DE1063165B - Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-9alpha, 21-difluor-11beta, 17alpha-dioxy-4-pre20-dion - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-9alpha, 21-difluor-11beta, 17alpha-dioxy-4-pre20-dionInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL. 12 O 25/05
# INTERNAT. Kl. C 07 C
PATENTAMT
U 4782 IVb /12 ο
ANMELDETAGi 9. SEPTEMBER 1957
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 13. AU GUST 19 5 9
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 13. AU GUST 19 5 9
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-9a,21-difhiorll/?,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
und 6-Methyl-9a,21-difluor-17a-oxy-4-pregnen-3,ll,20-trion.
Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer
Herstellung werden durch folgende Formelrcihe wiedergegeben:
CH2OH
Verfahren zur Herstellung
von ö-Methyl-iia^-difluor-11 β, 17a-dioxy-
4-pr egnen-3,20-dion
CH,
C = O
OH
CH,
Anmelder:
The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. W. Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte, Frankiurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Beanspruchte Priorität:
ao V. St. v. Amerika vom 10. September, 23. November 1956
und 6. März 1957
Q=
CH,
CH2OSO2R
C = O
Frank Harris Lincoln jun., William Paul Schneider und George Basil Spero, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden
HO
O=-
CH2I
C = O
C = O
c-OH
CH,
OH
CH,
909 607/430
CH
CH,
CH2F
I
C = O
C = O
»JL.-0H
CH,
CH.F
CH.
HOCH3|,-
VI
CHn
CH2F
C = O
CH3|
HO
CHJ...
OH
VIII
CH,
O=!
CH,
CHa
CH,
CH2F
C = O --OH
VII
o=l
OH
IX
CHa
Das neue Produkt VIII kann auch durch eine Abänderung des Verfahrens in folgender Stufenreihe hergestellt werden:
CH
CH2OAc
C = O
3 I
HOCH,
CH,
CHS
CH2OAc
C = 3 I OH
O=1
XI
CH,
CHx
CH2OAc
HO —
XII
XIII
XV
HO
CH,
XIV
HO
CH1
CH.OSO..R
C = O
CH,
OH
XVI
HO
*k-- OH
XVII
HO
CH,
CH2F
C = O
CH3 L.... OH
CH3 L.... OH
in der X ein Halogen mit einer Ordnungszahl zwischen
und 35 einschließlich darstellt, R ein organischer Rest, wie Methyl, Äthyl, Phenyl, Tolyl, Naphthyl usw.,
ist, wobei Methyl bevorzugt wird, und Ac den Acylrest ■einer organischen Carboxylsäure, vorzugsweise einer
Kohlenwasserstoff-carboxylsäure mit 1 bis einschließlich
Kohlenstoffatomen darstellt.
Das neue, durch Formelreihe I bis IX wiedergegebene Verfahren besteht darin, daß man in bekannter Weise
6-Methyl-l Iß, 17a-21 -trioxy-4-pregnen-3,20-dion (6-Me-
thylhydrocortison der Formell) mit einem organischen
Sulfonyl-Halogenid, zu dem entsprechenden 21-Ester, einem 21-Alkyl- oder 21-Arylsulfonat, das erhaltene
21-Alkyl- oder 21-Arylsulfonat von 6-Methyl-ll/9,17a,
21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion der Formel II mit einem Alkalimetall-]odid, wie Natriumiodid in Acetonlösung,
zu o-Methyl-ll^lVa-clioxy^l-jod-^pregiien-S.aO-dion
(Formel III) umsetzt, dieses mit Silberfluorid vorzugsweise in Acetonitrillösung zu 6-Methyl-ll/?,17ct-dioxy-21-£luor-4-pregnen-3,20-dion
(IV) umsetzt, wobei 6-Methyl-11^3,17
a-dioxy-21 -fluor^-pregnen-S^O-dion auch
durch Umsetzung des Sulfonates (II) mit Kaliumfluorid gewonnen werden kann, das erhaltene 6-Methylll/?,17a-dioxy-21-nuor-4-pregnen-3,20-dion,
z. B. mit Tliionylchlorid oder vorzugsweise mit einem N-Halogensäureamid
oder -imid und anschließend mit wasserfreiem Schwcfcldioxj'd zu dem entsprechenden 6-Methyl-17a-oxy-21-fluor-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion(V)
umsetzt, das entstandene Produkt mit einer Hypohalogensäure, z. B. mit unterchloriger- oder
unterbromiger Säure, zu dem entsprechenden 6-Methyl-9a-halo-ll/3,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion
(Formel VI) umsetzt und dieses mit einer schwachen Base, z. B. mit Natrium- oder Kaliumacetat, zu dem
entsprechenden o-Methyl-9/3,11 ß-oxido-l 7a-oxy-21 -fluor-4-pregnen-3,20-dion
(Formel VII) umsetzt, diese Oxidoverbindung mit Fluorwasserstoff zu 6-Methyl-9a,21-difluor-ll/S,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
(Formel VIII) umsetzt und gegebenenfalls das entstandene Produkt mit Chromsäureanhydrid oder mit einem Dichromat oder mit
anderen Oxydationsmitteln zu 6-Methyl-9a,21-difluor-17a-oxy-4-pregnen-3,ll,20-trion
(Formel IX) oxydiert.
