DE1075599B

DE1075599B - Verfahren zur Herstellung von 2-trans-p-Jonylidenessigsaure

Info

Publication number: DE1075599B
Application number: DENDAT1075599D
Authority: DE
Inventors: Köln Stammheim und Dr Einst Truscheit Leverkusen Dr Karl Eiter
Original assignee: Farbenfabriken Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Publication date: 1960-02-18

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß man 2-trans-^-Jonylidenessigsäure erhält, wenn man aus dem durch Umsetzung von /J-Cyclocitral (I) mit y-Halogen-ß-methylcrotonsäurenitril (II) in Gegenwart von Zink unter den Bedingungen der Reformatsky-Synthese erhaltenen Reaktionsgemisch das (5-Imidolacton der Formel III oder dessen Salz isoliert, diese Verbindungen in das dem <S-Imidolacton der Formel III isomere γ, ^-ungesättigte Carbonsäureamid der Formel IV überführt und dieses in üblicher Weise zur 2-trans-/?-Jonylidenessigsäure (V) verseift.

Der Reaktionsverlauf wird durch folgendes Formelschema wiedergegeben:

CH = O

CH₃

+ HaI-CH₈-C = CH-C = N + Zn

II

IV

COOH

Bei der Herstellung des <5-Imidolactons der Formel III wurden als /-Halogen-^-methylcrotonsäurenitrile vorzugsweise die Brpm-, Jod- und Chlorverbindungen verwendet. Im übrigen erfolgte die Umsetzung des /?-Cyclocitrals mit dem y-Halogen-/?-methylcrotonsäurenitril nach einem älteren Vorschlag unter den Bedingungen der Reformatsky-Reaktion, indem man z. B. das /S-Cyclocitral in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Verfahren zur Herstellung
von 2-trans-j3-Jonylidenessigsäure

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Karl Eiter, Köln-Stammheim,

und Dr. Ernst Truscheit, Leverkusen,

sind als Erfinder genannt worden

Toluol oder Gemischen dieser Lösungsmittel mit Diäthyläther, löste, das für die Umsetzung erforderliche Zink in einer der üblichen Formen, z. B. als Zinkstaub, Zinkwolle oder Zinkspäne, zugab und dann das ·—■ gegebenenfalls in einem der obenerwähnten Lösungsmittel gelöste — y-Halogen-^-methylcrotonsäurenitril zusetzte, wobei man die Umsetzung vorteilhafterweise bei etwas erhöhter Temperatur, etwa im Bereich von 40 bis 110⁰C, vornahm. Die Umsetzung konnte aber auch so durchgeführt werden, daß man dem Zink ein Gemisch der gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelösten Reaktionskomponenten allmählich zusetzte. Es konnte dabei zur Erzielung guter Ausbeuten zweckmäßig sein, das y-Halogen-/S-methylcrotonsäurenitril im Überschuß, bezogen auf das /S-Cyclocitral, einzusetzen. Dafür kamen 1,2 bis 1,5 Mole Halogenkomponente pro Mol /S-Cyclocitral in Frage. Das Zink wurde im Überschuß oder einer der Bromkomponente entsprechenden Menge eingesetzt.

Das bei dieser Umsetzung gebildete Reaktionsprodukt kann dann nach den üblichen Methoden der Reformatsky-Synthese aufgearbeitet werden, z. B. durch eine Behandlung mit verdünnten Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure. Dabei enthält die saure, wäßrige Phase, die gewöhnlich verworfen wird, das Imidolacton als Salz gelöst, während das gleichzeitig gebildete Hydroxynitril leicht mit Äther extrahiert werden kann. Das Salz des Imidolactons kann nach üblichen Methoden isoliert werden, z. B. indem man die wäßrige Lösung mit Natriumchlorid sättigt und das ausgesalzene Produkt mit einem Lösungsmittel, wie Ameisensäuremethyl-

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oder -äthylester, Essigsäuremethyl- oder -äthylester, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ausschüttelt. Aus dem Salz kann man das freie Imidolacton nach üblichen Verfahren, z. B. durch eine Behandlung mit wäßrigen Alkalien, wie Natronlauge, Kalilauge oder Lösungen von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, erhalten.

