abdampfen der organischen Lösungsmittel destilliert man das zurückbleibende
Ö1 im Hochvakuum. l-Cyclopentyl - 4 - diäthylamino - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin
der Formel
siedet bei 0,05 mm Hg-Druck bei 136 bis 138".
-
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 7,65 g der obigen Base
in 30cm3 absolutem Alkoholund gibt 7,12cm3 4,1 normale, alkoholische Salzsäure zu
und engt im Vakuum ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert aus der Lösung das Hydrochlorid
des l-CyclopentylWdiäthylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins aus; F. 177 bis 1790.
-
Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Cyclopentyl-4-chlor-pyrazolo
[3,4-d] pyrimidin wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat
in 572 cm3 7n-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 336 g Cyclopentanon
versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atmosphären
mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb 1 Stunde wird die für 4 Mol berechnete
Menge Wasserstoff, 89,6 1, aufgenommen. Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das
Filtrat mit 2n-Salzsäure auf den pH-Wert 4 und engt die Lösung im Vakuum bis zur
beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm3 konzentrierter Natronlauge
unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das
Cyclopentylhydrazin als Ö1 abscheidet. Letzteres destilliert bei einem Druck von
11 mm Hg bei 60 bis 65" über.
-
67,6 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester und 40 g Cyclopentylhydrazin
werden in 400 cm3 absolutem Alkohol 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft
dann im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. 2- Cyclopentyl -
3- amino - 4 - carbäthoxypyrazol der Formel
siedet bei 0,15 mm Hg-Druck bei 152". Der Schmelzpunkt liegt bei 64 bis 660.
-
22,3 g 2 - Cyclopentyl-3 - amino -4- carbäthoxy-pyrazol werden in
50 cm3 Formamid 10 Stunden auf 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht man
die ausgefallenen Kristalle ab, löst sie in in-Natronlauge auf, filtriert und säuert
das Filtrat mit 2n-Salzsäure auf den
pH-Wert 4 an, wobei sich das
l-Cyclopentyl-ShyFoxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
abscheidet; F. 225 bis 2260.
-
20,6 g 1- Cyclopentyl - 4-hydroxy-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin werden
mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Phosphoroxychlorid
ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n-Natronlauge auf den p-Wert
10 und extrahiert mit Äther. Aus der eingedampften Ätherlösung erhält man als Rückstand
das i -Cyclopentyl-4ichlor-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin der Formel
F. 51 bis 520.
-
Beispiel 14 9 g 1 - Cyclopentyl-4- chlor-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin
werden mit 32,8 g n-Propylamins gelöst in 130 cm3 ab solutem Alkohol, im geschlossenen
Rohr 5 Stunden auf 90 bis 100" erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reak tionslösung
versetzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der
eingedampften Methylenchioridlösung erhält man als Rückstand das l-Cyclopentyl-4-n-propylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
F. 91 bis 920.
-
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 7,82 g der obigen Base
in 30 cm3 absolutem Alkohol und gibt 7,75 cm3 4,12normale, alkoholische Salzsäure
zu. Auf Zusatz von Äther kristallisiert aus der Lösung das Hydrochlorid des 1 -
Cyclopentyl- 4- n- propylamino - pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidins aus; F. 196 bis 198".
-
Beispiel 15 11,83 g 1-Cyclohexyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
werden mit 120 cm3 normaler, alkoholischer Ammoniak-
lösung im geschlossenen Rohr
5 Stunden auf 140 bis 1500 erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionslösung versetzt
man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften
Methylenchloridlösung erhält man als Rückstand das l-Cyclohexyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pynmidin
der Formel
F. 188 bis 1890 Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 3,25 g der obigen Base
in 25 cm3 absolutem Alkohol, gibt 5,5 cm3 2,7 normale, alkoholische Salzsäure zu
und engt anschließend stark ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Hydrochlorid
des l-Cyclohexyl-4-amino-pyrazolo-[3,4d]pyrimidins; F. 236 bis 238".
-
Die oben beschriebene Base kann auch auf folgendem Wege hergestellt
werden: 40 g 2-Cyclohexyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden mit 120 cm3 Formamid 8
Stunden auf 200 bis 2100 erhitzt.