Bei dem in Abänderung des ersten wahlweise zur Verfügung stehenden Verfahrens werden die Fluorierungsstufen
in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt, d. h., zuerst wird die 9ct-Fluor-Gruppe in den 6-Methylhydrocortisonestcr
eingeführt, und dann wird die 21 ständige Hydroxylgruppe durch Fluor ersetzt. Dieses Verfahren
umfaßt die folgenden Stufen: Dehydratisierung eines o-Methylhydrocortison^l-acylates mit Thionylchlorid
oder mit einem N-Halogensaureamid oder -imid und anschließend mit wasserfreiem Schwefeldioxyd zu 6-Methyl-17a,21-dioxy-4,9(U)-pregnadien-3,20-dion-21-acylat
(Formel XI); Umsetzung des gewonnenen Produkts mit einer Hypohalogen-Säure, z. B. mit unterchloriger oder
unterbromiger Säure, zu dem entsprechenden 6-Methyl-9a-halogcn-ll/3,17a,
21 -trioxy^-pregnen-S^O-dion-21-acylat
(Formel XII); Umsetzung des erhaltenen Produkts mit einer Base, z. B. mit wasserfreiem Kaliumoder
Natriumacetat, zur entsprechenden Epoxyverbindung, d.h. zu ß
4-pregnen-3,20-dion-21-acylat (Formel XIII); Umsetzung
des gewonnenen Produkts mit Fluorwasserstoff zu dem entsprechenden 6-Methyl-9a-fluor-ll^,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat
(Formel XIV); Hydrolyse dieses Esters nach dem üblichen Verfahren mit einer Base, vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre, zu dem
entsprechenden Triol, d. h. zu 6-Methyl-9a-fhiorhydrocortison
(Formel XV); Umsetzung des entstandenen o-Methyl^e-fluorhydrocortisons mit einem organischen
ίο Sulfonyl-Halogenid, zu dem entsprechenden, 21-Sulfonat
von o-Methyl^a-fluorhydrocortison (Formel XVI); Umsetzung
des gewonnenen o-Methyl^a-fluorhydrocortisonsulfonats
(Formel XVl) mit Natriumiodid in Acetonlösung zu 6-Methyl-9 a-fluor-11 ß, 17 a-dioxy-21-j od-4-pregnen-3,20-dion
(Formel XVII) und der Umsetzung der erhaltenen 21-Jod-Verbindung (XVII) mit einem Überschuß
an Silberfluorid vorzugsweise in Acetonitrillösung zu 6-Methyl-9a,21 -difluor-11 ß,l7a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
(Formel VIII). Wird das SuIfonat der Formel XVI, wie im Beispiel 3a gezeigt, mit Kamimfluorid behandelt,
so erhält man ebenfalls 6-Methyl-9a-21-difluor-11/3,17adioxy-4-pregnen-3,20-dion
(Formel VIII).
Das neue 6-Methyl-9 a,21 -difluor-11 ß,l 7 a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
und das 6-Methyl-9a,21-difluor-17a-oxy-4-pregncn-3,ll,20-trion
besitzen eine hohe physiologische, insbesondere glucocorticoide Wirkung, die um ein Mehrfaches größer ist als die des Hydrocortisons oder Cortisons.
