CH535241A - Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-(1''1'-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin - Google Patents

Description

  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur     Her-          stelluno,    von     2-Amino-4-(1',1'-dimethyl-3'-hydroxyaceto-          nyl)-amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin    der Formel 1,  welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man das ent  sprechende     2-Amino-4-(1',1'-dimethyl-3'-hydroxyaceto-          nyl)-amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin    der Formel 8 mit  einer Säure behandelt.  



  Dabei ist die Verwendung. einer mittelstarken Säure  besonders vorzuziehen, Beispiele für eine derartige, or  ganische Säure sind Trifluoressig- oder     Benzolsulfon-          säure,    für eine derartige Mineralsäure Salz- oder Schwe  felsäure, insbesondere in verdünnter     Form.     



  Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Aus  gangsstoff zu verwendende Semicarbazon der Formel 8  ist, gleich wie das Endprodukt der Formel 1, neu und  kann auf synthetischem Wege gemäss dem in der Zeich  nung wiedergegebenen Reaktionsschema hergestellt wer  den.  



  Die Herstellung des     3-Hydroxyacetonyl-semicarba-          zons    der Formel 8 lässt sich, wie dargestellt,     beispiels-          waise    leicht durch Umsetzung von     3-Amino-l-hydroxy-3-          -methylbutan-2-on-semicarbazon    oder dessen Salz mit  einem 2-Amino-4-halogen-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin  durchführen. Vorzugsweise verwendet man als     4-Halo-          gen-pyrimidin        2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitro-pyrimi-          din    und als Semicarbazonsalz das Hydrochlorid der For  mel 7.

   Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart  eines säurebindenden Agens wie beispielsweise     Natrium-          carbonat    oder eines tertiären Amins, wie beispielsweise  Triäthylamin, durchgeführt.  



  Das     3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicar-          bazon    oder dessen Salz kann durch Umsetzung von     3-          -Amino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on    oder eines seiner  Salze, wie beispielsweise sein Hydrochlorid der Formel 6,  mit Semicarbazid oder einem seiner Salze hergestellt  werden. Für gewöhnlich wird die Umsetzung in Gegen  wart eines Puffers, wie beispielsweise Natriumacetat oder  Carbonat durchgeführt.  



  Die Reaktion von     1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimi-          dobutan-2-on    der Formel 5 mit einer Säure, vorzugs  weise mit einer starken Säure, ergibt das     3-Amino-1-hy-          droxy-3-methylbutan-2-on    oder eines seiner Salze. Die  Säure kann u.a. Salz-, Bromwasserstoff- oder Schwefel  säure sein.    Das 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on  der Formel 5 kann seinerseits durch Umsetzung von     1-          -Diazo-3-phthalimidobutan-2-on    der Formel 4 mit einer  Mineralsäure hergestellt werden. Als besonders vorteil  haft hat sich eine verdünnte     Mineralsäure,    wie beispiels  weise verdünnte     Schwefelsäure,    erwiesen.  



  Das 1-Diazobutan-2-on der Formel 4 wiederum kann  durch Umsetzung von Diazomethan mit einer     N-Phthalyl-          -2-amino-isobuttersäureverbindung,    vorzugsweise mit  dem Isobuttersäurechlorid der Formel 3, hergestellt wer  den. Dabei ist es besonders vorteilhaft, das Diazomethan  im Überschuss zu verwenden, und zwar für gewöhnlich  in mindestens doppelter stöchiometrischer Menge, um  die als Nebenprodukt gebildete Säure zu binden.  



  Von den, bei den     oben    genannten Verfahrensstufen  auftretenden Zwischenprodukten sind folgende Verbin  dungen     ebenfalls    neu:  1-Diazo-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (4);  1-Hydroxy-3-methyl-3-phihalimidobutan-2-on (5);  3-Aniino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on (6)  und seine Salze;    und     3-Amino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicar-          bazon    (7)  und seine Salze.  



  Das neue     2-Amino-4-(1',l'-dimethyl-3'-hydroxyace-          tonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin    der Formel 1  ist ein wertvolles     Zwischenprodukt    für die Herstellung  des ebenfalls neuen     2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxyme-          thyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin    der Formel 10, wel  ches, ebenso wie dessen tautomere Formen und dessen  pharmazeutisch verwendbaren Salze, bakteriostatisch  wirksam ist.

   Die oben erwähnten Formen der Verbin  dung der Formel 10 weisen eine besondere Wirkung in  Zubereitungen gegen Mikroben auf, insbesondere gegen  die Organismen Cl. perfrigens und Derm.     dermatono-          moits.    Die Herstellung der Verbindung der Formel 10  aus der Verbindung der Formel 1 kann in einfacher  Weise so erfolgen, dass man bei letzterer unter reduzie  renden Bedingungen durch Wasserabspaltung einen Ring     -          schluss    bewirkt. Die Reaktion verläuft dabei unter Bil  dung der entsprechenden 5-Amino-Verbindung der For  mel 9 als Zwischenprodukt nach dem in der Zeichnung  ebenfalls wiedergegebenen Schema.

      <I>Beispiel</I>  a) N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäure (2)    Eine Mischung aus 80 g Phthalsäureanhydrid und  40 g 2-Aminoisobuttersäure wurde bei 180 bis 185 C  geschmolzen. Die Temperatur wurde 20 Minuten lang  bei 180 C gehalten und sodann die Schmelze über Nacht  abgekühlt. Sie wurde dann in ungefähr einem Liter<B>10%-</B>  iger Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, filtriert und mit  konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wur  de abgekühlt und die weisse, kristalline Substanz abfil  triert, mit Wasser ausgewaschen und bei 60 C getrock  net.    Schmelzpunkt: 153 bis 154 C.    b) N-Phthalyl-2-aminobiittersäitrechlorid (3)  Unter Rückfluss wurden 75 g     Phthalyl-2-aminoiso-          buttersäure    mit 200 ml Thionylchlorid eine Stunde lang  behandelt.

