DE1095991B

DE1095991B - Verfahren zur Herstellung einer stabilen und injizierbaren 1,2-Dithia-cyclopentan-3-valeriansaeure enthaltenden Loesung

Info

Publication number: DE1095991B
Application number: DEC18966A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Wilhelm Schmidt; Dipl-Chem Dr Herbert Schneider
Original assignee: CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER; Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER; Evonik Operations GmbH
Priority date: 1959-05-09
Filing date: 1959-05-09
Publication date: 1960-12-29

Description

Verfahren zur Herstellung einer stabilen und injizierbaren 1 72-Dithia-cyclopentan-3-valeriansäure enthaltenden Lösung Im Stoffwechsel lebender Organismen spielt 1 ,2-Dithia-cyclopentan-3-valeriansäure eine wichtige Rolle, so z.B. bei der oxydativen Decarboxylierung von Brenztraubensäure. Die erstmals aus Leber in reiner Form isolierte Verbindung wird in der Literatur auch mit a-Liponsäure oder Thioctsäure bezeichnet. Für Thioctsäure wird im folgenden die Abkürzung »TS« benutzt.
Als stoffwechselaktive Substanz besitzt TS eine hohe Reaktionsfähigkeit. Bei Einwirkung von Licht und Sauerstoff bilden sich - vermutlich über intermediär entstehende S-Radikale - in schwer übersehbarer Reaktionsfolge Oxydationsprodukte und Polymere. Die hohe Reaktionsfähigkeit der TS wird auf die Ringspannung innerhalb des fünfgliedrigen Disulfidringes zurückgeführt.
Nachdem TS sich in der Behandlung von Lebererkrankungen bewährt hat und sich Anwendungsmöglichkeiten auch bei anderen Erkrankungen abzeichnen, besteht großes Interesse an der Herstellung haltbarer injizierbarer TS-Lösungen.
Wäßrige Lösungen von Salzen der TS sind an sich ohne besondere Schwierigkeiten herzustellen. Bei genauerer Prüfung zeigt sich jedoch, daß solche Lösungen als Injektionspräparat aus den folgenden Gründen nicht geeignet sind: 1. Die Lösungen enthalten in wechselnder Menge feine, oft nur schwer erkennbare amorphe oder kristalline Abscheidungen. Es liegt nahe, daß dies auf eine schon mehr oder weniger fortgeschrittene Umwandlung der TS in zum Teil unlösliche Verbindungen hindeutet.
2. Diese Vermutung wird durch folgende Beobachtungen bestärkt: Bei der quantitativen Bestimmung von TS in wäßrigen Lösungen ihrer Salze durch spektralfotometrische Messung der Extinktion bei 3330 Ä werden vielfach trotz gleicher Herstellungsbedingungen keine reproduzierbaren Ergebnisse gefunden. Wenn man versucht, TS aus solchen Lösungen zurückzugewinnen, z.B. durch Ausschütteln der angesäuerten Lösung mit geeigneten organischen Lösungsmitteln, so werden stets weniger als 100 01o gefunden. Die vermutlich polymerisierten Anteile bleiben als unlösliches Produkt zurück.
Es ist bereits ein Verfahren beschrieben, nach welchem eine chemisch stabile und untoxische TS-Inj ektionslösung herstellbar sein soll, indem man TS in Glykokollpuffer bei PH 9 bis 10 löst. Eine Nachprüfung ergab jedoch, daß Lösungen gemäß diesem Verfahren deutliche Abscheidungen enthalten. Danach überrascht es nicht, daß zwischen dem bei direkter spektralfotometrischer Messung von TS in der Originallösung und dem nach Isolierung der TS erhaltenen Analysenwert ein beträchtlicher Unterschied besteht. Nach längerer Lagerung scheint außerdem der Analysenwert abzusinken (s.
Tabelle 1, Beispiele 1 und 2). Die betreffenden Lösungen müssen darüber hinaus einen pH-Wert zwischen 9 und 10 aufweisen. Dieses kann sich z. B. bei gemeinsamer Anwendung mit alkaliempfindlichen Wirkstoffen als ungünstig erweisen.
Ein anderes Verfahren beschreibt die Herstellung einer TS-Injektionslösung in der Weise, daß TS als Ammoniumsalz bei PH 7,7 bis 7,8 in Wasser gelöst wird und sodann der Lösung Thioharnstoff, Phenol und Phosphatpuffer zugesetzt werden. Auch die nach diesem Verfahren hergestellte Injektionslösung enthält feine Abscheidungen; außerdem können die zugesetzten Stabilisatoren zum Teil nicht als physiologisch indifferent bezeichnet werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen injizierbaren Lösung der TS, welche frei von Abscheidungen ist und bei welcher die spektralfotometrische Bestimmung der TS bei direkter Messung der Salzlösung innerhalb der normalen Fehlergrenze das gleiche Ergebnis liefert, wie die spektralfotometrische Bestimmung der aus der Lösung isolierten TS. Diese zahlenmäßige Übereinstimmung beweist, daß die Lösung unveränderte TS enthält (s. Tabelle 1, Beispiele 3 bis 11).
Die Lösungen können auf neutralen bis schwach alkalischen pu-Wert eingestellt und bei Bedarf mit einem der gebräuchlichen Konservierungsmittel versehen werden.
Beispiele hierfür sind p-Oxybenzoesäureester oder Sorbinsäure.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird TS zunächst in einem physiologisch verträglichen und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst und die erhaltene TS-Lösung sodann mit Wasser aufgefüllt, das physiologisch verträgliche organische Basen bzw. ein alkali- und erdalkalifreies Pnffergemisch in der Menge bzw. Zusammensetzung enthält, daß der pH-Wert der fertigen Lösung im neutralen bis schwach alkalischen Bereich liegt.
Als organische Lösungsmittel werden vorzugsweise ein-oder mehrwertige Alkohole oder deren Derivate oder Polymere bzw. Gemische hiervon verwendet. Beispiele hierfür sind Äthanol, 1,2-Propylenglykol u. a. m. Je nach Lösungsmittel ist davon mindestens etwa die fünffache Gewichtsmenge der zu lösenden TS notwendig; nach oben wird die zugesetzte Menge durch die Verträglichkeit des jeweiligen Lösungsmittels begrenzt. Der Lösungsvorgang kann durch vorsichtiges Erwärmen beschleunigt werden.
Als organische Basen sind Amine, wie Äthylendiamin, Alkylolamine u. dgl., oder Mischungen solcher Amine bzw. diese Amine enthaltende Puffergemische besonders geeignet. Als Puffergemische geeignet sind also Mischungen dieser Amine mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.
Den Lösungen können neben TS weitere für den gewünschten therapeutischen Zweck geeignete Substanzen zugesetzt werden. Beispiele sind Organextrakte oder -hydrolysate, Aminosäuren, Vitamine, Purinverbindungen usw.
Die Herstellung der Lösungen erfolgt vorzugsweise unter Stickstoffschutz mit sauerstofffreiem Wasser und vor Licht geschützt. Nach einer in bekannter Weise vorgenommenen Filtration wird die Lösung vorzugsweise unter Stickstoff als Schutzgas in Ampullen abgefüllt.
Die erfindungsgemäße Lösung ist heiß sterilisierbar, bei lichtgeschützter Lagerung beständig (s. Tabelle 2) und ohne jegliche lokale oder allgemeine Nebenwirkungen sowohl intramuskulär als auch intravenös injizierbar.