Ferner bewirken sie keine Salzretention, sondern haben ausgesprochen diuretische Eigenschaften. Die neuen
synthetischen Corticosteroid-Hormone wirken auch stark entzündungswidrig und eignen sich daher zur Behandlung
von Gelenkentzündungen, und zwar insbesondere in solchen Fällen, in denen gleichzeitig chronische !congestive
Herzfehler, nephrotische Syndrome und andere Kreislaufstörungen vorliegen. Die Verbindungen können z. B. in
Form oraler Präparate und als Tabletten verabreicht werden. Besonders wertvoll ist das neue 6a-Methyl-9a,21-difluor-ll/?,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion,das
auch örtlich in Form von Salben, Lotions, Gelees, Cremes, Zäpfchen, Bougies, wäßrigen Suspensionen usw. verabreicht
werden kann.
Die überlegene entzündungswidrige Wirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Stoffe wird durch folgende
Vergleichsvcrsuche nachgewiesen. Als Vcrgleichssübstanz wurde das den verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen
entsprechende, in 6-Stellung jedoch nicht substituierte 9,21 -Difluor-11/9,17 a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
sowie das als Standard verbin dung für entzündungswidrige und glucocorticoide. Wirkung geltende Hydrocortison
verwendet. Die Wirkung des Hydrocortisons wurde mit 1 zugrunde gelegt.
| Entzündungswidrige Wirksamkeit, ermittelt durch | 9,21-Difluor-llj?, ].7a-dioxy-4-prcgnen- 3,20-dion |
Hydrocortison | 6a-Metbyl-9a, 21-difluor-l Iß, 17a-di oxy-4-pregncn- 3,20-dion |
| a) den Granulomtest [Andre — Robert und Mitarbeiter, Acta Endocrino- logica, 25, 105 (1957)] b) den. Leberglykogenablagerungstest [Stafford und Mitarbeiter, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 89, 371 (19SS)] |
1,5 0,9 |
1,0 1,0 |
21,0 18,0 |
Zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man das Steroid mit dem Alkyl- oder Arylsulfonylwirddas6-Methylhydrocortison,6-Μετ1ψ-1-11/?,17α,21-ίπ-Halogenid
in Lösung, z.B. in Pyridin, Benzol, Toluol oxy-4-pregnen-3,20-dion, (I) in bekannter Weise mit od. dgl. gelöst, bei einer Temperatur zwischen —10 und
einem Sä\ire-Halogenid einer Sulfonsäurc behandelt. +30° Cum, vorausgesetzt, daß bei der niedrigerenTem-Nach
der bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung 70 peratur das Lösungsmittel noch nicht erstarrt ist. Die
9 10
Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 6 Überschuß, z. B. in einer Menge von 10 Moläquivalenten,
oder 8 Stunden. Nach Ablauf dieser Zeit wird das erhal- Sie stellt vorzugsweise das einzige Lösungsmittel für die
tene o-Methyl-lljS.^a^l-trioxy-'l-pregnen-S^O-dion- Umsetzung dar, die im allgemeinen unter wasserfreien
21-alkyl- oder -arylsulfonat, nach einem üblichen Ver- Bedingungen erfolgt, so daß vorzugsweise weniger als
fahren, z. B. durch Abdampfung des Lösungsmittels, bis 5 0,1 Moläquivalent Wasser je Mol Steroid vorhanden ist.
ein trockener Rückstand ausfällt, oder durch Extraktion Durch große Wassermengen wird die Ausbeute verringert,
des Stoffes aus einer wäßrigen Lösung mittels geeigneter Die Reaktionstemperatur liegt zwischen — 40 und
Extraktionsmjttcl gewonnen. Nach Entfernung des zur +70" C, wobei die untere Grenze durch die Löslichkeit
Extraktion verwendeten Lösungsmittels durch Destilla- des Reaktionsstoffes und durch die Beschaffenheit der
tion bleibt das rohe o-Methyl-ll/J.na^l-trioxy-^preg- io Lösungsmittel und die obere Grenze durch die Menge der
nen-3,20-dion-21^alkyl- oder -arylsulfonat (II) zurück. Nebenreaktionen bestimmt wird, die normalerweise jede
Der Steroidsiilfonatester kann ungereinigt weiterver- Umsetzung von Halogenverbindungen bei höheren Temwendet
werden. peraturen begleiten. Im allgemeinen arbeitet man bei
Durch Umsetzung des 21-Alkyl- oder 21-Arylsulfonates Zimmertemperatur. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich
mit Natrium- oder Kaliumiodid in einer Dialkylketon- 15 5 Minuten bis 3 Stunden. Bei höheren Temperaturen
lösung, z. B. in Aceton, erhält man die entsprechende (über 30° C) reichen kurze Reaktionszeiten zur Erzielung
21-Jodverbindung. Für diese Umsetzung verwendet man einer vollständigen Umsetzung aus.
