DE1106331B

DE1106331B - Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidinen

Info

Publication number: DE1106331B
Application number: DEC18965A
Authority: DE
Inventors: Dr Jean Druey; Dr Paul Schmidt; Dr Kurt Eichenberger; Dr Max Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1958-05-30
Filing date: 1959-05-09
Publication date: 1961-05-10

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel

R₃

N"

R₂

N-

N N'

worin R₁ einen Alkyl-, Alkenyl-, Oxyalkyl- oder Cycloalkylrest darstellt, wie z. B. einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, R₃ für ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkoxygruppe, eine freie oder alkylierte Mercaptogruppe, eine freie oder durch Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Oxyalkyl- oder Aminoalkylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls weitere Heteroatome aufweisende Alkyleniminogruppe steht und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine freie Mercapto- oder Aminogruppe darstellt, sowie den 5- und/oder 7-Alkyl-, Oxyalkyl- und Aminoalkylderivaten der Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidine, in denen R₃ und/oder R₄ eine freie Mercaptogruppe bedeuten, und den Salzen dieser Verbindungen.

Als Substituenten einer Aminogruppe in 4-Stellung seien beispielsweise genannt: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)- oder 3-Aza- oder Oxapentylen-(l,5)-reste.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine coronarerweiternde und diuretische sowie zentrale Wirkung. Ferner besitzen sie tumorhemmende und, was die Halogenverbindungen anbetrifft, auch antibakterielle und antimykotische Eigenschaften. Die neuen Verbindungen sollen daher als Heilmittel Verwendung finden. Sie sind aber auch, und dies trifft besonders für die Halogen- und Mercaptoverbindungen zu, wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln.

Besonders wertvoll in bezug auf ihre pharmakologischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel

Verfahren zur Herstellung
von Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 30. Mai, 13. Juni 1958, 22. Januar
und 3. April 1959

Dr. Jean Druey, Riehen,

Dr. Paul Schmidt, Therwil,

Dr. Kurt Eichenberger und Dr. Max Wilhelm,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

Mono- oder Dimethyl-, -äthyl-, -propyl- oder -butylaminogruppe, darstellen, vor allem 2-Isopropyl-4-mercapto- oder -amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.

Die Prüfung der neuen Verbindungen, hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Coronargefäße unter Berücksichtigung der Toxizität im Vergleich zu Theophyllin, ergab, daß der therapeutische Index dieser Pyrazolo-[3,4-d]pyrimidine höher ist als derjenige des Theophyllins.

Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten,

daß man 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

H₂N

N-R₁

R₃

N"

N-R₁

N" "N

und ihre Salze, worin R₁ einen niederen Alkylrest, besonders einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Amylrest, und R₃ die Amino- oder Mercaptogruppe oder eine Mono- oder Diniederalkyl-aminogruppe, wie eine worin R₁ und R₂ die eingangs erwähnte Bedeutung haben, oder ihre funktioneilen Derivate mit Ameisensäure oder den funktioneilen Derivaten der Ameisen- oder Kohlensäure unter der Maßgabe umsetzt, daß wenigstens eine der beiden Carboxylgruppen funktionell so abgewandelt ist, daß sie eine unsubstituierte Aminogruppe enthält, und anschließend in erhaltenen Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen eine in 4-Stellung vorhandene, freie Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise alkyliert oder durch ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte

109 58O/4OT

3 4

Mercapto- oder Aminogruppe ersetzt oder eine freie zolo[3,4-djpyrirnidine zu überführen. Diese Verbindungen

Hydroxygruppe in 6-Stellung in an sich bekannter Weise können auch als Nebenprodukte bei der Umsetzung von

alkyiiert oder durch ein Halogenatom oder eine freie Verbindungen mit Alkylmercaptogruppen mit Am-

Mercapto- oder Aminogruppe ersetzt und gegebenenfalls moniak oder Aminen auftreten.