   Das Thionylchlorid wurde im Vokuum ab  gedampft, worauf noch drei weitere Verdamp  fungsvorgänge mit Äther folgten, um restliche Spuren zu  entfernen. Der Rückstand wurde aus Petroläther bei 60  bis 80 C umkristallisiert, wonach eine farblose, kristalline  Substanz resultierte.    Schmelzpunkt: 79 C.    c) 1-Diazo-3-iizethyl-3-phthalinzidabutan-2-on (4)  Eine alkoholfreie, ätherische Diazomethanlösung  wurde derart hergestellt,     dass    man<B>136</B> g in 950 ml Äther  gelöstes      Diazald     tropfenweise einer Mischung aus einer  Lösung von     40,9a        Kaliumhydroxyd    in 70 ml Wasser,  240 ml     Diäthylenglykol    und 70 ml Äther zusetzte und  auf einem Wasserbad auf 65 bis 70 C erhitzte.

   Das<I>in</I>       sitit    gebildete     Diazomethan    wurde     abdestilliert    und auf  gefangen. Letzterem wurde eine Lösung von 51,1g N  -Phthalyl-2-aminoisobuttersäurechlorid in 700 ml Äther  langsam unter     Schütteln    hinzugefügt.     .Die    Mischung wur  de über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen.  Der Äther wurde im Vakuum     eingedampft    und es resul  tierte eine blassgelbe kristalline Substanz. Diese war rein  genug, um für die nächste Umsetzung verwendet werden  zu können.      d) 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (5)  50 g des oben hergestellten Diazoketons wurden in  500 ml 0,5 n-Schwefelsäure suspendiert und auf 80 C  erwärmt, um die Hydrolyse zu bewirken.

   Nach Beendi  gung des Aufbrausens     wurde    die Mischung in einen Li  ter Eiswasser gegossen, um die Bildung des     Hydroxyme-          thylketons    als Rohsubstanz zu bewirken. Dieses wurde  abfiltriert, mit wenig Wasser (50 ml) ausgewaschen und  aus wässrigem     Äthanol    (mittels Kohle) umkristallisiert,  wobei eine blassgelbe,     kristalline    Substanz resultierte.  Schmelzpunkt: 118 C.  



  e)     3-Amino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on-hydro-          chlorid    (6)  30 g des obigen Phthalimido-ketons wurde mit 400 ml  6n Salzsäure unter Rückfluss 21/2 Stunden lang behan  delt. Die Lösung wurde abgekühlt und<B>19</B> g auskristalli  sierte Phthalsäure durch Filtration entfernt. 'Das Filtrat  wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, dann mit  50 ml Äthanol und darauf mit 250 ml Äther versetzt, um  das Anlinoketon als Hydrochlorid auszufällen. .Dieses  wurde wie folgt in das Semicarbazon mit einem Schmelz  punkt von 208 C übergeführt.  



  f)     3-Amiuo-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semi-          carbazon    ;(7)  1 Äquivalent Semicarbazidhydrochlorid wurde in der  Mindestmenge Wasser gelöst und 1 Äquivalent     Natrium-          bicarbonat    unter Rühren zugesetzt, wobei das     Rühren     bis zur Beendigung des Brausens     fortgesetzt    wurde. Das  Aminoketonhydrochlorid-semicarbazon der Formel 7  schied sich beim Abkühlen als eine farblose,     kristalline     Masse ab, wurde filtriert, und mit Alkohol und Äther  ausgewaschen.  



  Schmelzpunkt: 208 C.  



  Die so hergestellte Verbindung war für die nachfol  gende Umsetzung genügend rein.  



  g) 2-Amino-4-(1',1'-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl)-ami  no-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin (1)  6,8 g Aminoketonhydrochlorid-semicarbazon der For  mel 7, 6,0 g 2,4Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin    und 10 ml Triäthylamin wurden in 450 ml Äthanol 16  bis 20 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reak  tionsgemisch wurde abgekühlt und auf 200     ml    einge  dampft, um 6,0 g Pyrimidinylketon-semicarbazon der  Formel 8 als beige Substanz auszufällen. Es wies einen  Schmelzpunkt von 206 bis 210 C auf.  



  Die Semicarbazongruppe wurde durch 10minütiges  Behandeln mit 100 ml 2n-Salzsäure unter Rückfluss ab  gespalten. Die     Lösung    wurde abgekühlt, filtriert und mit  Ammoniak mit einer Dichte von 0,88, der tropfenweise  unter 'Rühren zugesetzt wurde, neutralisiert. Es fiel das  Pyrimidinylaminoketon als gelblichweisse Substanz aus,  welches mit Wasser/Äthanol und Äther ausgewaschen  wurde.  



  Schmelzpunkt:<B>218'C.</B>

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-(1',1'-di methyl-3'-hydroxyacetonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitro-py- rimidin der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 2-Amino-4-(1',1'-dimethyl-3'-hydroxy- acetonyl)-amino-6- hydroxy-5-nitro-pyrimidin-slicarba- zon der Formel .8 mit einer Säure behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine mittelstarke Säure verwendet. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Säure Trifluoressig- oder B'enzol- sulfonsäure verwendet. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Säure eine Mineralsäure verwen det. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Säure Salz- oder Schwefelsäure verwendet.