Tabelle 1

Spektralfotometrische

Gehalt an Organische Zusatz Analyse von Thioctsäure

Beispiel Thioctsäure Organische Zusatz

Nr Lösungsmittel (% der Theorie)

Thioctsäure Direkt-

(%) (olO) isoliert messung

1 0,2 - - Glykol-NaOH 9 bis 10 74 92

2*) 0,2 - - desgl. 9 bis 10 66 83,5

3 0,5 Äthanol 3 Äthylendiamin 8,4 93,5 92

4 0,5 desgl. 10 desgl. 8,8 97,5 97

5 0,5 1,2-Propylenglykol 5 desgl. 8,6 91,5 94

6 0,5 desgl. 10 Diäthanolamin 8,5 94 94

7 0,5 desgl. 10 Äthylendiamin 7,8 94,5 96

8 0,5 desgl. 10 desgl. 8,3 94 96

9 0,75 desgl. 12,5 Triäthanolamin 7,5 97,5 95

10**) 0,75 desgl. 12,5 Triäthanolamin- 7,5 87 1 91

Citronensäure

11**) 0,75 desgl. 12,5 Triäthanolamin- 7,5 89 92,5

Salzsäure

*) Lösung in Ampullen bei Zimmertemperatur etwa 19 Monate gelagert.