zweckmäßig einen molaren Überschuß an Natriumiodid Das entstandene ö-Methyl-lljS.^a-dioxy^l-fluor-
zweckmäßig einen molaren Überschuß an Natriumiodid Das entstandene ö-Methyl-lljS.^a-dioxy^l-fluor-
(3 bis 20 Mol Natriumiodid je Mol Steroid). Das Umset- 4-pregnen-3,20-dion-ll/?-hypohalogenit wird dann, wie
zungsgemisch aus dem 6-Mcthyl-l 1 ß, 17 a,21 -trioxy-4-preg- ao vorstehend beschrieben, mit wasserfreiem Schwefeldioxyd
nen-3,20-d'ion-21-alkyl- oder -21 -arylsulfonat und Na- in Gegenwart einer organischen Base behandelt. Das
triumjodidin Aceton wird 3oder 4 Minuten bis 1J2 Stunde wasserfreie Schwcfcldioxyd kann in gasförmiger oder
■unter Rückfluß erhitzt lind das entstandene 6-Methyl- flüssiger Form vorhegen oder in situ gebildet werden, wie
ll/?,17a-dioxy-21-iod-4-pregncn-3,20-dion sodann durch z. B. durch ein Alkahmetallliyposulnt. Die Reaktions-Abdampf
en des Lösungsmittels isoliert. Es ist nicht nötig, 25 temperatur liegt zwischen —40 und +70° C, vorzugsdicscs
Produkt für die nachfolgende Umsetzung sorgfältig weise bei Zimmertemperatur. Das erhaltene 6-Methylz\i
reinigen. 17a-oxy-21-nuor-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion wird nach
Das rohe o-Methyl-ll/S.^a-dioxy^l-jod^-pregnen- einem üblichen Verfahren, z.B. durch Extraktion nach
3,20-dion wird darauf in einem geeigneten Lösungsmittel Eintragung des Umsetzungsgemisches in einen Ubcrmit
Silberfhiorid unter Lichtabschluß und Rühren uinge- 30 schuß an Wasser, aus dem Umsetzungsgemisch isoliert,
setzt. Vorzugsweise verwendet man eine 5O°/oige wäßrige Zur Extraktion werden geeignete organische, mit Wasser
Silberfluoridlösung, wobei mindestens 2 Mol Silberfluorid nicht mischbare Lösungsmittel verwendet. Die Extrakte
ic Mol Steroid zur Gewinnung der theoretischen Menge werden entsprechend gewaschen, getrocknet und dann
notwendig sind. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei eingedampft, wonach man das rohe 6-Methyl-17a-oxyr
40 bis 6011C, doch erweisen sich auch niedrigere oder 35 21 -fhior-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion (V) erhält, das nach
höhere Temperaturen, d. h. zwischen 10 und etwa 75C C, einem üblichen Verfahren, z. B. durch Umkristallisation
als wirksam. Das Silberfluorid wird in Teilen innerhalb oder Chromatographie, gereinigt wird,
einer bestimmten Zeit hinzugefügt. Die Reaktionszeit Das so gewonnene 6-Methyl-17a-oxy-21-fluor-4,9(ll)-
einer bestimmten Zeit hinzugefügt. Die Reaktionszeit Das so gewonnene 6-Methyl-17a-oxy-21-fluor-4,9(ll)-
bcträgt gewöhnlich 1Z2 bis 6 Stunden. Das Produkt wird pregnadien-3,20-dion wird zweckmäßig in einem orgadadurch
isoliert, daß man das Lösungsmittel abdampft 40 rüschen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, tertiärem
und das rohe ö-Mcthyl-lljS.^a-dioxy^l-fluor-^-pregnen- Butylalkohol, Dioxan, tertiärem Amylalkohol od. dgl.,
3,20-dion (IV) mit einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und bei Zimmertemperatur mit einem unterextrahiert.
Die Reinigung erfolgt nach den üblichen Ver- bromige oder unterchlorige Säure liefernden. Mittel in
fahren, z. B. durch Extraktion, Umkristallisation oder Gegenwart einer Säure umgesetzt. Solche Mittel sind
durch Chromatographie. 45 N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Bromsuccinimid
Das so gewonnene 6-Methyl-l 1^8,17a-dioxy-21-fluor- od. dgl. in Gegenwart von Wasser und einer Säure. Die
4-prcgnen-3,20-dion wird nach den in der Technik be- Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Zimmertemperatur,
kannten Verfahren, z. B. durch Dehydratisierungsmittel, jedoch können auch niedrigere oder höhere Temperaturen
durch Pyrolyse, wie sie in den USA.-Patentschriften angewendet werden.