in an sich bekannter Weise Halogenatome gegen Alkoxy- 5 Je nach den vorhandenen Substituenten in den Vergruppen oder freie Mercapto- oder Aminogruppen aus- fahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze hertauscht oder ein Halogenatom in 4-Stellung durch eine stellen. Besitzen sie Mercaptogruppen, so können Metallsubstituierte Mercapto- oder Aminogruppe ersetzt oder salze gewonnen werden, z. B. durch Lösen in Alkalieine freie oder substituierte Mercaptogruppe in 4-Stellung laugen. Verbindungen von basischem Charakter bilden durch eine freie oder substituierte Aminogruppe oder io Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als eine freie Mercaptogruppe in 6-Stellung durch eine freie salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Aminogruppe ersetzt oder eine freie Mercaptogruppe in Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphor-4-Stellung in eine Alkylmercaptogruppe überführt und/ säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicy- oder erhaltene 4- und/oder 6-Mercapto- oder Alkyl- clische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine in die in 5- und/oder 15 Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, 7-Stellung alkylierten 4-und/oder 6-Thionoverbindungen Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, umwandelt und/oder erhaltene freie Verbindungen in Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubenihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen säure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe, Anthranil-, überführt. p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methan-Zur Umsetzung mit den S-Amino-pyrazoM-carbon- 20 sulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäuren oder ihren funktionellen Derivaten verwendet säure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder SuI-man in erster Linie funktionelle Derivate der Ameisen- fanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, säure, ζ. B. Formamid; oder der Kohlensäure, wie Harn- Die als Ausgangsstoffe benötigten 1-substituierten stoff, Thioharnstoff, Guanidin, Halogenkohlensäureester, Pyrazole werden dadurch gewonnen, daß man x-Cyano-Kohlensäuredihalogenide, z. B. Phosgen, Cyanate, z. B. 25 /3-oxopropionsäuren, gegebenenfalls in Form ihrer funk-Alkalicyanate, Isocyanate, z. B. Alkylisocyanate, oder tionellen reaktionsfähigen Säure- und/oder Oxoderivate Isothiocyanate. Dabei verwendet man im Falle der mit N-monosubstituierten Hydrazinen, die am N'-Stickstickstofffreien Ameisen- oder Kohlensäurederivate die stoffatom einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest 3-Amino-pyrazoI-4-carbonsäuren in Form ihrer eine tragen, kondensiert, die erhaltenen offenkettigen Produkte Aminogruppe aufweisenden Säurederivate, wie des Amids. 30 mit hydrolysierenden Mitteln behandelt und zugleich Bei solchen Umsetzungen können zunächst offenkettige oder nachträglich den Pyrazolring schließt.
Zwischenprodukte, wie z. B. Pyrazolyl-(3)-isocyanate, Die sonstigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen entstehen. Diese können gegebenenfalls auch aus sich nach an sich bekannten Verfahren gewinnen,
potentiellen 3-Amino-pyrazolen gebildet werden, z. B. Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen aus 3-Carbamyl-pyrazolen durch Hoffmannschen Abbau. 35 näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius-Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Pyra- graden angegeben,
zolopyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen Beispiel 1
über 100° C, gegebenenfalls in Anwesenheit von Ver-

dünnungs- und/oder Kondensationsmitteln im offenen 19,7 g l-Isopropyl-S-amino^carbäthoxy-pyrazol wer- oder geschlossenen Gefäß. +0 den in 50 cm³ Formamid 5 Stunden in einem Bad von In den erhaltenen Verbindungen werden freie Oxy- 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht man gruppen durch übliche Halogenierung, z. B. mit Phosphor- von dem ausgefallenen, kristallinen Niederschlag ab und säurehalogeniden, wie Phosphoroxychlorid oder -penta- kristallisiert diesen zur Reinigung aus siedendem Äthylchlorid, gegen Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome, alkohol. 2-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin ausgetauscht oder in an sich bekannter Weise, z. B. durch 45 der Formel
Behandlung mit Phosphorpentasumd, in Mercaptogruppen verwandelt. Halogenatome lassen sich in üblicher
Weise gegen Alkoxygruppen oder freie Amino- oder
Mercaptogruppen austauschen, z. B. durch Umsetzung
mit Alkoholaten, Thioharnstoff, Metallsalzen von Schwefel- 50

