DE1076141B

DE1076141B - Process for the production of esters of novobiocin

Info

Publication number: DE1076141B
Application number: DEM33771A
Authority: DE
Inventors: Edward Walton; Karl A Folkers
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1956-04-19
Filing date: 1957-04-03
Publication date: 1960-02-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Estern- des Novobiocins Es wurde gefunden, daß Ester von Novobiocin mit Carbonsäuren, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen, wertvolle neue antibiotische Stoffe sind.Process for the production of esters of novobiocins It was found that esters of novobiocin with carboxylic acids having 1 to 7 carbon atoms, are valuable new antibiotic substances.

Die Aktivität dieser Ester kann wie bei Novobiocin nach der genormten Zylinderplatten-Diffusionsmethode unter Verwendung von Bacillus subtilis als Testorganismus bestimmt werden.The activity of these esters can, as with Novobiocin, according to the standardized Cylinder plate diffusion method using Bacillus subtilis as a test organism to be determined.

Novobiocin hat drei alkoholische Oxygruppen, die verestert werden können. Die Erfindung umfaßt die Herstellung der mono-, di- und triacylierten Ester des hTovobiocins.Novobiocin has three alcoholic oxy groups that are esterified can. The invention encompasses the preparation of the mono-, di- and triacylated esters of the hTovobiocin.

Erfindungsgemäß werden die Novobiocinester durch Umsetzung von Novobiocin mit einem Carbonsäureanhydrid, dessen Carbonsäurerest 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, oder einem entsprechenden Carbonsäurehalogenid unter milden Bedingungen in Gegenwart einer Base hergestellt. Als Säureanhydride sind z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, als Carbonsäurehalogenide z. B. Acetylchlorid, Butyrylchlorid und Benzoylchlorid zu nennen. Der Acylierungsgrad, d. h. die Bildung des mono-, di- oder triacylierten Esters bestimmt sich teilweise nach den Bedingungen der Acylierungsreaktion und den Mengen des eingesetzten Acylierungsmittels. Bei Verwendung der Acylierungsmittel in großem Überschuß entstehen die Triacylderivate, bei Anwendung der Acylierungsmittel in kleineren Mengen entstehen die Mono- und Diacylderivate.According to the invention, the novobiocin esters are made by reacting novobiocin with a carboxylic acid anhydride, the carboxylic acid residue of which has 1 to 7 carbon atoms, or a corresponding carboxylic acid halide under mild conditions in the presence a base produced. As acid anhydrides, for. B. acetic anhydride, propionic anhydride, Butyric anhydride, as carboxylic acid halides, for. B. acetyl chloride, butyryl chloride and benzoyl chloride. The degree of acylation, i.e. H. the formation of the mono-, The di- or triacylated ester is partly determined by the conditions of the acylation reaction and the amounts of acylating agent used. When using the acylating agents The triacyl derivatives are formed in large excess when the acylating agents are used The mono- and diacyl derivatives are formed in smaller quantities.

Die drei OH-Gruppen des Novobiocins unterscheiden sich in der Acylierbarkeit sowie in der Abspaltbarkeit .der Acylgruppen. Eine der Gruppen kann durch Umsetzung von Novobiocin mit etwa 1 Äquivalent eines Acylierungsmittels unter milden Reaktionsbedingungen in Gegenwart einer Base acyliert werden. Dieser Acylsubstituent läßt sich ganz leicht wieder mit Alkali abspalten. Das Diacylderivat bildet sich aus Novobiocin und etwa 2 Äquivalenten des Acylierungsmittels und kann durch Umsetzung mit etwa 1 Äquivalent einer Base zu dem Monoacylderivat hydrolysiert werden. Die dritte OH-Gruppe wird schwieriger acyliert; das Triacylderivat entsteht durch Umsetzung mit mehr als 3 Äquivalenten des Acylierungsmittels.The three OH groups of novobiocin differ in their acylatability as well as in the ability of the acyl groups to be split off. One of the groups can through implementation of novobiocin with about 1 equivalent of an acylating agent under mild reaction conditions acylated in the presence of a base. This acyl substituent can be very easily split off again with alkali. The diacyl derivative is formed from novobiocin and about 2 equivalents of the acylating agent and can by reaction with about 1 equivalent a base to be hydrolyzed to the monoacyl derivative. The third OH group will more difficult to acylate; the triacyl derivative is formed by reacting with more than 3 Equivalents of acylating agent.

Acy lderitave des Novobiocins, die erfindungsgemäß hergestellt werden können, sind z. B. das Monoacetyl-, Monobutyryl-, Monobenzoyl-, Dipropionyl-, Dibenzoyl-, Triacetyl-, Tripropionyl- und Tribenzoylderivat.Acy lderitave des novobiocins, which are produced according to the invention can, are z. B. the monoacetyl, monobutyryl, monobenzoyl, dipropionyl, dibenzoyl, Triacetyl, tripropionyl and tribenzoyl derivatives.

Für die Mono- und Diacetylderivate des Novobiocins wird zur Zeit folgende Strukturformel angenommen Im Falle des Monoacetylderivats steht Rf für C H3 CO - und R2 für Wasserstoff; in dem Diacetyl= derivat bedeuten R1 und R2 Acetylgruppen.The following structural formula is currently assumed for the mono- and diacetyl derivatives of novobiocin In the case of the monoacetyl derivative, Rf is C H3 CO - and R2 is hydrogen; in the diacetyl derivative, R1 and R2 are acetyl groups.