Das bei der Reformatsky-Reaktion anfallende Reaktionsgemisch konnte jedoch auch durch eine Behändlung mit wäßriger Ammoniumchloridlösung aufgearbeitet werden. In diesem Falle fiel das gebildete Imidolacton als eine praktisch äther- und wasserunlösliche, zinkhaltige Verbindung an.

Die Überführung des freien Imidolactons in das entsprechende Amid kann nur durch eine Wärmebehandlung erfolgen. Zweckmäßigerweise erfolgt diese Wärmebehandlung im Temperaturbereich zwischen 50 und 200° C, vorzugsweise um 130 bis 170° C, unter Ausschluß von Sauerstoff, z. B. im Hochvakuum oder in einer Inertgasatmosphäre. Das Amid kann auch durch Erhitzen des freien Imidolactons in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, erhalten werden.

Verwendet man für die Herstellung des Amids nicht das freie Imidolacton, sondern die bei der Aufarbeitung des bei der Reformatsky-Umsetzung anfallenden Reaktionsgemisches mit wäßrigem Ammoniumchlorid erhaltene zinkhaltige Verbindung oder das Salz des Imidolactons, so kann man das Amid aus diesen Verbindungen auch durch Einwirkung von nucleophilen Verbindungen erhalten, indem man diese Verbindungen z. B. einige Zeit mit alkoholischer Alkalilauge oder mit Alkoholat in absolutem Alkohol bei Zimmertemperatur oder etwas erhöhter Temperatur behandelt.

Aus dem 2-trans-/?-Jonylidenacetamid kann man die entsprechende ungesättigte Säure durch übliche Verseifungsmethoden erhalten, ζ. Β. durch mehrstündiges Kochen mit überschüssiger alkoholischer Kali- oder Natronlauge.

Zweckmäßigerweise werden alle Umsetzungen unter Sauerstoffausschluß, ζ. B. in einer Stickstoff atmosphäre, vorgenommen.

Die 2-trans-/?-Jonylidenessigsäure ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Vitamin A, yS-Carotin und /?-Carotinoiden.

Aus den deutschen Auslegeschriften 1 019 299 und 1 031 787 sind bereits Umsetzungen von /?-Jonon mit y-Halogen-/?-alkoxycrotonsäureestern und Zink unter den Bedingungen der Reformatsky-Synthese bekannt. Dabei erhält man C₁₇-Verbindungen, die prinzipiell zur Vitamin-Α-Reihe gehören. Sie enthalten jedoch im Molekül noch funktionelle Gruppen, die erst eliminiert werden müssen, ehe das für Vitamin-A-Synthesen erforderliche strukturspezifische Kohlenstoffgerüst vorliegt. Erst nach diesem zusätzlichen Verfahrensschritt erhält man Verbindungen, deren Seitenkette man z. B. durch Kondensation im Sinne eines Aufbaues von Vitamin A verlängern kann.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird demgegenüber die 2-trans-/?-Jonylidenessigsäure (C₁₅-Verbindung) gewonnen, die bereits das für eine Vitamin-A-Synthese erforderliche strukturspezifische Kohlenstoffgerüst enthält. Es ist nicht notwendig, in weiteren Verfahrensschritten innerhalb des Moleküls vorhandene funktionelle Gruppen zu eliminieren.

Für die Umsetzung von /?-Cyclocitral mit 7-Halogen-^-methylcrotonsäurenitrilen und Zink wird unter den Bedingungen der Reformatsky-Synthese auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht.

Beispiel 1

a) ^-Imidolacton der 5- ^',o'jo'-Trimethylcyclohexen-(1') -yl) -ö-hydroxy-S-methylpenten- (2) -säure- (1). [6-(2',6',6^/,-Trimethylcyclohexen- (1') -yl) -4-methyl-

5,6-dihy dro-2-imino-1,2-py r an]

In einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Thermometer, Tropftrichter, Rührer und Einleitungrohr für Stickstoff erwärmt man das Gemisch aus 15,2 g /?-Cyclocitral und 20 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 11g Zinkstaub (zweckmäßig mit 2%iger Salzsäure angeätzt, mit Wasser, Äthanol, Aceton und schließlich mit absolutem Äther gewaschen und im Vakuum bei 100° C getrocknet) unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf etwa 70° C und läßt dann das Gemisch von 22 g y-Brom-^-methylcrotonsäurenitril und 20 ml absolutem Tetrahydrofuran allmählich unter leichtem Erwärmen zutropfen, so daß der Kolbeninhalt lebhaft siedet. Die Reaktionstemperatur beträgt 73 bis 75° C. Wenn alles zugetropft und die Reaktion abgeklungen ist, erhitzt man das Gemisch zur Vervollständigung der Umsetzung noch 15 bis 20 Minuten zum Sieden. Danach wird der Kolbeninhalt auf etwa 0° C abgekühlt und unter Rühren mit etwa 100 ml Äther versetzt. Nun läßt man unter Außenkühlung 200 bis 250 ml η-Salzsäure zufließen, führt den Kolbeninhalt in einen Scheidetrichter über, setzt noch etwa 100 bis 150 ml Wasser hinzu, schüttelt gut durch, trennt die Phasen und schüttelt die Ätherphase (Anteil A) noch zweimal mit η-Salzsäure aus. Die vereinigten wäßrigen Phasen (Anteil B) werden bei 0° C mit festem Natriumhydrogencarbonat bis zur schwach-alkalischen Reaktion versetzt. Man äthert das sich abscheidende ölige Reaktionsprodukt aus, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft den Äther unter vermindertem Druck. Man erhält etwa 19,5 g 6-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1') -yl) -4-methyl-5,6-dihydro-2-imino-l,2-pyran (83 bis 84 % der Theorie) als zähes gelbes Öl.

Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigt das für zwei konjugierte Doppelbindungen charakteristische Maximum bei 223 πιμ (ε = 15 500). Das Infrarot-Absorptionsspektrum besitzt die für die = N^--H-Gruppe charakteristische Absorption bei 3200 cm—¹, die für die — C=N-Bindung charakteristische Absorption bei 1660 cm—¹ und die für die dazu in Konjugation stehende — C=C-Bindung charakteristische Absorption bei 1615 Cm^-1.

Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase (Anteil A) hinterläßt nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck etwa 6 g eines gelbbraunen öligen Rückstandes, der das l-(2', 6',6'-Trimethylcyclohexen- (1') -yl) -1 -hydroxy-3-methylpenten- (3) -säurenitril- (5) enthält.

b) Hydrochlorid des <5-Imidolactons der 5-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen - (1') -yl) - S-hydroxy-3-methylpenten-(2)-säure-(l). [Hydrochlorid des 6-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl) - 4 - methyl - 5,6 - dihydro-

2-imino-l,2-pyrans]

Man sättigt die nach Auf arbeitung des Reformatsky-Ansatzes nach dem Verfahren des Beispiels 1, a) erhaltene salzsaure wäßrige Phase (Anteil B) mit Natriumchlorid und schüttelt das ausfallende gelbe harzige Produkt mit Ameisensäuremethylester aus. Die so erhaltene Lösung wird mehrfach mit gesättigter

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Natriumchloridlösung geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 22,5 g Hydrochlorid des 6 - (2',6',6' - Trimethylcyclohexen-(r)-yl)-4-methyl-5,6-dihydro-2-imino-l,2-pyrans als zähes harziges gelbbraunes Produkt. Ausbeute: 83,5 % der Theorie.

c) 2-trans-/?-Jonylidenacetamid

I. In einem Vakuumsublimationsapparat erhitzt man 4 g 6-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl)-4-methyl-5,6-dihydro-2-imino-l,2-pyran 4 bis 5 Stunden bei 0,08 Torr auf 135 bis 140° C (Ölbadtemperatur) und erhält etwa 3,8 g (= 95 % der Theorie) gelbliches 2-trans-jff-Jonylidenacetamid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther in farblosen Kristallen vom F. 131 bis 132° C anfällt.

Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigt zwei Maxima bei 307 ηιμ (ε = 13 000) und 250 ηιμ (ε = ao 11200).

