DE1076328B

DE1076328B - Verfahren zur Herstellung stabiler waessriger Khellinloesungen

Info

Publication number: DE1076328B
Application number: DEC17875A
Authority: DE
Inventors: Dr Helmut Schaefer
Original assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Current assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Priority date: 1958-11-17
Filing date: 1958-11-17
Publication date: 1960-02-25

Description

Verfahren zur Herstellung stabiler wäßriger Khellinlösungen Khellin, dessen gute spasmolytische und coronarerweiternde Wirkung besonders bei parenteraler Anwendung in Erscheinung tritt, ist bekanntlich in Wasser sehr schwer löslich (in 100 ccm destilliertem Wasser von 180 C lösen sich nur etwa 15 mg Khellin) Zur Herstellung wäßriger Khellinlösungen verwendet man deshalb Lösungsvermittler, wie Urethane, Natriumsalicylat, Salze anderer aromatischer Carbonsäuren, substituierte Theophylline, bzw. Mischungen dieser Lösungsvermittler.
Bei Anwendung derartiger Lösungsvermittler treten jedoch oft unerwünschte Nebenwirkungen ein; einige von ihnen - wie z. B. das Natriumsalicylatkönnen in höheren Konzentrationen schädigend wirken, andere - wie z. B. die in der USA.-Patentschrift 2762 745 als Lösungsvermittler für Khellin genannten Theophylline - können Nausea, zentrale Erregung, Schwindel oder sonstige unangenehme Erscheinungen hervorrufen. Weiterhin haben die bisher bekannten Lösungsvermittler für Khellin auch bestimmte pharmakologische Eigenwirkungen, die sich von denen des Khellins unterscheiden und bei Anwendung derartiger Lösungen unbedingt berücksichtigt werden müssen; in gewissen Fällen schließen die Eigenwirkungen der Lösungsvermittler überhaupt die Anwendung derartiger Khellinlösungen aus.
Im allgemeinen lassen sich unter Verwendung der obengenannten Lösungsvermittler höchstens 2 0/obige Khellinlösungen herstellen und stabil halten; erst in neuerer Zeit ist aus der deutschen Auslegeschrift 1 028 743 ein Vorschlag bekanntgeworden, nach dem man die Khellinkonzentration in einer Injektionslösung bis auf 50 mg je ccm erhöhen kann, wenn man als Lösungsvermittler Natriumsalicylat zusammen mit 2-Methyl-2-n-propyl-1 ,3 -propandioldicarbamat verwendet. Die Anwendungsmöglichkeiten derartiger Lösungen werden aber erheblich dadurch eingeschränkt, daß nicht nur die physiologischen Eigenwirkungen der beiden Lösungsvermittler, sondern auch die vom Natriumsalicylat in der Konzentration von etwa 15°/o unter Umständen zu erwartenden Nebenerscheinungen berücksichtigt werden müssen.
Es wurde nun gefunden, daß sich wäßrige Khellinlösungen, die therapeutisch sehr wirksame Konzentrationen aufweisen, nicht nur auf einfache Weise herstellen, sondern auch über lange Zeit stabil halten lassen, wenn man als Lösungsvermittler wasserlösliche Salze basischer Monoäther des 2-Methyl-5,8-dioxy-4',5': 6,7-furanochromons (im folgenden als basische Monoäther des Khellinchinols bezeichnet) verwendet.
Eine Herstellungsweise solcher erfindungsgemäß als Lösungsvermittler zu verwendenden Salze der basischen Monoäther des Khellinchinols ist aus der deutschen Patentschrift 924693 bekannt; nach den Angaben dieser Patentschrift werden die wasserlöslichen Salze der Monoäther des Khellinchinols, deren therapeutische Wirkung der des Khellins entspricht, unmittelbar und allein zur Bereitung von Injektionslösungen benutzt, indem man sie in destilliertem Wasser löst. Es war jedoch weder vorauszusehen noch zu vermuten, daß diese Salze auch ausgezeichnete Lösungsvermittler für das Khellin selbst sind.
Eine andere Herstellungsweise von in Form ihrer Salze als Lösungsvermittler für Khellin geeigneten basischen Monoäthern des Khellinchinols, die der allgemeinen Formel entsprechen, in der die Restes, und R2 niedere Allglreste mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen oder mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie Piperidin- oder Morpholinring, bilden, besteht darin, daß man Khellinchinol, d. h. 2-Methyl-5,8-dioxy- 4',5': 6,7-furanochromon, mit basisch substituierten Propylenoxyden der Formel umsetzt, in der R1 und R2 die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel I.
