DE848818C - Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazinverbindungen und ihrer Derivate - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazinverbindungen und ihrer Derivate Es wurde gefunden, daß neue Hydrazinverbindungen und ihre Derivate erhalten werden, wenn man entweder den Pyridazinring enthaltende Verbindungen, die in o-Stellung zu einem Ringstickstoffatom einen austauschfähigen Substituenten, z. B. eine veresterte Oxygruppe, besonders ein Halogenatom, oder eine Phenoxy- oder Thioäthergruppe besitzen, mit Hydrazinen umsetzt, oder wenn man in den Pyridazinring enthaltenden Verbindungen, die in o-Stellung zu einem Ringstickstoffatom einen in die Hydrazinogruppe überführbaren Substituenten, beispielsweise eine Nitroaminogruppe, besitzen, diese Überführung bewirkt, z. B. durch Behandlung mit reduzierenden Mitteln. Als den Pyridazinring enthaltende Verbindungen werden insbesondere solche verwendet, die einen aromatischen Kern besitzen, wobei dieser als Substituent wie in den Aryl- oder Aralkylpyridazinen oder in ankondensierter Form, beispielsweise in den Phthalazinen, vorliegt. Der aromatische Kern kann auch weiterhin substituiert sein, z. B. durch Alkyl-, freie oder substituierte Oxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome. Ferner eignen sich Pyridazine, die einen heterocyclischen Kern als Substituent oder in ankondensierter Form enthalten, sowie andersartig, z. B. durch Alkyl oder nur verfahrensgemäß in o-Stellung zum Ringstickstoffatom substituierte Pyridazine. Es seien folgernde Verbindungen genannt: i-Chlorphthalazin, i-Chlor-4-methylphthalazin, i-Chlor-4-äthylphthalazin, i-Chlor-4-propylplithalazin, i-Chlor-4-butylphthalazin, i-Chlor-4-benzylphthalazin, i-Chlor-7-methoxyphthalazin, i-Chlor-7, 8-dimethoxyphthalazin, i-Chlor-6-oxyplithalazin, i-Chlor-4-phenylphthalazin, i-Chlor-4-(p-methoxyphenyl)-phthalazin, 3-Chlorpy ridazin, 3-Chlor-6-methylpyridazin, 3-Chlor-6-phenylpyridazin, 3-Jod-6-(p-tolyl)-pyridazin, 3-Chlor-6-(p-oxyphenyl)-pyridazin, 3-Chlor-4-methyl-6-phenylpyridazin, i-Phenoxyphthalazin, i-Methylmercapto-4 - methy lphthalazin, @6 - Chlor - 3 - phenylpyrido-2', 3' : 4, 5-pyridazin, 6 -Chlor - 3 - pheny lpyrido-3', 4 : 4, 5-pyridazin, ferner i - Nitroaminophthalazin, 3-Nitroamino-6-phenylpyridazin oder andere N itroaminopyridazinverbindungen, die entsprechend den bereits genannten Ausgangsstoffen substituiert sind.
• Als Hydrazine verwendet man das Hydrazin selbst oder seine Substitutionsprodukte, wobei ein Stickstoffatom auch einen Teil eines Ringes, z. B. des Piperidin- oder Morpholinringes, bilden kann. Erwähnt werden folgende Hydrazine: Hydrazin, Methylhydrazin, asymmetrisches Dimethylhydrazin, symmetrisches Dimethylhydrazin, Propylhydrazin, Allylhydrazin, N-Methyl-N-butylhydrazin, N-Aminopiperidin, N-Aminomorpholin und 3-Methylcyclohexylhydrazin. Diese Hydrazine können auch in Form ihrer Salze zur Anwendung kommen. Die Umsetzung mit den Hydrazinen wird zweckmäßig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, allenfalls auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln, durchgeführt, wobei man außerdem in Gegenwart von Katalysatoren, wie Kupferpulver, arbeiten kann.
• Die verfahrensgemäße Reduktion zu den Hydrazinen, z. B. der Nitroaminoverbindungen, kann beispielsweise katalytisch oder mit Zinkstaub in Gegenwart von Natronlauge durchgeführt werden.
• Soweit die genannten Ausgangsstoffe nicht bekannt sind, können sie nach den üblichen Methoden gewonnen werden.
• Die erhaltenen Hydrazine bilden leicht Salze. Nach dem vorliegenden Verfahren gewonnene Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So bewirken sie, wie z. B. das i-Hydrazinophthalazin oder das 3-Hydrazino-6-phenylpyridazin eine starke und langandauernde Blutdrucksenkung. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte Verwendung finden.
• Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel I 3o Gewichtsteile Phthalazon werden in bekannter Weise in i-Chlorphthalazin übergeführt. Die frisch gewonnene, noch feuchte Chlorverbindung wird in einem Gemisch von ioo Volumteilen Alkohol und 9o Volumteilen Hydrazinhydrat 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach etwaigem Filtrieren kristallisiert beim Erkalten das i-Hydrazinophthalazin der Formel in gelben Nädelchen aus. Es wird abgesaugt und mit kaltem Alkohol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 2o bis 25 Gewichtsteile. Die neue Verbindung kann aus Methylalkohol umkristallisiert werden und schmilzt; rasch erhitzt, bei 172 bis 173°. Durch Erwärmen in alkoholischer oder wäßriger Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom F. 273° (Zers.). Es löst sich bei Zimmertemperatur zu etwa 3% in Wasser. Das mit verdünnter Schwefelsäure gewonnene Sulfat ist etwas leichter löslich, noch leichter das mit Methansulfosäure gewonnene Salz An Stelle des i-Chlorphthalazins kann auch i-Phenoxyphthalazin (F. 1o7°; auf übliche Art erhalten) verwendet werden, wobei die Umsetzung zweckmäßig bei höherer Temperatur erfolgt. Beispiel 2 io Gewichtsteile i-Chlor-4-metliylphthalazin (F.124°) werden in eine warme Lösung von 30 Volumteilen Hydrazinhydrat und 40 Volumteilen Alkohol eingetragen und auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Aus der klaren Lösung beginnt nach einiger Zeit ein intensiv gelb gefärbtes Nebenprodukt in geringer Menge sich abzuscheiden. Nach i Stunde wird heiß abgesaugt und das Filtrat in der Kälte zur Kristallisation gestellt. Man erhält 9 Gewichtsteile i-Hydrazino-4-nietliylphthalazin der Formel Die neue Verbindung besitzt keinen eigentlicher. Schmelzpunkt; sie verändert sich allmählich beim Erhitzen und zersetzt sich vollends bei etwa 31o°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 285° unter Zersetzung.
• Das i-Hydrazino-4-inethylphthalazin wird auch erhalten, wenn man i-N itramino-4-methvlphthalazin (F. 233°, erhalten aus i,- Chlor-4-methylphthalazin durchUmsetzung mit alkoholischem Ammoniak bei 16o° und Nitrierung der so gewonnenen Aminoverbindung mit rauch. H N 03 in konzentrierter Schwefelsäure) in io%iger Natronlauge mit Zinkstaub behandelt. Das Reduktionsprodukt wird nach beendeter lX'eaktion aus (lern Filtrat gewonnen, vorteilhafter in der Form des Hydrochlorids.
• Beispie13 5 Gewichtsteile 3-Chlor-6-1)henylpyridazin werden in einem Gemisch von 15 Volumteilen Hydrazinhydrat lind 20 Volumteilen Alkohol 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Die klare Lösung scheidet beim Erkalten 4,8 Gewichtsteile 3-Hydrazino-6-phenylpyridazin der Formel in Form von Blättchen ab, die abgesaugt und aus Methanol unikristallisiert werden. F. 144°. Das Hydrochlorid, aus verdünnter Salzsäure kristallisiert, schmilzt bei 233° unter Zersetzung.
• Beispiel4 io Gewichtsteile 3-Chlor-6-methylpyridazin werden mit 15 Volumteilen Hydrazinhydrat in Gegenwart von i @ Volumteilen absolutem Alkohol zur Reaktion gebracht. Nach zweistündigem Sieden werden im Vakuum der Alkohol und ein Teil des überschüssigen Hydrazinhydrates entfernt. Beim Allkühlen kristallisiert das 3-Hydrazino-6-methylpyridazin der Formel aus. Es kann durch U mlösen aus Chloroform gereinigt werden und schmilzt bei 74 bis 75°. Mit salzsaurem Alkohol erhält man ein Hydrochlorid vom F. 222".
• Beispie15 9,8 Gewichtsteile i-Clilor-4-(p-methoxyphenyl)-phthalazin vorn F. 147°, gewonnen aus 2-(p-Methoxybetizoyl)-lleti7oesäure (Meyer und Turnau, Monatshefte f. Chemie 30, 486 [igo9]) durch Umsetzung mit Hydrazin und nachfolgender Chlorierung mit I'lioslilioroxyclilorid, werden in 30 Volutnteilen Hv(irazinhvdrat und 4o Volumteilen Alkohol 2 Stunden auf (lein Wasserbad erhitzt. Durch Absaugen der heißen Lösung wird ein orange gefärbtes Nebenprodukt allgetrennt. Nach Abkühlen des Filtrates erhält man 9 Gewichtsteile i-Hydrazino-4-(l)-niethoxyplietiyl)-lilithalazin der Formel in gellten N ädelchen. Es ist aus Toluol umkristallisierbar und schmilzt bei 174 bis 175°. Das Hydrochlorid scheidet sich aus wäßrigsalzsaurer Lösung in kristallwasserhaltigen Nädelchen ab, die bei etwa i5o° sintern und bei 212 bis 2r3° schmelzen.