2 640 838 \md 2 640 839 beschrieben sind, oder elurch 5<>
Das die untcrhalogenige Säure liefernde Mittel wird in
ein ähnliches Verfahren zum o-Methyl^l-lluor-^a-oxy- einem Molverhältnis von 1 : 1 oder in einer etwas erhöhten,
4,9(1 l)-pregnadien-3,20-dion dehydratisiert. Nach einer z. B. um 250I0 erhöhten, Menge je Mol Steroid verwendet.
Ausführungsforni dieser Erfindung erfolgt die Dehydra- Ein großer Überschuß ist zwar wirksam, aber unerwünscht,
tisierung durch Umsetzung der 11 /8-Oxy verbindung mit da die überschüssige Hypohalogensäure dazu neigt, mit
einem N-Halogensäureamid oder -imid, in denen das 55 anderen Stellungen im Molekül zu reagieren. Die Reak-Halogen
vorzugsweise Chlor oder Brom ist, in einer orga- tionszeit kann zwischen etwa 4 bis 5 Minuten und
nischen Base und durch anschließende Behandlung des 1 Stunde schwanken. Nach Ablauf der Reaktionszeit
als Zwischenprodukt entstandenen 11-Hypohalogenits wird die überschüssige Hypohalogensäure durch den
mit trockenem Schwefeldioxyd in einer organischen Base. Zusatz von Natriumsulfat oder von anderen Sulfiten oder
Insbesondere verwendet man N-Chloracetamid, 6o Hydrosulfiten zerstört. Das entstandene 6-Methyl-N-Bromacetamid,
N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, 9a-halogen-ll/?,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion
N-Jodsuccinimid oder S-Brom-S^-dimethylhydantojn, (VI), in dem das Halogenatom ein Atomgewicht zwischen
Gewöhnlich verwendet man, bezogen auf das ausgangs 33 und 130 hat, wird dadurch aus dem Reaktionsgemisch
verwendete 11/3-Oxy-Steroid, eine über dem Moläquiva- isoliert, daß man diesem einen Überschuß an Wasser
lent liegende Menge. Als Basen werden bei der Herstellung 65 zusetzt und die Verbindung mit organischen Lösungsder
11-Hypohalogenite tertiäre Amine verwendet, in mitteln extrahiert oder daß man die ausgefällte Verbundenen
der Amin-Stickstoff ein Glied eines aromatischen dung durch Filtrieren gewinnt. Das gewonnene Roh-Ringes
ist, oder niedrigere Fettsäureamide. Vorzugsweise produkt kann aus organischen Lösungsmitteln, z. B. aus
verwendet man die Base, bezogen auf das ausgangs ver- Aceton, Hcxankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem
wendete 11/3-Oxy-Steroid, in einem großen molaren ?o Handelsnamen Skellysolyc B) od. dgl. umkristallisiert
11 12
werden, und man erhält reines 6-Methyl-9 α-halogen- Diese Ester (Formel X), die nach den üblichen Vereste-
ll/3,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion. rungsverfahren hergestellt wurden, werden, wie bei Ver-
Durch Oxydation des 6-Methyl-9a-halogen-l 1/9,17a-di- bindung I gezeigt, zu o-Methyl-^a-oxy^l-acyloxy-
oxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dions mit Chromsäure ent- 4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion (IX)" dehydratisiert. Diese
steht das entsprechende, pharmazeutisch aktive 6-Methyl- 5 Verbindung XI wird den in der Reihe V bis VHIgezeigten
9a-halogen-17a-oxy-21-fluor-4-pregnen-3,ll,20-triorj. Behandlungsstufen unterworfen, wonach man 6-Methyl-
Um die 9α-Fluor-Verbindungen zu gewinnen, stellt 9u-fiuor-ll/3,17a,21-trioxy-4-prcgnen-3,20-dioJi-21-acyiat
man das entsprechende 9/3,11 /3-Epöxy-Zwische.nprodukt (XIV) erhält, das nach dem bekannten Verfahren, d.h.
der vorgenannten Verbindungen, d.h. das 6-Methyl- mit einer Base vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre
9/3,ll/3-oxido-17a-oxy-21-ihior-4-pregnen-3,20-dion her. io zu dem freien Triol, d.h. zu 6-Methyl-9a-fluor-ll/S,17a,
Hierzu erhitzt man in bekannter Weise ein 6-Methyl- 21 -trioxy-4-pregnen-3,20-dion (XV) hydrolisiert wird.
