DE903816C - Verfahren zur Herstellung von 3,9, 11.-Trioxy-5, 7-pregnadien-20-on-maleinsaeureaddukt bzw. dessen Alkalisalzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 3, 9,11-Trioxy-5,'7-pregnadien-20-onmaleinsäureaddukt bzw. dessen Alkalisalzen Die.Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 3, g, ii-Trioxy-5, 7-pregnadienzo-on-maleinsäureaddukten und deren Dialkalimetallsalzen der foleenden Strukturformel: in welcher X = Wasserstoff oder ein Alkalimetall, z. B. Natrium oder Kalium, bezeichnet. Die Alkalimetallsalze werden durch vorsichtige Verseifung eines 3, 9, ii-Triacyloxyadduktes mit einem geeigneten Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Methanol, Äthanol, erhalten. Eine i n-Alkalihydroxydlösung hat sich als zweckmäßig erwiesen, wenn das Anhydridaddukt verwendet wird. Die gleichen oder ähnlichen Konzentrationen sind ebenfalls geeignet, wenn ein Maleinsäure- oder Maleinsäurediesteraddukt als Ausgangsmaterial für die Verseifung verwendet wird. Es werden gewöhnlich etwa 5 Mol Alkalihydroxyd zur Erzielung optimaler Ausbeuten verwendet, es können jedoch auch etwas größere oder kleinere Mengen verwendet werden. Die freie Säure wird gewöhnlich direkt aus dem 3, g, i i-Triacyloxyaddukt nach der Verseifung zum Trioxymaleinsäuresalz, jedoch ohne dessen Abtrennung durch Neutralisieren unter Verwendung einer wäßrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, erhalten.
• Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind 3, 9, ii-Triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-onaddukte, die durch die folgende Strukturformel dargestellt werden können in welcher Ac eine Acylgruppe, also den Rest einer organischen Monocarbonsäure, insbesondere mit i bis 8 Kohlenstoffatomen, Acy eine Acylgruppe einer niedermolekularen aliphatischen Carbonsäure mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und A den Additionsrest der Maleinsäure, des Maleinsäureanhydrids und deren niedermolekularen Alkyldiester mit höchstens i bis 8 Kohlenstoffatomen in den Estergruppen, darstellt.
• Mit der vorliegenden Erfindung wird bezweckt, eine neue Gruppe von Verbindungen zu schaffen, die zur Herstellung physiologisch aktiver Steroidverbindungen mit einem Sauerstoff am ii-Kohlenstoffatom verwendbar sind.
• Besonders interessante Ausgangsprodukte für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind diejenigen 3, 9, ii-Triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-onaddukte der oben angegebenen allgemeinen Formel, in welchen die Anlagerungsbrücke (-A-) der folgenden Formel entspricht in welcher R Wasserstoff oder den organischen Rest eines Alkohols bezeichnet. Als Beispiele solcher Ester sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Lauryl-, Heptyl-, Octyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und andere Ester zu nennen. Der Esterrest kann auch nichtreaktionsfähige Substituenten enthalten, z. B. Halogenatome oder Methoxy- oder Oxygruppen. Während als Ester des Maleinsäureadduktes besonders die Methylester beschrieben werden, ist R in der bevorzugten Ausführungsform ein niedermolekularer Alkylrest mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen. Das Additionsprodukt kann auch durch die folgende Formel dargestellt werden die für das Maleinsäureanhydridaddukt gilt. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung eines Maleinsäureanhydridadduktes durchgeführt.
• Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind im allgemeinen farblose, kristalline, feste Produkte. Sie lassen sich leicht in 9-Oxylaktone von 3, ii-Diacyloxy-9-oxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureaddukte, in das 9-Oxylacton des 3, 9, ii-Trioxy-5, 7-Pregnadien-2o-on-maleinsäureadduktes und in das 9-Oxylacton des 9-Oxy-5, 7-pregnadien-3, ii, 2o-trionmaleinsäureadduktes überführen.
• Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 3, 9, ii-Triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-onaddukte werden hergestellt aus 3-Oxy- oder 3-Acyloxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydrid-, -maleinsäure- oder -maleinsäuredialkylesteraddukt der Formel in welcher Ac Wasserstoff oder eine Acylgruppe einer organischen Monocarbonsäuredarstellt. Das 9, ii-Oxydoaddukt wird mit einem Überschuß an Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge Stannichlorid bei einer zwischen etwa -5o und +5o°, vorzugsweise zwischen etwa -io und + io°, liegenden Temperatur umgesetzt. An Stelle des Essigsäureanhydrids können andere niedermolekulare aliphatische Säureanhydride, die bei den genannten Temperaturen flüssig sind, z. B. die Anhydride der Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure oder Capronsäure, verwendet werden, wobei natürlich an Stelle des Acetoxyderivates das dem verwendeten Anhydrid entsprechende Acyloxyderivat erhalten wird. Es können auch noch andere niedermolekulare aliphatische Säureanhydride, wie Oenanthsäure- oder Caprylsäureanhydrid, verwendet werden, wobei für diejenigen höhermolekularen Anhydride, die bei den angewendeten Reaktionstemperaturen fest sein können, ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet wird. Wird ein 3-Oxy-9, ii-oxydoaddukt mit einem Anhydrid in Gegenwart von Stannichlorid umgesetzt, so wird die 3-Oxygruppe acyliert. In ähnlicher Weise kann bei der Umsetzung eines 9, ii-Oxydomaleinsäureadduktes mit dem Anhydrid bis zu einem gewissen Grad eine Umwandlung in das Maleinsäureanhydridaddukt erfolgen. Nach einer geeigneten Reaktionsdauer, beispielsweise von 45 Minuten, kann man das Reaktionsprodukt in Eis und Wasser gießen und das Gemisch rühren, bis alles Essigsäureanhydrid hydrolysiert ist, wobei das Produkt ausfällt und abfiltriert werden kann.
• Die in 3-Stellung substituierten 9, ii-Oxydo-5, 7-pregnadien-2o-onaddukte können hergestellt werden durch Epoxydation der 9, ii-Doppelbindung von in 3-Stellung substituierten 5, 7, 9 (ii)-pregnadien-2o-onaddukten der Formel in welcher B eine Oxy- bzw. eine von einer organischen Carbonsäure mit i bis 8 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Acyloxygruppe bedeutet. Beispiel i a) 3, 9, ii-Triacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydridaddukt.
• In einen mit Rührer und Thermometer versehenen, in ein Eis-Kochsalz-Bad eingetauchten Dreihalsrundkolben von i 1 Inhalt werden 8 g des Maleinsäureanhydridadduktes von 3ß-Acetoxy-9, ii-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-on (F. = 254 bis 259°, [a] ö = 33,2° in Chloroform) und 400 cm3 Essigsäureanhydrid (Merck) eingeführt. Nachdem Lösung eingetreten und die Innentemperatur auf o bis 4° gefallen ist, werden sechszehn Tropfen wasserfreies Stannichlorid zugesetzt. Es wird 45 Minuten weitergerührt und dann das Reaktionsgemisch in 3 1 Eis und Wasser eingetragen. Das Eis-Wasser-Gemisch wird gerührt, bis alles Essigsäureanhydrid hydrolysiert und das Produkt in Form weißer Plättchen ausgefallen ist. Das weiße Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 9,42 g, F. = 2o5 bis 2i5°. Durch zwei Umkristallisationen aus einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther erhält man 4,2 g eines Produktes mit einem F. (Rohr) von 228 bis 234 bzw. 265 bis 27o° mit Erweichen bei 235° (Block) aufweist. [a] D = - 84,7° (Chloroform). Die Ausbeute beträgt 43 %.

  Analyse: berechnet C 65,24 H 6,71

  gefunden C 65,26 H 6,72

  65,26 6,72

  b) 3, 9, ii-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureaddukt-dinatriumsalz.
• ii,o5 g Maleinsäureanhydridaddukt von 3ß, 9, ii-Triacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-on werden durch Erhitzen in 200 cm3 gereinigtem Dioxan gelöst. Man versetzt diese Lösung mit 25o cm3 2 n-Natriumhydroxydlösung bei Raumtemperatur und verdünnt das Gemisch mit zusätzlichen 50 cm3 Wasser, um eine etwa i n-Natriumhydroxydlösung zu erhalten. Diese Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Ablauf dieser Zeit ist die Bildung des Dinatriumsalzes des 3, 9, i i-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureadduktes beendet. Bei Verwendung von Kaliumhydroxyd an Stelle von Natriumhydroxyd wird das Dikaliumsalz erhalten.