wasserstoff oder mit Ammoniak. Ein Halogenatom in NN CH₃
4-Stellung läßt sich durch eine substituierte Mercapto- wird so in Kristallen erhalten; F. 229 bis 230°.
oder Aminogruppe ersetzen, z. B. durch Umsetzung mit 10 g 2-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin Metallsalzen von Mercaptanen oder mit Aminen. und 15 g Phosphorpentasulfid werden in 100 cm³ Pyridin Freie Mercaptogruppen können durch Behandlung mit 55 gebracht und 4 Stunden in einem Bad von 130° erhitzt, reaktionsfähigen Estern der entsprechenden Alkohole Man gießt dann die heiße Pyridinlösung auf 1000 cm³ substituiert werden. Als reaktionsfähige Ester sind dabei Wasser, wonach beim Stehen ein brauner Niederschlag solche starker, anorganischer oder organischer Säuren, ausfällt. Man löst letzteren in verdünnter Natronlauge, z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder behandelt mit Tierkohle, fällt mittels verdünnter Salzorganischen Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, zu 60 säure und erhält nach Umkristallisation aus Äthanol nennen. Schließlich lassen sich freie oder substituierte 2-Isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Mercaptogruppen in 4-Stellung durch Behandlung mit Formel
Ammoniak oder Aminen gegen Aminogruppen aus- cjj
tauschen.

Es ist auch möglich, erhaltene 4- und/oder 6-Mercapto- 65 pyrazolo[3,4-d]pyrimidine durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen nicht nur in die entsprechenden Verbindungen mit verätherten Mercaptogruppen, sondern zugleich auch in die in 5- und/oder

7-Stellung alkylierten 4- und/oder 6-Thionohydro-pyra- 70 in Kristallen; F. 237 bis 239°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 8 g N₁-Isopropyl-N₂-benzyliden-hydrazin und 8 g Äthoxy-methylen-cyanessigester werden in 50 cm³ Benzol 10 Stunden auf 80° erwärmt. Nachdem man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat, wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den ^-(Na-Benzyliden-N^isopropyl-hydrazinoj-a-cyan-acrylsäureäthylester in gelben Prismen; F. 118 bis 120°.

4 g ^-(Ng-Benzyliden-Nj-isopropyl-hydrazinoJ-ix-cyanacrylsäureäthylester kocht man 2 Stunden mit lOnormaler alkoholischer Salzsäure und entfernt hierauf den Alkohol durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird in 200 cm³ 2 η-Salzsäure aufgenommen und die Lösung mit Äther extrahiert. Nach dem Abtrennen der wäßrigen Lösung wird diese durch Zugabe von 2 n-Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base extrahiert man mit Äther. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers bleibt l-Isopropyl-S-amino-'l-carbäthoxy-pyrazol der Formel

C₂H₅OOC
H₂N

n—ch:

/CH₃

XH₂

Beispiel 2

19,4 g 2-Isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden in 150 cm³ 1 η-Natronlauge gebracht. Die Lösung wird unter Rühren langsam mit 16 g Dimethylsulfat versetzt und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man nutscht dann von dem ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert diesen aus Äthanol. 2 - Isopropyl - 4 - thiono - 5 - methyl - 4,5 - dihydro pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

H₃C-N

N ^:N

CH,

N
I

,CH,

kristallisiert. 2-Isopropyl-4-dimethylamino-pyrazolo [3,4-d]-pyrimidin der Formel

N(CH₃),

wird so in Kristallen erhalten; F. 178 bis 180° .

