DE1079024B

DE1079024B - Verfahren zur Herstellung der 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose

Info

Publication number: DE1079024B
Application number: DEM33860A
Authority: DE
Inventors: Clifford Henry Shunk
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1956-04-19
Filing date: 1957-04-10
Publication date: 1960-04-07

Description

Verfahren zur Herstellung der 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose, einer neuen optisch aktiven Aldose, aus dem Antibiotikum Novobiocin.
Die Herstellung von Novobiocin bildet den Gegenstand des deutschen Patentes 1033 854.
Es wurde gefunden, daß die 3-Carbamyl-4-methylnovobiose der Formel ein wertvolles Hypnoticum und Localanästheticum ist. Außerdem ist diese Verbindung für die synthetische Chemie von erheblicher Bedeutung, unter anderem zur Synthese wertvoller Antibiotica wie Novobiocin und strukturverwandter bakterizider Verbindungen.
3-Carbamyl-4-methyl-novobiose wird in der Weise hergestellt, daß man Novobiocin in methanolischer Lösung in der Wärme mit einer Mineralsäure zu Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid hydrolysiert und diese Verbindung mit einer verdünnten wäßrigen Mineralsäure in der Wärme weiter hydrolysiert. Das Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid entspricht der vorstehenden Formel mit dem Unterschied, daß die OH-Gruppe am ersten Kohlenstoffatom durch eine C H3 O-Gruppe ersetzt ist.
Für die Herstellung dieser Verbindung aus Novobiocin mittels einer Mineralsäure in methanolischer Lösung können alle bekannten Mineralsäuren, namentlich Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, benutzt werden. Auf diesem Wege wird Novobiocin leicht unter Gewinnung von Methyl-3-carbamyl-4-methylnovobiosid gespalten.
Nach Ablauf der Reaktion kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch leicht durch Eindampfen der Lösung auf ein kleines Volumen, Filtrieren des Niederschlages und Lyophilisierung des Konzentrates gewonnen werden. Das unreine Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid wird mittels Aceton extrahiert; aus dem Acetonextrakt wird durch Konzentrierung auf ein kleines Volumen Methyl-3-carbamyl-4-methylnovobiosid in Kristallform gewonnen. Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid wird durch Erwärmen in einer verdünnten wäßrigen Mineralsäure, z. B. 0,1 n-Salzsäure, bis zur Drehungskonstanz der Lösung hydrolysiert und ergibt 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose. Das Produkt kann durch Lyophilisierung der Lösung gewonnen werden.
In Journal of the American Chemical Society, 78, S. 1072 und 1073, ist ein Beitrag zur Aufklärung der Struktur von Novobiocin veröffentlicht. Im Zuge der Konstitutionsaufklärung wurde Novobiocin durch heißes Essigsäureanhydrid in zwei Verbindungen gespalten, deren eine mit der Bruttoformel C23 H28 N2 Ole als neutral bezeichnet wird. Durch Deacetylierung dieser Verbindungen mit Natriummethylat in siedendem Methanol entsteht eine andere neutrale Substanz, die unter der Einwirkung von methanolischem Chlorwasserstoff in eine amphotere Verbindung und eine neutrale Verbindung gespalten wird, der die Bruttoformel C18 Hie N OB zugeschrieben wird.
Selbst wenn diese Verbindung mit Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid identisch sein sollte, ist der für die Technik wesentliche Beitrag der Erfindung darin zu sehen, daß die Verbindung aus Növobiocin in einem Arbeitsgang, nach der genannten Literaturstelle dagegen in mehreren Arbeitsgängen erhalten wird.
Die Überführung der Verbindung von der Bruttoformel Cie H19 N 0s mittels einer verdünnten wäßrigen Mineralsäure in eine Verbindung der Bruttoformel C9 H17 N 0s, d. h. in 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose, ist in dieser Schrifttumsstelle weder beschrieben noch angedeutet.
Beispiel Herstellung von Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid aus Novobiocin 10 ccm Salzsäure (spezifisches Gewicht 1,19) werden in eine Lösung von 20 g Novobiocin in 1 1 Methylalkohol eingetragen. Die Lösung wurde 11/4 Stunden am kückflußkühler behandelt, danach mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und gekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt und das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 300 ccm konzentriert. Das Konzentrat wurde nach Filtration mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und lyophilisiert.
Die verbleibenden Feststoffe wurden portionsweise mit etwa 300 ccm Aceton extrahiert; die vereinigten Acetonextrakte wurden auf etwa 25 ccm konzentriert. Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid kristallisierte aus der Lösung aus und wurde mit Aceton gewaschen. Das aus heißem Aceton umkristallisierte Produkt schmolz bei 190 bis 192° C. Herstellung von 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid (1,5 g) wurde auf dem Dampfbad in 150 ccm einer 0,1 n-Salzsäure etwa 45 Minuten bis zur Drehungskonstanz der Lösung erwärmt. Die beobachtete Drehung der Lösung betrug danach -f- 0,50° in einem 1-dm-Rohr (D-Linie des Natriums). Die anfallende Lösung wurde zu 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose als glasartige Masse lyophilisiert. [a] D= -I- 46 (c = 1 in Methanol).

Claims

PATENTANSPRCCHE: 1. Verfahren zur Herstellung der 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose, dadurch gekennzeichnet, daß man Novobiocin in methanolischer Lösung in der Wärme mit einer Mineralsäure zu Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid hydrolysiert und diese Verbindung mit einer verdünnten wäßrigen Mineralsäure in der Wärme weiter hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure Salzsäure verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the American Chemical Society, 78, S. 1072 und 1073, 1770 und 1771 (1956).