-
Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsprodukt mit Wasser und
extrahiert mit Methylenchlorid. Den aus der Methylenchloridlösung erhaltenen Rückstand
versetzt man mit 0,75n-Salzsäure, filtriert vom Ungelösten ab und stellt das Filtrat
mit 2n-Natronlauge auf den pE-Wert 7, wobei sich das 1-Cyclohexyl4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
abscheidet; F. 186 bis 187".
-
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Cyclohexyl-3-amino-4-cyano-pyrazol
wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm3 7n-Salzsäure
wird unter Rühren und Eiskühlung mit 392 g Cyclohexanon versetzt. Man hydriert hierauf
bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atmosphären mit 2 g Platinoxyd als
Katalysator. Innerhalb von 30 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff,
89,6 1, aufgenommen. Man gibt nun 1000cm3 Äthylalkohol dazu, um die ausgefallenen
Kristalle zu lösen. Nun wird der Katalysator abgenutscht, das Filtrat auf den pE-Wert
4 gestellt und im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Erkalten
wird von den ausgefallenen Kristallen abfiltriert, das Filtrat mit 500 cm3 konzentrierter
Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd zu,
bis sich das Cyclohexylhydrazin als Öl abscheidet. Letzteres destilliert bei einem
Druck von 12 mm Hg bei 77 bis 80".
-
Das erhaltene Destillat wird sofort mit alkoholischer Salzsäure in
das Hydrochiorid umgesetzt; F. 112 bis 1130.
-
150,5 g Cyclohexyl-hydrazin-hydrochlorid werden in 500 cm3 Äthylalkohol
gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von 23 g Natrium in 400 cm3 Äthylalkohol
versetzt. Diese Reaktionslösung wird nun langsam unter Rühren zu einer Lösung von
122 g Äthoxymethylenmalonsäure-dinitril gegeben, wobei die Temperatur bis auf etwa
45" steigt. Danach wird 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man läßt erkalten und filtriert
das ausgefallene Natriumchlorid ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man löst den Rückstand in 200 cm3 Äthylalkohol, filtriert und gießt die Lösung unter
Rühren 009 6081324
auf 1400 cm3 Wasser, wobei das 2-Cyclohexyl-3-amino-4-cyan-pyrazol
der Formel
in Kristallen ausfällt, die bei 124 bis 1260 schmelzen.
-
Beispiel 16 8,8 g 1 - Cyclohexyl-4- chlor - pyrazolo[3,4- d]pyrimidin
werden mit 110 cm3 4normaler, alkoholischer Äthylaminlösung im geschlossenen Rohr
5 Stunden auf 90 bis 100° erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionslösung versetzt
man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften Methyleuchloridlösung
erhält man als Rückstand das l-Cyclohexyl-4-äthylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
F. 170 bis 1720. Nach Umkristallisieren aus Benzol steigt der Schmelzpunkt auf 172
bis 172,5".
-
Beispiel 17 Zu einer Lösung von 9 g 1-Cyclohexyl-4,6-dichlor-pyrazolo[3,Sd]pyrimidin
in 25 cm3 absolutem Benzol gibt man 175 cm³ 36%ige, benzolische Dimethylaminlösung
und erhitzt anschließend im geschlossenen Rohr 6 Stunden auf 90 bis 1000. Nach dem
Abkühlen nutscht man die ausgeschiedenen Kristalle ab und dampft das Filtrat zur
Trockene ein. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen. Nach Abfiltrieren eines
kleinen unlöslichen Anteils engt man ein und läßt auskristallisieren. Das so erhaltene
1-Cyclohexyl-4,6-bis-(dimethylamino)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
schmilzt bei 169 bis 1700.
-
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Cyclohexyl-4,6-di chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
wird wie folgt hergestellt: 57 g 2-Cyclohexyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden in
230 cm3 absolutem Alkohol und 230 cm3 2n-Natronlauge
21/2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab. Man erhält so 2-Cyclohexyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäureamid
der Formel
F. 267 bis 2680 30 g 2-Cyclohexyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäureamid werden mit 60
g Harnstoff 11/2 Stunden auf 200° erhitzt.