9a-halogen-ll/5,17a-dioxy-21-nuor-4-pregnen-3,20-dioriin Dieses o-Methyl^a-fluor-ll/?, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-Lösung mit einer schwachen Base und vorzugsweise in 3,20-dion wird dann der gleichen Behandlung wie VerAbwesenheit von Wasser, um eine etwaige Hydrolyse der bindung I in der Reiheafolge I bis IV unterworfen: Ver-Estergruppen zu vermeiden. 15 esterung mit einem Aryl- oder Alkylsulfonat zu Ver-
9a-halogen-ll/5,17a-dioxy-21-nuor-4-pregnen-3,20-dioriin Dieses o-Methyl^a-fluor-ll/?, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-Lösung mit einer schwachen Base und vorzugsweise in 3,20-dion wird dann der gleichen Behandlung wie VerAbwesenheit von Wasser, um eine etwaige Hydrolyse der bindung I in der Reiheafolge I bis IV unterworfen: Ver-Estergruppen zu vermeiden. 15 esterung mit einem Aryl- oder Alkylsulfonat zu Ver-
AIs Lösxingsmittel können Methanol, Äthanol, Aceton, bindung XVI, Umsetzung dieses 21-Aryl- oder 21-Alkvl-
tertiärer Butylalkohol u.a. verwendet werden. Die sulfonate von o-Methyl^a-fluor-ll/J.na^l-trioxy^preg-
Reaktionszeit beträgt 1Z2 bis 24 Stunden; im allgemeinen nen-3,20-dion (XVI) mit Natriumjodid in Aceton zu
genügen 3 bis 12 Stunden. Das entstandene 6-Methyl- Verbindung XVII und anschließende Umsetzung dieser
9lö,ll/9-oxido-17a-oxy-21-nuor-4-pregnen-3,20-dion wird ao 21-Jodverbindung XVII mit Silberfluorid zu dem Produkt
dadurch von dem Reaktionsgemisch isoliert, daß man des ersten Verfahrens, d. h. zu 6-Methyl-9a,21-difluor-
letzteres mit überschüssigem Wasser verdünnt und das 11/3,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (VIII) .VerbindungVIII
Produkt, sobald es in kristalliner Form vorliegt, abnitriert kann auch, wie im Beispiel 3d gezeigt, durch Umsetzung
oder daß man es mit Methylenchlorid oder anderen, mit des Sulfonats XVI mit Kahumfluorid gewonnen werden.
Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert und 25 Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung
diese abdampft. des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Dieses 6-Methyl-9/3,1 1/5-oxido-l 7a-oxy-21 -fluor-4-preg-
nen-3,20-dion wird dann mit Flußsäure in Lösung umge- Beispiel 1
setzt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung werden
setzt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung werden
z.B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylendichlorid, 30 a) 6a-MethyMl/?,17a,21-trioxy-4-pregnen-3^(Mion-Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff oder deren Gemische ^ 21-methansulfonat
verwendet. Bei Verwendung von Methylenchlorid bei (o-Methylhydrocortison^l-methansulfonat)
Zimmertemperatur wird im allgemeinen wäßrige, 48c/<>ige Eine Lösung aus 1 g (2,65 Millimol) 6a-Mcthylhydro-Flußsäure und, bei Verwendung von Tetrahydrofuran bei cortison in 7 ecm Pyridin wurde auf 0° C gekühlt und mit niedriger Temperatur, flüssiger Fluorwasserstoff verwen- 35 0,3 ecm Methansulfonylchlorid behandelt. Anschließend det. Die Umsetzung erfolgt unter Rühren bei Zimmer- wurde die Lösung 2 Stunden bei 0 bis 5° C stehengelassen, temperatur, wenn Methylenchlorid als Lösungsmittel dann mit Wasser verdünnt und dreimal mit je 25 ecm verwendet wird, und bei niedriger Temperatur (0 bis Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden ver-—80° C), wenn Tetrahydrofuran in Gegenwart chlorierter einigt und so lange mit kalter, verdünnter Salzsäure Kohlenwasserstoffe verwendet wird. Die Reaktionszeit 40 gewaschen, bis in der wäßrigen Schicht ein pH-Wcrt von beträgt 1 bis 24 Stunden; im allgemeinen genügen 1 bis 2 bis 3 erreicht wurde, dann wieder mit kalter Natrium-12 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das Ge- bicarbonaüöstmg und mit Wasser gewaschen und schließmisch in Wasser eingetragen und mit einer verdünnten lieh über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Base, z. B. mit Natriumbicarbonat, Kahumbicarbonat Eindampfen des Methylenchloridextraktes erhielt man od. dgl. neutralisiert. Es kann auch ein Überschuß an 45 als weißes glasiges Produkt 6a-Methyl-llj3,l7a,21-trioxystarken Basen verwendet werden. Das Umsetzungs- 4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat.