Es ist bekannt, daB 1\Tovobiocin durch Essigsäureanhydrid in der Hitze bzw. bei RückfluBtemperatur gespalten wird. Angesichts dieses Verfahrens war nicht zu erwarten, daß Novobiocin mittels Carbonsäureanhydride oder Carbonsäurehalogenide unter milden Bedingungen, z. B. bei Zimmertemperatur, in Gegenwart einer Base ohne Aufspaltung des Moleküls verestert würde. Nach dem bekannten Verfahren erschien Essigsäureanhydrid für die Veresterung von Novobiocin ungeeignet, weil es zu einer Molekülspaltung des Novobiocins führt. Diese Annahme lag um so näher, als Novobiocin eine komplizierte chemische Verbindung ist. Es war daher nicht vorauszusehen, dafl Novobiocin bei dem Einsatz von Acylierungsmitteln unter milden Bedingungen in Gegenwart einer Base im Sinne einer Veresterung reagieren würde.It is known that acetic anhydride causes tovobiocin in the heat or is split at reflux temperature. Given this procedure was not to expect that novobiocin using carboxylic acid anhydrides or carboxylic acid halides under mild conditions, e.g. B. at room temperature, in the presence of a base without Splitting the molecule would be esterified. According to the known procedure appeared Acetic anhydride is unsuitable for the esterification of novobiocin because it becomes a Molecular cleavage of the novobiocin leads. This assumption was all the more obvious as novobiocin is a complex chemical compound. It was therefore not to be foreseen that Novobiocin with the use of acylating agents under mild conditions in the presence a base would react in the sense of an esterification.

Beispiele 1. Triacetylnovobiocin Eine Lösung von 1 g Novobiocin in 5 ccm Pyridin wird mit 3 ccm Essigsäureanhydrid behandelt. Die Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und dann bei Eistemperatur mit 25 ccm einer 2,5 n-Salzsäure angesäuert. Nach etwa 2stündigem Rühren scheidet sich eine pastöse Masse aus. Der getrocknete feste Triessigsäureester des Novobiocins wiegt 1,1 g und schmilzt unter Zersetzung bei 105 bis 110° C.Examples 1. Triacetylnovobiocin A solution of 1 g of novobiocin in 5 cc of pyridine is treated with 3 cc of acetic anhydride. The solution is 16 hours kept at room temperature and then at ice temperature with 25 ccm of 2.5N hydrochloric acid acidified. After stirring for about 2 hours, a pasty mass separates out. Of the dried solid triacetic acid ester of novobiocin weighs 1.1 g and melts under Decomposes at 105 to 110 ° C.

2. Diacetvlnovobiocin Eine Lösung von 1 g Novobiocin in 5 ccm wasserfreiem Pyridin wird mit 2 Äquivalenten (0,161 g) Essigsäureanhydrid behandelt. Die Lösung wird 5 bis 10 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und bei Eistemperatur mit 25 ccm einer 2,5 n-Salzsäure angesäuert. Die sich ausscheidende pastöse Masse erstarrt beim Rühren. Das Diacetylnovobiocin wird abfiltriert und durch Umkristallisieren gereinigt.2. Diacetvlnovobiocin A solution of 1 g of novobiocin in 5 cc of anhydrous Pyridine is treated with 2 equivalents (0.161 g) of acetic anhydride. The solution is kept for 5 to 10 hours at room temperature and at ice temperature with 25 ccm of a 2.5 N hydrochloric acid acidified. The paste-like mass that separates out solidifies while stirring. The diacetyl novobiocin is filtered off and recrystallized cleaned.

3. Monoacetylnovobiocin Eine Lösung von 1 g Diacetylnovobiocin, hergestellt nach Beispiel 2, in 10 ccm Methanol wird mit 2,68 ccm einer 1 n-Natriumhydroxydlösung behandelt. Die Lösung wird etwa eine Stunde hei Zimmertemperatur gehalten, .dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag von Monoacetylnovobiocin wird durch Umkristallisieren gereinigt.3. Monoacetylnovobiocin A solution of 1 g of diacetylnovobiocin, prepared according to Example 2, in 10 cc of methanol is mixed with 2.68 cc of a 1N sodium hydroxide solution treated. The solution is kept at room temperature for about an hour, then acidified with dilute hydrochloric acid and diluted with water. The precipitation of Monoacetyl novobiocin is purified by recrystallization.

Die Ester des Novobiocins zeigen eine bedeutende antibiotische Aktivität in vivo und in vitro gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen.The esters of novobiocin show an important antibiotic activity in vivo and in vitro against various pathogenic microorganisms.

Sie sind daher wertvolle bakterizide Mittel, die zur lokalen Anwendung bei Wund- und Infektionsbehandlungen dienen können. Für diesen Zweck können 1 bis 10°/a Ester üblichen Trägern, insbesondere Salben, einverleibt werden. Die neuen Verbindungen sind besonders für die Herstellung von Salben bedeutungsvoll, da sie in Ölen leichter löslich sind als Novobiocin.They are therefore valuable bactericidal agents for topical application can serve in wound and infection treatments. For this purpose, 1 to 10% / a ester conventional carriers, in particular ointments, are incorporated. The new Compounds are particularly important for the manufacture of ointments, as they are more soluble in oils than novobiocin.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of esters of Novobiocin, characterized in that this is done with a carboxylic acid anhydride, its carboxylic acid residue Has 1 to 7 carbon atoms, or a corresponding carboxylic acid halide reacts under mild conditions in the presence of a base or diacvlnovobiocin with hydrolyzed with a base to monoacyl novobiocin. Considered publications: Journal of the Ameri. Can Chemical Society, 77, p. 6711 (1955), and 78, p. 1072 and 1073 (1956).