Man zieht hierauf das alkalische, wäßrige Filtrat mit viel Chloroform aus und erhält nach dem Verdampfen des Chloroforms als Rückstand gelbe Kristalle, die aus wenig Isopropyläther umkristallisiert werden. 2-Isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

SCH₃

ν—ch;

N" "N"

CH_R

wird so in weißen Kristallen erhalten; F. 78 bis 79°.
Beispiel 3

60

10 g 2-Isopropyl-4-methyhnercapto-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin werden zusammen mit 40 cm³ flüssigem Dimethylamin im verschlossenen Rohr 6 Stunden auf 90 bis 100° erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Dimethylamins wird der Rückstand in sehr wenig Wasser gebracht und mit 10 η-Natronlauge ausgetrieben. Das ausgefallene Öl nimmt man in Chloroform auf. Der Chloroformrückstand wird aus viel Isopropyläther um-

, CHo

N-CH'

NN CH₃

wird so in weißen Kristallen erhalten; F. 138 bis 140°.

Beispiel 4

8,5g 2-Isopropyl-4-niethylmercapto-pyrazolo [3,4-d]-pyrimidin werden zusammen mit 80 cm³ flüssigem Ammoniak im Autoklav 20 Stunden auf 95 bis 100° erhitzt. Der Rückstand wird in 20 cm³ 1 n-Salzsäure gelöst, dann wird von wenig nicht Gelöstem abgenutscht und das Filtrat mit 10 η-Natronlauge behandelt, wobei sich ein fester Niederschlag ausscheidet. Diesen kristallisiert man aus Äthanol—Äther und erhält so 2-Isopropyl-4-amino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin der Formel

NH,

zurück, das aus Cyclohexan in weißen Blättchen auskristallisiert; F. 72 bis 73°.

XH,

N—ch:

N N CH₃

in weißen Kristallen; F. 236 bis 237°.
Beispiel 5

5 g l-Methyl-S-amino^-carbäthoxy-pyrazol werden mit 15 cm³ Formamid 10 Stunden auf 190° erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird der ausgefallene Niederschlag filtriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 2-Methyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin der Formel

OH

N" V

55 N-CH₃

in weißen Kristallen; F. 193°.

10 g 2-Methyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden mit 80 g Phosphorpentasulfid in 200 cm³ Pyridin 6 Stunden auf 115° erwärmt. Das Pyridin wird hierauf im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird vorsichtig mit 300 cm³ Wasser versetzt. Es fällt ein grauer Niederschlag aus, den man abfiltriert und in 2 η-Natronlauge löst. Durch Zugabe von 2 η-Salzsäure wird das 2-Methyl-4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin der Formel

SH

N-CH,

N 'Ν

ausgefällt. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung liegt oberhalb 350°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 65 g N^Methyl-Na-benzyliden-hydrazin und 85 g Äthoxymethylen-cyanessigester in 500 cm³ Benzol wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es entsteht ein Niederschlag, den man abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den /3-(N₂-Benzyliden-N₁-methyl-hydrazino) -«-cyan-acrylsäureäthylester in schwachgelben Kristallen; F. 155 bis 156°.

80 g β- (N₂-Benzyliden-N_a -methyl -hydrazino)-a-cyanacrylsäureäthylester werden 2 Stunden mit lOnormaler alkoholischer Salzsäure unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel entfernt man hierauf durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird in 200 cm³ 2 n-Salzsäure aufgenommen und die saure Lösung mit Äther ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der wäßrigen Schicht wird diese durch Zugabe von 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base extrahiert man durch mehrmaliges Ausschütteln mit Äther. Der nach dem Abtrennen, Trocknen und Eindampfen des Ätherextraktes verbleibende Rückstand wird bei 130° (bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule) destilliert. Es wird so l-Methyl-3-amino-4-carbäthoxypyrazol der Formel