gemisch wird dann mittels eines mit Wasser nicht misch- ,, . „,,,.,,,.,_ ,. „. . , „ „ „„ ,.
baren Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, extrahiert, b) 6a-Metüyl-110,17a-dioxy-21-]od-4-pregnen-3,2O-dion die organische Schicht wird von dem wäßrigen Gemisch Das rohe 6a-Methyl-ll/3,17a,21-trioxy-4-pregnen-3, 20-abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein- 50 dion-21-methansulfonat des Beispiels 1 a) wurde in gedampft, wonach man das rohe 6-Methyl-9a,2l-difluor- 15 ecm Aceton gelöst und mit einer Lösung aus 1 g Na-11/3,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (VIII) erhält. Diese triumjodid in 10 ecm Aceton behandelt. Das Gemisch rohe Verbindung kann durch Umkristallisation oder wurde 15 Minuten unter Rückfluß und Rühren erhitzt, Chromatographie gereinigt werden. wonach die Hitze vermindert und das Gemisch unter
verwendet. Bei Verwendung von Methylenchlorid bei (o-Methylhydrocortison^l-methansulfonat)
Zimmertemperatur wird im allgemeinen wäßrige, 48c/<>ige Eine Lösung aus 1 g (2,65 Millimol) 6a-Mcthylhydro-Flußsäure und, bei Verwendung von Tetrahydrofuran bei cortison in 7 ecm Pyridin wurde auf 0° C gekühlt und mit niedriger Temperatur, flüssiger Fluorwasserstoff verwen- 35 0,3 ecm Methansulfonylchlorid behandelt. Anschließend det. Die Umsetzung erfolgt unter Rühren bei Zimmer- wurde die Lösung 2 Stunden bei 0 bis 5° C stehengelassen, temperatur, wenn Methylenchlorid als Lösungsmittel dann mit Wasser verdünnt und dreimal mit je 25 ecm verwendet wird, und bei niedriger Temperatur (0 bis Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden ver-—80° C), wenn Tetrahydrofuran in Gegenwart chlorierter einigt und so lange mit kalter, verdünnter Salzsäure Kohlenwasserstoffe verwendet wird. Die Reaktionszeit 40 gewaschen, bis in der wäßrigen Schicht ein pH-Wcrt von beträgt 1 bis 24 Stunden; im allgemeinen genügen 1 bis 2 bis 3 erreicht wurde, dann wieder mit kalter Natrium-12 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das Ge- bicarbonaüöstmg und mit Wasser gewaschen und schließmisch in Wasser eingetragen und mit einer verdünnten lieh über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Base, z. B. mit Natriumbicarbonat, Kahumbicarbonat Eindampfen des Methylenchloridextraktes erhielt man od. dgl. neutralisiert. Es kann auch ein Überschuß an 45 als weißes glasiges Produkt 6a-Methyl-llj3,l7a,21-trioxystarken Basen verwendet werden. Das Umsetzungs- 4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat.
gemisch wird dann mittels eines mit Wasser nicht misch- ,, . „,,,.,,,.,_ ,. „. . , „ „ „„ ,.