Für dieses Herstellungsverfahren wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein selbständiger Schutz beansprucht.
Da die basischen Monoäther des Khellinchinols eine der Wirkung des Khellins entsprechende therapeutische Wirkung haben und zudem meist erheblich weniger toxisch sind als Khellin, können bei ihrer Anwendung nicht nur unerwünschte Nebenwirkungen - wie sie bei Lösungsvermittlern mit abweichender physiologischer Wirkung stets zu befürchten sind -vermieden werden, es tritt auch eine Steigerung der »spezifischen Khellinwirkung« ein.
Die ausgezeichneten Lösungsvermittlereigenschaften der genannten Verbindungen gehen beispielsweise daraus hervor, daß sich durch eine geeignete Menge des Khellinchinol - 8- y- diäthylamino-ß-oxy) -propyläther-hydrochlorids mindestens 5e/o Khellin in Lösung bringen lassen und daß eine derart starke Khellinlösung auch für längere Zeit unter mehrfachem Wechsel zwischen Zimmer- und Kühlschranktemperatur vollkommen stabil bleibt.
Der poWert der auf diese Weise zu erhaltenden stabilen Khellinlösungen liegt im Bereich von 5,7 bis 6,0.
Die neuen Lösungsvermittler sind weiterhin auch zur Herstellung schnell resorbierbarer Pulver geeignet, die aus einer innigen Mischung von Khellin und den Lösungsvermittlern bestehen. Diese Mischungen lassen sich beispielsweise in Dragees oder Suppositorien verwenden.
Beispiel 1 Zu einer Lösung von 25,0 g Khellinchinol-8-(y-diäthylamino-lB-oxy)-propyläther-hydrochlorid in 75 ccm Wasser gibt man 5,0 g Khellin und löst dieses unter Erwärmen auf dem Wasserbad. Nach dem Erkalten der Lösung wird auf 100 ccm mit Wasser aufgefüllt und filtriert.
Beispiel 2 Wie im Beispiel 1 beschrieben, stellt man eine wäßrige Lösung her, die in 100 ccm 12,5g Khellinchinol-8- (y-diäthyl-amino-,-oxy) -propyläfflehydrochlorid und 2,5 g Khellin enthält.
Beispiel 3 Wie im Beispiel 1 beschrieben, stellt man eine wäßrige Lösung her, die in 100 ccm 5,0 g Khellinchinol-8- (y-diäthylamino-B-oxy)-propyläther-hydrochlorid und 1,0 g Khellin enthält.
Beispiel 4 Wie im Beispiel 1 beschrieben, stellt man eine wäßrige Lösung her, die in 100 ccm 5,0 g Khellin- chinol - 8 - (y-piperidino-B-oxy) -propyläther-hydrochlorid und 1,0 g Khellin enthält.
Beispiel 5 Wie im Beispiel 1 beschrieben, stellt man eine wäßrige Lösung her, die in 100 ccm 20,0 g Khellinchinol -8 - (B- diäthylamino)-äthyläther-hydrochlorid und 2,5 g Khellin enthält.
Beispiel 6 Wie im Beispiel 1 beschrieben, stellt man eine wäßrige Lösung her, die in 100ccm 30,0g Khellinchinol - 8 - (jffl - diäthylamino) -äthyläther-hydrochlorid und 5,0 g Khellin enthält Ein Beispiel für die Herstellung eines schnell resorbierbaren Pulvers ist das folgende Beispiel 7 Etwa 25,0 g Khellinchinol-8- (y-diäthylamino-,B-oxy) -propyl äther-hydrochlorid- und 5,0 g Khellin werden pulverisiert und innig miteinander gemischt. Die Pulvermischung kann entweder in Kapseln eingeschlossen, zu Tabletten oder Dragees verarbeitet oder in bekannten Suppositorienmassen eingearbeitet werden.
PATENTANSPKOCBE: 1. Verfahren zur Herstellung stabiler wäßriger Khellinlösungen oder leicht resorbierbarer, Khellin enthaltender Pulver, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler für das Khellin wasserlösliche Salze basischer Monoäther des 2-Methyl - 5,8 - dioxy- 4',5' :~6,7-furanochromons verwendet werden.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler wasserlösliche Salze solcher basischer Monoäther verwendet werden, die der allgemeinen Formel entsprechen, in der die ResteR, und R2 niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen oder mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie Piperidin- oder Morpholinring, bilden.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 924693; deutsche Auslegeschrift Nr. 1 028 743; USA.-Patentschrift Nr. 2 762 745.