-
Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsprodukt mit 1 n-Natronlauge,
nutscht den kleinen ungelösten Anteil ab, und säuert mit 5 n-Salzsäure an, worauf
sich ein Niederschlag abscheidet. Man nimmt diesen in Dimethylformamid auf, filtriert
und läßt auskristallisieren. Man erhält so das 1 -Cyclohexyl-4,6-dihydroxy-pyrazolo
[3,4dj -pyrimidin der Formel
F. 330" (Zersetzung).
-
15 g 1-Cyclohexyl-4,6-dihydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden in
250 cm3 Phosphoroxychlorid 15 Stunden im geschlossenen Rohr auf 1500 erhitzt. Nach
dem Abkühlen nutscht man vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei
50 bis 60° ein. Den so erhaltenen Rückstand gibt man auf Eiswasser und extrahiert
sofort mit Chloroform. Nach Eindampfen der Chloroformlösung versetzt man den Rückstand
mit Äther-Petroläther, gibt Kohle hinzu, filtriert und dampft im Vakuum ein.
-
Man erhält so als Rückstand das l-Cyclohexyl-4,6-dichlorpyrazolo[3,4d]pyrimidin
der Formel
F. 82 bis 83°.
-
Beispiel 18 Zu einer Lösung von 16 g 1-sek.-Butyl-4,6-dichlor-pyrazolo[3,4d]pyrimidin
in 25 cm3 Benzol gibt man 280 cm3 einer 36%igen, benzolischen Dimethylaminlösung
und erhitzt anschließend im geschlossenen Rohr 6 Stunden auf 100°. Nach dem Abkühlen
wird von den ausgeschiedenen
Kristallen abfiltriert, und das Filtrat
wird eingedampft.
-
Den so erhaltenen Rückstand versetzt man mit Äther, filtriert die
Lösung und engt ein, worauf sich beim Abkühlen Kristalle ausscheiden. l-sek.-Butyl-4,6-bis-(dimethylamino)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
wird so in weißen Kristallen erhalten; F. 113 bis 1140.
-
Das als Ausgangsstoff verwendete l-sek.-Butyl-4,6-dichlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
wird wie folgt hergestellt: 75 g 2-sek.-Butyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden in
750 cm3 absolutem Alkohol und 1500 cm3 2n-Natronlauge 21/2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Anschließend wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur von 50° auf
ein Volumen von etwa 1000 cm3 eingeengt und auf 0° abgekühlt. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert. Man erhält so das 2-sek.-Butyl-3-amino-pyrazol-4carbonsäureamid
der Formel
F. 198 bis 1990.
-
60 g 2-sek. -Butyl-3-amino-pyrazol-4carbonsäureamid werden mit 120
g Harnstoff 1112 Stunden auf 2000 erhitzt.
-
Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsprodukt mit 2,5n-Natronlauge,
filtriert den ungelösten Anteil ab und säuert das Filtrat mit 270/0ihrer Salzsäure
auf den pEr-Wert 3 an, worauf sich Kristalle abscheiden. Diese löst man in Alkohol,
filtriert die Lösung, engt das Filtrat ein und versetzt mit Wasser, worauf Kristallisation
einsetzt. Man erhält so das l-sek.-Butyl-4,6-dihydroxypyrazolop3,4-d]pyrimidin der
Formel
F. 225 bis 2270 24 g 1 -sek. -Butyl-4,6 - dihydroxy-pyrazolo [3,4- d]pyrimidin werden
in 350 cm3 Phosphoroxychlorid 15 Stunden im geschlossenen Rohr auf 1500 erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei
60° eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand gibt man auf Eiswasser und extrahiert
mit Chloroform. Der Rückstand aus der eingedampften Chloroformlösung wird destilliert.
Man erhält so das
l-sek. -Butyl-4,6- dichlor-pyrazoloC3,4-dpyrimidin der Formel
als farbloses Ö1 vom Kp.0,2 1020.
-
Beispiel 19 20 g 2-Cyclopentyl-3-amino-4-cyan-pyrazol werden in 60
cm3 Formamid 8 Stunden auf 200 bis 210° erhitzt.
-
Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und
extrahiert mit Methylenchlorid. Der aus der Methylenchloridlösung erhaltene Rückstand
wird in 80 cm3 1n-Salzsäure gelöst, mit Kohle filtriert und das Filtrat mit 2n-Natronlauge
auf den pH-Wert 7 gestellt, worauf sich rohes 1 -Cyclopentyl-4-amino-pyrazolo [3,4-d]-pyrimidin
der Formel
abscheidet; F. 145 bis 1460.