C₂H₅OOC
H₂N

N — CH,

erhalten, das bei 92 bis 93^D schmilzt.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 10 g 2-Methyl-4-mercaptopyrazolo [3,4-dl pyrimidin in 40 cm³ 2 η-Natronlauge gibt man unter Rühren bei Zimmertemperatur 9 g Dimethylsulfat. Nach 1 Stunde wird der ausgefallene Niederschlag filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das2-Methyl-4-methyl-mercaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

SCH₃

N ■-—=

N-CH₃

N N

35

F. 172 bis 173^:.

Beispiel 7

Eine Lösung von 10 g 2-Methyl-4-methylmercaptopyrazolo "3,4-d] pyrimidin und 10 g Propylamin in 100 cm³ Äthanol wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Das ausgeschiedene 2,5-Dimethyl-4-mercapto-4,5-dihydro-pyrazolo-3,4-d" pyrimidin der Formel

45

CH,-N ■•-=™.

15 Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 2-Methyl-4-amino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin der Formel

NH₂

I , N-CH₃

N" N
Die Verbindung schmilzt oberhalb 350°.

Claims

PATENTANSPRUCH-

Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo [3,4-d]-pyrimidinen der allgemeinen Formel

N \™^-R₂
R _J N-R₁

W N""

worin R₁ einen Alkyl-, Alkenyl-, Oxyalkyl- oder Cycloalkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R₃ ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine freie oder alkylierte Mercaptogruppe, eine freie oder durch Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Oxyalkyl- oder Aminoalkylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine, gegebenenfalls weitere Heteroatome aufweisende Alkyleniminogruppe und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine freie Mercapto- oder Aminogruppe bedeutet sowie den 5- und/oder 7-Alkyl-, Oxyalkyl- und Aminoalkylderivaten der Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, in denen R₃ und/oder R₄ eine freie Mercaptogruppe bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

HOOC-, r-R,

H₂N

N-R₁

N"

N-CH₃ N N

wird abfiltriert und zur Reinigung im Hochvakuum sublimiert; F. 263 bis 265\

Das Filtrat wird eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methylenchlorid—Petroläther um und erhält so das 2-Methyl-4-propylamino-pyrazolo [3,4-d]-pyrimidin der Formel

NH-CH₂-CH₂-CH₃

N ■=-

N-CH₃

N N

in Kristallen; F. 133\ Das Hydrochlorid schmilzt bei

244 bis 246\ "

Beispiel 8

15 g l-ilethyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden mit 10 cm³ Formamid 10 Stunden auf 190 bis 200° erwärmt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus

© 109· 580/40T oder ihre funktionellen Derivate mit Ameisensäure oder den funktionellen Derivaten der Ameisen- oder Kohlensäure unter der Maßgabe umsetzt, daß wenigstens eine der beiden Carboxylgruppen funktionell so abgewandelt ist, daß sie eine unsubstituierte Aminogruppe enthält, und anschließend in erhaltenen Pyrazolo [3,4-d] pyrimidinen eine in 4-Stellung vorhandene, freie Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise alkyliert oder durch ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercapto- oder Aminogruppe ersetzt oder eine freie Hydroxygruppe in 6-Stellung in an sich bekannter Weise alkyliert oder durch ein Halogenatom oder eine freie Mercapto- oder Aminogruppe ersetzt und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise Halogenatome gegen Alkoxygruppen oder freie Mercapto- oder Aminogruppen austauscht oder ein Halogenatom in 4-Stellung durch eine substituierte Mercapto- oder Aminogruppe ersetzt oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe in 4-Stellung durch eine freie oder substituierte Aminogruppe oder eine freie Mercaptogruppe in 6-Stellung durch eine freie Aminogruppe ersetzt oder eine freie Mercaptogruppe in 4-Stellung in eine Alkylmercaptogruppe überführt und/oder erhaltene 4- und/oder 6-Mercapto- oder Alkylmercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine in die in 5- und/Oder 7-Stellung alkylierten 4- und/oder 6-Thionoverbindungen umwandelt und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.