• Beispiel 6 Aus 5 Gewichtsteilen i-Chlor-4-(p-dimetliylaniinophenyl)-1>hthalazin vom F. 195 bis 197°, ge-"vonnen aus 2-(p-Dimethylaminobenzoyl)-lienzoesäure (Bulletin de la Societe chimique de France [3], Bd. 25, S. 168) durch Umsetzung mit Hydrazin und nachfolgender Chlorierung mit Phosphoroxychlorid, erhält man in analoger Weise wie in Beispiel 5 das i-Hydrazino-4-(p-dimethylaminophenyl)-plithalazin vom F. 2o3° der Formel Beispiel ? io Gewichtsteile i -Chlor - q: - benzylphthalazin "verden mit 30 Volumteilen Hydrazinhydrat in ,4o Volumteilen absolutem Alkohol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen in Eis kristallisiert (-las Reaktionsprodukt aus. Durch Umlösen aus Benzol oder Chloroform und Petroläther erhält man das i-Hydrazino-4-benzylphtlialazin von der Formel analysenrein. F. 145 bis 146°. Beispiel 8 9 GeNvichtsteile Methylhydrazinsulfat werden in 30 Vol"inteilen etwas wasserhaltigem Methanol suspendiert und heiß mit 72 Volumteilen einer 5,5 n. methanolischen Kalilauge versetzt. Unter Umschiitteln läßt man erkalten und saugt das ausgefallene Kaliumsulfat ab. Das methatiolische Filtrat wird auf die Hälfte eingeengt und mit 9 GewIchtsteilen i-Chlor-4-methylphthalazin versetzt. Nach einstündigem Erhitzen zum Sieden läßt man erkalten und saugt ein in kleiner Menge gebildetes Nebenprodukt ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Aus dem Rückstand wird durch Auflösen in Wasser, Ausfällen mit Pottasche und Extraktion mit Chloroform das i-Methylliydrazino-4-niethylphthalazin gewonnen. In Benzol umkristallisiert, schmilzt es bei 1q.5°. Es besitzt wahrscheinlich die folgende Konstitution: Das Hydrochlorid (F.237°) läBt sich auf übliche Art gewinnen. Beispiel 9 5 Gewichtsteile ß-Benzoylpicolinsäure (F. 148o, erhalten aus Chinolinsäureanhydrid und Benzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid) werden in 500 Volumteilen Wasser mit 2,5 Volumteilen Hydrazinhvdrat erwärmt. Das auf diese Weise erhaltene Phenylpyridopyridazon vom F. 236° wird mit Phosphoroxychlorid in die Chlorverbindung übergeführt, aus welcher durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat in Gegenwart von Äthylalkohol in analoger Weise wie in den Beispielen i bis 6 das 6-Hy drazino-3-phenylpyrido-2', 3' : 4, 5-pyridazin von der Formel gewonnen wird. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 262 bis 264°.
• Beispiel io 5 Gewichtsteile i - Chlor - 4 - phenylphthalazin (F. 16o°) werden in einem Gemisch von 15 Volumteilen Hydrazinhydrat und 2o Volumteilen Äthylalkohol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das i-Hydrazino-4-phenylphthalazin von der Formel in feinen gelben Nädelchen. Es läßt sich aus Benzol oder 5o°/oigem Äthylalkohol umkristallisieren. Das mit verdünnter Salzsäure erhältliche Hydrochlorid kristallisiert in kristallwasserhaltigen Nadeln vom F. 89 bis 9o°. Sie geben bei ioo° das Wasser ab und schmelzen dann 1>e1 etwa 29o°.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazinverbindungen und ihrer Derivate, dadurch gekennzeichnet, daB man entweder den Pyridazinring enthaltendeVerbindungen, die ino-Stellung zu einem Ringstickstoffatom einen austauschfähigen Substituenten besitzen, mit Hydrazinen umsetzt oder daB man in den Pyridazinring enthaltenden Verbindungen, die in o-Stellung zu einem Ringstickstoffatom einen in die Hydrazinogruppe überführbaren Substituenten besitzen, diese Überführung bewirkt, z. B. durch Behandlung mit reduzierenden Mitteln.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB man Phthalazine als Ausgangsstoffe verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB man Phenylpyridazine als Ausgangsstoffe verwendet,