Das Infrarot-Absorptionsspektrum zeigt die für die

-C-NH₂-GrUpPe ^a5

charakteristischen Absorptionen bei 3160, 3350 und 1615 cm—¹J die für die — C = O-Bindung charakteristische Absorption bei 1660 cm—¹, die für die dazu in Konjugation stehenden —C = C-Bindungen charakteristische Absorption bei 1593 cm—¹ und die

für die symmetrisch substituierte HC=CH-trans-

Äthylenbindung
972 cm-¹.

charakteristische Absorption bei

40

45

Analyse: C₁₅H₂₃ON (Molekulargewicht 233,4)
Berechnet: C = 77,20 °/o, H = 9,94 %, N = 6,00 °/o;
gefunden: C = 77,34%, H = 9,84%, N = 5,72%.

II. 4,5 g des unter 1, c, I verwendeten Imidolactons werden in einem Rundkolben 20 Minuten bei 0,08 Torr auf 160° C erhitzt. Nach dem Erkalten erstarrt der Kolbeninhalt zu einer braunen kristallinen Masse, aus der man durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther 3,8 g 2-trans-|S-Jonylidenacetamid erhält (= 84,5 % der Theorie).

III. 4 g des unter 1, c, I verwendeten Imidolactons werden in 40 ecm absolutem Benzol unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß 20 bis 25 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Verdampfen des Benzols unter vermindertem Druck kristallisiert der Rückstand sofort. Man erhält daraus nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther etwa 3,4 g 2-^nS₁O-C₁₅-AnHd (=85% der Theorie).

IV. Die Lösung von 5 g des nach dem Verfahren des Beispiels 1, b erhaltenen Imidolactonhydrochlorids in 15 ml absolutem Äthanol wird bei 0° C mit der Lösung von etwa 1 g metallischem Natrium in 30 ml absolutem Äthanol vereinigt, worauf sofort ein Niederschlag von Natriumchlorid gebildet wird. Man beläßt das Gemisch 5 bis 12 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann den größten Teil des Äthanols unter vermindertem Druck, versetzt den Rückstand mit Wasser und äthert mehrfach aus. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Äther und Petroläther erhält man etwa 2,8 g (=65% der Theorie) 2-trans-ß-Jonylidenacetamid.

d) 2-trans-/?-Jonylidenessigsäure

5 g 2-trans-/?-Jonylidenacetamid löst man in 15 ecm Äthanol, setzt die Lösung von 15 g Kaliumhyroxyd in 10 ml Wasser und 25 ml Äthanol hinzu und erhitzt das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20 bis 25 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden. Danach verdampft man den Alkohol zum größten Teil unter vermindertem Druck, verdünnt den Rückstand mit Wasser, schüttelt einmal mit Äther aus und säuert die wäßrige Phase bei 0° C mit 10%iger Phosphorsäure an. Die 2-trans-/?-C₁₅-Säure fällt sofort in kristalliner Form an; man äthert den Niederschlag aus, trocknet die Lösung über Natriumsulfat, verdampft den Äther und erhält etwa 4,5 g (= 90 % der Theorie) 2-trans-/?-Jonylidenessigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther bei 127 bis 128° C schmilzt. Der Mischschmelzpunkt mit 2-trans-/?-Jonylidenessigsäure, die nach anderen bekannten Verfahren erhalten wurde (z. B. nach C. D. Rob es on und Mitarbeitern im »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 77, 1955, S. 4111), zeigt keine Depression.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-trans-/?-Jonylidenessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem durch Umsetzung von /?-Cyclocitral mit y-Halogen-/?-methylcrotonsäurenitril in Gegenwart von Zink unter den Bedingungen der Reformatsky-Synthese erhaltenen Reaktionsgemisch das <5~Imidolacton der Formel III oder dessen Salze isoliert, das (5-Imidolacton zweckmäßig durch Erhitzen auf etwa 50 bis 200° C unter Ausschluß von Sauerstoff bzw. dessen Salze durch Behandeln mit nucleophilen Verbindungen in das dem (5-Imidolacton isomere 2-trans-/?-Jonylidenacetamid überführt und dieses in üblicher Weise, wie durch mehrstündiges Kochen mit überschüssiger alkoholischer Kali- oder Natronlauge, zur 2-trans-/3-Jonylidenessigsäure verseift.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz des <5-Imidolactons der Formel III die nach der Aufarbeitung des bei der Reformatsky-Synthese anfallenden Reaktionsproduktes mit wäßriger Ammoniumchloridlösung erhaltene zinkhaltige Verbindung verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 019 299, 1 031 787.

:90i 730/506 2.60