DE1067034B - Verfahren zur Herstellung des Lactons der 8/?-Oxy-2a-methoxy-3/?,5/)'oxido-1,2,3,4,5 S^a.lOa-octahydronaphtha-Im 1/i-carbonsaure - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Lactons der Sß-Oxy^a-methoxy-S/S-SjS-oxido-l ,2,3,4, SÄQa^Öa-octahydronaphthalin-l/J-carbonsäure der Formel II aus den Kristallisationsmutterlaugen des 1,8-Lactons der oa-Brom-y/J.S/J-dioxy^a-methoxy-Sß.SjS-o
Qa-lOa-decahydronaphthalin-l^-carbonsäure der Formel I.

Br

Ö OCH₃

Ö OCH₃

Verfahren
zur Herstellung des Lactons

der

1 ß-carbons äure

I II

Gegenstand eines älteren Vorschlags ist ein Verfahren zur Herstellung von Reserpin, bei dem als eines der Zwischenprodukte die Verbindung I hergestellt wird, und zwar entsteht sie aus der Verbindung II, d. h. dem Lacton der8/S-Oxy-2a-methoxy-3/3,8)S-oxido-l,2,3,4,5,8,9a,10äoctahydronaphthalin-l/3-carbonsäure, durch Umsetzung mit N-Bromsuccinimid.

Die Mutterlaugen der Verbindung I bestehen im ■wesentlichen aus einem Gemisch von zwei isomeren Bromhydrinen, deren genaue Konstitution hinsichtlich der Konfiguration oder Stellung nicht angegeben werden kann und die sich der zum Reserpin führenden Reaktionsfolge nicht unterwerfen lassen. Das eine der Isomeren schmilzt bei 158 bis 160° C,' das andere bei 184° C.

In der Literatur sind zwar Beispiele für die Überführung von Bromhydrinen in die entsprechenden Äthylenverbindüngen mit Hilfe von Zink in Gegenwart von Alkohol oder Essigsäure angegeben; die Rückgewinnung des Lactons II aus "den Mutterlaugen der Verbindung I ist jedoch auf diesen Wegen nicht möglich.

Es wurde nun gefunden, daß man zur Verbindung II in sehr guten Ausbeuten gelangen kann, wenn man das aus den Mutterlaugen der Verbindung I isolierte Gemisch der isomeren Bromhydrine mit Hilfe von Tosylchlorid in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin oder Methyläthylpyridin, in die Tosylate überführt und das Gemisch der Tosylate genügend lange mit Zink und ζ. Β. Essigsäure in Gegenwart eines gegenüber dem Reduktionsmittel inerten Lösungsmittels, wie Aceton oder Methyläthylketon, behandelt. Man kann selbstverständlich die Essigsäure durch eine andere niedere aliphatische Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Propionsäure, ersetzen. Die vorstehend beschriebene Rückgewinnung kann sowohl auf das obengenannte Bromhydringemisch_r wie es bei der in Dioxan linksdrehenden Verbindung I anfällt, als auch auf Anmelder:

Les Laboratoires Frangais

de Chimiotherapie,

Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstem, Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Frankreich, vom 9. Januar 1958

Dr. Robert JoIy, Montmorency,

Dr. Jean Mathieu, Montfermeil, Seine-et-Oise,

und Julien Warnant, Neuilly-sur-Seine (Frankreich),

sind als Erfinder genannt worden

dasjenige, das in Verbindung mit ihren Enantiomorphen oder ihrem Racemat erhalten wird, angewandt werden, da bei dem erfindungsgemäßen Verfahren weder eine Racemisierung noch eine Inversion oder Strukturveränderung außer der angegebenen eintritt.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Man kann auch die Art der zur Tosylierung verwendeten tertiären Base verändern oder die Zinkbehandlung in Gegenwart einer anderen Säure als der erwähnten durchführen.