• c) 3, 9, ii-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureaddukt.
• Das Reaktionsgemisch von b wird durch Zugabe von ioo cm3 3 n-Salzsäure teilweise neutralisiert und dann im Vakuum bei 40° auf ein Volumen von 310 cm-' eingeengt, wobei alles Dioxan entweicht. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 8o em3 3 n-Salzsäure gegen Kongorotpapier sauer gestellt und mehrere Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 713 °/o. Das Rohprodukt wird in 40 cm' 0,5 n-Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf Zoo cm3 verdünnt, mit 45 cm3 i n-Salzsäure sauer gestellt und abgekühlt. Man erhält 5,62 g weiße Nadeln vom F. = 255 bis 264°. Beispiel 2 a) Das Dinatriumsalz kann man in der gleichen Weise durch Verseifung von 3-Benzoyloxy-9, ii-diacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydridaddukt, 3-Heptanoyloxy-9, ii-diacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydridaddukt, 3, 9, ii-Triacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäuredimethylesteraddukt, 3-Acetoxy-9, ii-dipropionoxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydridaddukt, mit Natronlauge erhalten.
• b) Dikaliumsalz des 3, 9, ii-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureadduktes.
• Diese Verbindung wird durch Verseifung des 3, 9, ii-Triacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureadduktes mit verdünnter Kaliumhydroxydlösung hergestellt.
• Die Trioxy-disäure von 3, 9, ii-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureaddukt kann erneut acyliert werden, beispielsweise unter Verwendung von Essigsäureanhydrid und Pyridin. Dabei wird ein Lacton der folgenden Formel erhalten: Die Tatsache, daß die ii-Oxygruppe der Acylierung unterliegt, läßt darauf schließen, daß diese Gruppe die a-Konfiguration aufweist, da die bekannten irß-Oxyverbindungen mit den üblichen Acylierungsmitteln an der ii-Oxygruppe nicht acylierbar sind. Es sind keine weiteren Anzeichen vorhanden, die darauf schließen ließen, daß die ii-Oxygruppe keine ß-Oxygruppe ist.
• Man kann die Trioxydisäure auch unter alleiniger Verwendung von Wärme zu einer Verbindung der folgenden Formel lactonisieren Dieses Lacton (3, 9, ii-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureaddukt-9-oxy-lacton) kann unter Verwendung eines Acylehlorides oder durch Anwendung anderer herkömmlicher Acylierungsverfahren in den Stellungen 3 und ii acyliert oder unter Verwendung eines Diazoalkans oder durch Anwendung eines anderen üblichen Veresterungsverfahrens an der Carboxylgruppe verestert werden. Das Lacton kann aber sowohl acyliert als auch verestert werden.
• Durch Oxydation der Trioxydisäure unter Verwendung von Chromsäure (2 Mol je Mol Addukt) wird das 9-Oxylacton des 9-Oxy-5, 7-pregnadien-3, ii, 2o-trionmaleinsäureadduktes erhalten, das auch als 9-Oxylacton des 3, 1i, 2o-triketo-9-oxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureadduktes bezeichnet wird Diese Verbindung kann durch Behandlung mit einem Diazoalkan oder nach einem anderen üblichen Veresterungsverfahren leicht in ihre Ester, beispielsweise in den Methylester, Äthylester, übergeführt werden.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 3, 9, ii-Trioxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureaddukt bzw. dessen Alkalisalzen der folgenden Formel: in welcher X Wasserstoff oder ein Alkalimetall bezeichnet, dadurch, gekennzeichnet, daß man ein 3, 9, ii-Triacyloxy-5, 7-pregnadien-2o-on-5, 8-addukt der Formel in welcher Ac eine Acylgruppe einer organischen Carbonsäure mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen, Acy eine Acylgruppe einer niedermolekularen aliphatischen Carbonsäure mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen und A den Anlagerungsrest von Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid und Maleinsäurediester mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe, bedeutet, in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, mit einem Alkalihydroxyd verseift und die Lösung gegebenenfalls mit Mineraisäuren, zweckmäßig Salzsäure, neutralisiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalihydroxyd Natriumhydroxyd, und zwar vorzugsweise etwa 5 MOläquivalente verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Dioxan verwendet wird. q.. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung das 3, 9, ii-Triacetoxy-5, 7-pregnadien-2o-on-maleinsäureanhydridaddukt verwendet wird.