DE1076141B

DE1076141B - Verfahren zur Herstellung von Estern des Novobiocins

Info

Publication number: DE1076141B
Application number: DEM33771A
Authority: DE
Inventors: Edward Walton; Karl A Folkers
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1956-04-19
Filing date: 1957-04-03
Publication date: 1960-02-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Estern- des Novobiocins Es wurde gefunden, daß Ester von Novobiocin mit Carbonsäuren, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen, wertvolle neue antibiotische Stoffe sind.
Die Aktivität dieser Ester kann wie bei Novobiocin nach der genormten Zylinderplatten-Diffusionsmethode unter Verwendung von Bacillus subtilis als Testorganismus bestimmt werden.
Novobiocin hat drei alkoholische Oxygruppen, die verestert werden können. Die Erfindung umfaßt die Herstellung der mono-, di- und triacylierten Ester des hTovobiocins.
Erfindungsgemäß werden die Novobiocinester durch Umsetzung von Novobiocin mit einem Carbonsäureanhydrid, dessen Carbonsäurerest 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, oder einem entsprechenden Carbonsäurehalogenid unter milden Bedingungen in Gegenwart einer Base hergestellt. Als Säureanhydride sind z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, als Carbonsäurehalogenide z. B. Acetylchlorid, Butyrylchlorid und Benzoylchlorid zu nennen. Der Acylierungsgrad, d. h. die Bildung des mono-, di- oder triacylierten Esters bestimmt sich teilweise nach den Bedingungen der Acylierungsreaktion und den Mengen des eingesetzten Acylierungsmittels. Bei Verwendung der Acylierungsmittel in großem Überschuß entstehen die Triacylderivate, bei Anwendung der Acylierungsmittel in kleineren Mengen entstehen die Mono- und Diacylderivate.
Die drei OH-Gruppen des Novobiocins unterscheiden sich in der Acylierbarkeit sowie in der Abspaltbarkeit .der Acylgruppen. Eine der Gruppen kann durch Umsetzung von Novobiocin mit etwa 1 Äquivalent eines Acylierungsmittels unter milden Reaktionsbedingungen in Gegenwart einer Base acyliert werden. Dieser Acylsubstituent läßt sich ganz leicht wieder mit Alkali abspalten. Das Diacylderivat bildet sich aus Novobiocin und etwa 2 Äquivalenten des Acylierungsmittels und kann durch Umsetzung mit etwa 1 Äquivalent einer Base zu dem Monoacylderivat hydrolysiert werden. Die dritte OH-Gruppe wird schwieriger acyliert; das Triacylderivat entsteht durch Umsetzung mit mehr als 3 Äquivalenten des Acylierungsmittels.
Acy lderitave des Novobiocins, die erfindungsgemäß hergestellt werden können, sind z. B. das Monoacetyl-, Monobutyryl-, Monobenzoyl-, Dipropionyl-, Dibenzoyl-, Triacetyl-, Tripropionyl- und Tribenzoylderivat.
Für die Mono- und Diacetylderivate des Novobiocins wird zur Zeit folgende Strukturformel angenommen Im Falle des Monoacetylderivats steht Rf für C H3 CO - und R2 für Wasserstoff; in dem Diacetyl= derivat bedeuten R1 und R2 Acetylgruppen.
Es ist bekannt, daB 1\Tovobiocin durch Essigsäureanhydrid in der Hitze bzw. bei RückfluBtemperatur gespalten wird. Angesichts dieses Verfahrens war nicht zu erwarten, daß Novobiocin mittels Carbonsäureanhydride oder Carbonsäurehalogenide unter milden Bedingungen, z. B. bei Zimmertemperatur, in Gegenwart einer Base ohne Aufspaltung des Moleküls verestert würde. Nach dem bekannten Verfahren erschien Essigsäureanhydrid für die Veresterung von Novobiocin ungeeignet, weil es zu einer Molekülspaltung des Novobiocins führt. Diese Annahme lag um so näher, als Novobiocin eine komplizierte chemische Verbindung ist. Es war daher nicht vorauszusehen, dafl Novobiocin bei dem Einsatz von Acylierungsmitteln unter milden Bedingungen in Gegenwart einer Base im Sinne einer Veresterung reagieren würde.
Beispiele 1. Triacetylnovobiocin Eine Lösung von 1 g Novobiocin in 5 ccm Pyridin wird mit 3 ccm Essigsäureanhydrid behandelt. Die Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und dann bei Eistemperatur mit 25 ccm einer 2,5 n-Salzsäure angesäuert. Nach etwa 2stündigem Rühren scheidet sich eine pastöse Masse aus. Der getrocknete feste Triessigsäureester des Novobiocins wiegt 1,1 g und schmilzt unter Zersetzung bei 105 bis 110° C.
2. Diacetvlnovobiocin Eine Lösung von 1 g Novobiocin in 5 ccm wasserfreiem Pyridin wird mit 2 Äquivalenten (0,161 g) Essigsäureanhydrid behandelt. Die Lösung wird 5 bis 10 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und bei Eistemperatur mit 25 ccm einer 2,5 n-Salzsäure angesäuert. Die sich ausscheidende pastöse Masse erstarrt beim Rühren. Das Diacetylnovobiocin wird abfiltriert und durch Umkristallisieren gereinigt.
3. Monoacetylnovobiocin Eine Lösung von 1 g Diacetylnovobiocin, hergestellt nach Beispiel 2, in 10 ccm Methanol wird mit 2,68 ccm einer 1 n-Natriumhydroxydlösung behandelt. Die Lösung wird etwa eine Stunde hei Zimmertemperatur gehalten, .dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag von Monoacetylnovobiocin wird durch Umkristallisieren gereinigt.
Die Ester des Novobiocins zeigen eine bedeutende antibiotische Aktivität in vivo und in vitro gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen.
Sie sind daher wertvolle bakterizide Mittel, die zur lokalen Anwendung bei Wund- und Infektionsbehandlungen dienen können. Für diesen Zweck können 1 bis 10°/a Ester üblichen Trägern, insbesondere Salben, einverleibt werden. Die neuen Verbindungen sind besonders für die Herstellung von Salben bedeutungsvoll, da sie in Ölen leichter löslich sind als Novobiocin.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Estern des Novobiocins, dadurch gekennzeichnet, daB man dieses mit einem Carbonsäureanhydrid, dessen Carbonsäurerest 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, oder einem entsprechenden Carbonsäurehalogenid unter milden Bedingungen in Gegenwart einer Base umsetzt oder Diacvlnovobiocin mit einer Base zu Monoacylnovobiocin hydrolysiert. In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the Ameri.can Chemical Society, 77, S. 6711 (1955), und 78, S. 1072 und 1073 (1956).