**) Die niedrig liegenden Analysenwerte sind, da es sich um Kleinstansätze handelt, auf Filtrationsverluste u. dgl. zurückzuführen.
Tabelle 2 Die Lösungen in den Beispielenl und 2 enthalten 0,5 % Thioctsäure, 10 % 1,2-Propylenglykol undÄthylendiamin als Base.

Lösung I: PH = 8,7; Lösung II: pH = 7,8

Lagerung der Ampullen

Beispiel Temperatur Zeit Spektralfotometrische Analyse

( C) (Monate) Thioctsäure isoliert Direktmessung

1 Bei Herstellung - - 92,5 95

+20 2 96 95

+ 4 2 - 95

+45 2 l - 93,5

+20 6 93 96,5

2 Bei Herstellung ~ ~ 91,5

+20 4 94,5 96

+ 4 4 - 98

+45 4 - 96

+20 1 9 94 98

Beispiel 1 7,5 g TS werden unter Umrühren und Erwärmen auf etwa 50° C in 125 ml 1,2-Propylenglykol gelöst (Lösung I).

6,4 ml Äthylendiamin werden in 500 ml sauerstofffreiem Wasser für Injektionen gelöst (Lösung II).
Die Lösungen I und II werden vereinigt, mit sauerstofffreiem Wasser für Injektionen zu 1000 ml aufgefüllt, durch ein Entkeimungsfilter filtriert und in Ampullen aus braunem Glas abgefüllt.
1 ml Injektionslösung = 7,5 mg TS. pH-Wert der Lösung, gemessen mit Glaselektrode = 7,5. Die Lösung muß während Herstellung und Lagerung vor Licht und durch Überleiten eines inerten Gases, z. B. Stickstoff, vor Sauerstoff geschützt werden.
Bei Verwendung anderer organischer Lösungsmittel, Basen oder Puffergemische geschieht die Herstellung sinngemäß in der gleichen Weise.
Beispiel 2 5 g TS werden wie im Beispiel 1 in 100 ml l ,2-Propylenglykol gelöst (Lösung I).
4,2 g ml Triäthanolamin werden in 250 ml sauerstofffreiem Wasser für Injektionen gelöst (Lösung II).
100 g Acetalmethionin werden zusammen mit 63,5 g Cholin in 500 ml sauerstofffreiem Wasser für Injektionen gelöst (Lösung III).
Die Lösungen I, II und III werden vereinigt und wie im Beispiel 1 zu 1000 ml Injektionslösung weiterverarbeitet. 5 ml Injektionslösung enthalten 25 mg TS und 817,5 mg Acetylmethionin-Cholin. pH-Wert der Lösung = 7,5.
PATENTANSPRUCNE: 1. Verfahren zur Herstellung einer stabilen 1 ,2-Dithia-cyclopentan-3-valeriansäure enthaltenden Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 ,2-Dithia-cyclopentan-3-valeriansäure unter Ausschluß von Licht und Sauerstoff in physiologisch verträglichen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, insbesondere ein- oder mehrwertigen Alkoholen, löst und die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Lösung physiologisch verträglicher organischer Amine bzw. alkali- und erdalkalifreier Puffergemische in solchen Mengen vermischt, daß der pE-Wert des Gemisches im neutralen bis schwach alkalischen Bereich liegt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als ein- oder mehrwertige Alkohole Äthanol, 1,2-Propylenglykol oder deren Derivate oder Polymere sowie deren Gemische verwendet werden.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens etwa die fünffache Gewichtsmenge organischer Lösungsmittel, bezogen auf die zu lösende 1 ,2-Dithia-cyclopentan-3-valeriansäure, verwendet wird.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als physiologisch verträgliche organische Amine Äthylendiamin, Alkylolamine oder deren Mischungen bzw. diese Amine enthaltende Puffergemische verwendet werden.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 056 784.