Beispiel

a) Isolierung aus den Kristallisationsmutterlaugen

des 1,8-Lactons der6a-Brom-7/?,8/?-dioxy-2a-methoxy-

S/S.S/S-oxido-Qa-lOa-decahydronaphthalin-

l/?-cafbonsäure

In ein Gemisch aus 11 Wasser und 5 ecm Schwefelsäure von 66° Be führt man unter Rühren 100 g des rechtsdrehenden Lactons der 8je-Oxy-2a-methoxy-3^,5y3-oxido-1,2,3,4,5,8,9a, lOa-octahydronaphthälin-l/J-carbonsäure

909 638/378

(Formel II) ein und erwärmt einige Minuten auf 50° C. Das Produkt geht größtenteils in Lösung, und ohne das Rühren zu unterbrechen, gibt man 90 g N-Bromsuccinimid zu. Es findet vorübergehende Lösung statt, wonach die Bromverbindung I auskristallisiert. Nach etwa 20minutigem Rühren saugt man ohne vorhergehendes Abkühlen ab und wäscht die gebildete Verbindung I durch Anreiben mit Wasser. Die Ausbeute an trockenem Produkt beträgt zwischen 70 und 79⁰I₀. F. = 203° C.

Das Gemisch aus den Mutterlaugen und den Waschwässern wird auf 20° C abgekühlt und mit einer Natriumbisulfitlösung von 35° Be behandelt, bis Jodstärkepapier nicht mehr blau wird (Zerstörung des eingesetzten Überschusses an N-Bromsuccinimid). Danach sättigt man mit Natriumchlorid, filtriert und extrahiert mit Methylenchlorid. Der über Natriumsulfat getrocknete organische Extrakt wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand, der gewöhnlich zwischen 36 und 40 g wiegt, besteht im wesentlichen aus einem Gemisch der obengenannten Bromhydrine und einer geringen Menge der Verbindung I.

b) Tosylierung

25 g des, wie oben beschrieben, erhaltenen Rückstands werden in 50 ecm wasserfreies Pyridin eingeführt, und unter Rühren gießt man zu der gebildeten Suspension 25 g Tosylchlorid. Gleichzeitig mit der exothermen Reaktion geht das Reaktionsgemisch in Lösung. Man läßt 24 Stunden stehen und gießt in Wasser, wobei das Gemisch der Tosylate ausfällt. Man saugt ab und wäscht durch Anreiben mit Wasser bis zur Chlorfreiheit der Waschwässer. Nach dem Trocknen erhält man 35 g Substanz, was einer Ausbeute von 94°/₀ der Tosylate entspricht. Bromgehalt 17,1 °/₀ (Theorie 16,92%).

c) Behandlung des Rohtosylats mit Zinkpulver

In eine Suspension von 20 g dieser Tosylate in 80 ecm Aceton gibt man unter gutem Rühren auf einmal 10 g Zinkpulver und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, zum Sieden unter Rückfluß. Sobald der Siedepunkt erreicht ist, gibt man allmählich 20 ecm Essigsäure zu und setzt das Sieden unter Rückfluß noch 2 Stunden fort. Man kühlt ab, saugt das Zink ab und wäscht es mit Aceton. Man vereinigt das Waschaceton mit dem Filtrat und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Zu der zurückbleibenden essigsauren Lösung gibt man 100 ecm Dichloräthan und 50 ecm Wasser und neutralisiert durch ίο Zugabe von Natriumbicarbonat. Man wäscht die abgetrennte Dichloräthanschicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Lösungsmittel vollständig ab. Der Rückstand wird in siedendem Methanol aufgenommen und dann auf Eis gekühlt, worauf das Lacton der Formel II auskristallisiert. Man saugt es ab, wäscht es durch Anreiben mit Methanol und erhält nach dem Trocknen 7 g der Verbindung II vom F. = 100° C, was einer Ausbeute von 70°/₀, bezogen auf das aus den Ausgangsmutterlaugen isolierte Bromhydringemisch, entspricht.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung des Lactons der 8/?-Oxy-2a-methoxy-3/?,5_jS-oxido-l,2,3,4,5,8,9a,10a-octahydro- naphthalin-1/S-carbonsäure aus den Kristallisationsmutterlaugen des 1,8-Lactons der 6a-Brom-7ß,8/?-dioxy^a-methoxy-S/S.S/J-oxido-^a-lOa-decahydronaphthalin-ljS-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man das aus den Mutterlaugen isolierte Gemisch von isomeren Bromhydrinen mit Hilfe von Tosylchlorid in Gegenwart einer tertiären Base tosyliert und das erhaltene Tosylatgemisch mit Zink und einer niederen aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels behandelt.- ■ -.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre Base eine Pyridinbase, als aliphatische Carbonsäure Essigsäure und als inertes Lösungsmittel Aceton verwendet.

©909 638/37S 10.59