baren Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, extrahiert, b) 6a-Metüyl-110,17a-dioxy-21-]od-4-pregnen-3,2O-dion die organische Schicht wird von dem wäßrigen Gemisch Das rohe 6a-Methyl-ll/3,17a,21-trioxy-4-pregnen-3, 20-abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein- 50 dion-21-methansulfonat des Beispiels 1 a) wurde in gedampft, wonach man das rohe 6-Methyl-9a,2l-difluor- 15 ecm Aceton gelöst und mit einer Lösung aus 1 g Na-11/3,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (VIII) erhält. Diese triumjodid in 10 ecm Aceton behandelt. Das Gemisch rohe Verbindung kann durch Umkristallisation oder wurde 15 Minuten unter Rückfluß und Rühren erhitzt, Chromatographie gereinigt werden. wonach die Hitze vermindert und das Gemisch unter
Durch Oxydation des6-Methyl-9a,21-difluor-J.l^,17a-di- 55 verringertem Druck auf ein Drittel seines Volumens
oxy-4-pregnen-3,20-dions auf die übliche Weise, z. B. mit konzentriert wurde. Eis und Wasser wurden hinzugefügt
Chromsäureanhydrid oder einem Alkalichromat in Lösung, und das ausgefällte Produkt abnitriert, mit Wasser
wie in Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 0 und gewaschen und getrocknet, wonach man 1,1. g 6a-Methyl-
40° C entsteht das o-MethyWa^l-difhior-nct-oxy^-preg- ll/3,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion mit einem
nen-3,11,20-trion. 60 Schmelzpunkt von 135 bis 140° C unter Zersetzung erhielt.
Die Umsetzungen in dem zweiten, wahlweise anzuwendenden
Verfahren, das durch Stufen X bis XVII bis zur Analyse für C22H31O4J:
Verbindung VIII dargestellt wurde, entsprechen den vor- Berechnet J 26,09 °/0;
stehend in den Stufen von Verbindung I bis VIII be- gefunden . J25,O5°/O.
schriebencn Umsetzungen, nur wird zuerst das 9a-ständige 65
Fluoratom und dann das 21-ständige Fluoratom einge- c) 6a_Methyl4iA 17a_dioxy_21-fluor-4-pregnen-3,20-<lion
führt. Als Ausgangsmaterial wird in dem zweiten Verfahren
nicht 6-Methylhydrocortison, sondern einer seiner Eine Lösung aus 1 g oa-Methyl-ll/J.^a-dioxy^l-jod-Ester,
z.B. ein Acetat, Propionat, Butyrat, Pentanoat, 4-pregnen-3,20-dion in 150ecm Acetonitril (Handels-Hexanoat,
Benzoat, Phenylacetat od. dgl., verwendet. 7° quaütät) wurde durch Erhitzen auf ihren Siedepunkt
13 14
hergestellt. Nach Abkühlung auf 40° C wurde die lösung e) 6a-Methyl-17aK>Xy-21-fluor-4,9(li)-pregnadien-3,20^ion
vor Licht geschützt, und 0,8 ecm 50°/0ige, wäßrige Silber- ' J J K ' r ö
fhioridlösung wurden unter Rühren hinzugefügt. 1 Stunde Ein Gemisch aus 1 g 6a-Methyl-ll/?,17a-dioxy-21-fluor-
wurde bei etwa 40° C weitergerührt, dann wurden 0,7 ecm 4-pregnen-3,20-dion (vgl. Beispiel! c), 650 mg N-Brom-Silberfluoridlösung
zugefügt und, nachdem wieder 1 Stunde 5 acetamid und 6 ecm Pyridin wurde 30 Minuten unter
gerührt wurde, wurden noch einmal 0,7 ecm wäßrige Lichtabschluß gerührt. Das Gemisch wurde in einem
Silberfluoridlösung zugefügt. 2 Stunden wurde weiter- Eiswasserbad gekühlt, und Schwefeldioxyd wurde so
erhitzt und -gerührt. Dann wurde das braune Gemisch lange auf die Oberfläche des gerührten Gemisches gedurclr
eine Schicht aus Diatomeenerde (bekannt unter leitet, bis der Kalium-Jod-Stärke-Test negativ wurde,
dem Handelsnamen Celite) filtriert und das Filtrat unter io Dann wurden dem Gemisch 50 ecm Wasser hinzugefügt,
verringertem Druck aus einem Bad bei einer Temperatur und das Gemisch wurde 30 Minuten auf etwa 5° C gevon
50° C eingedampft. Der braune Rückstand wurde halten. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert,
zweimal mit je 100 ecm warmem Methylencblorid gründ- mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach
lieh extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Umkristallisation aus Aceton erhielt man etwa 0,7 g
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat 15 6a-Methyl-17a-oxy-21-fluor-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion.
getrocknet, auf etwa 100 ecm konzentriert und über 50 g
synthetischem Magnesiumsilicat (bekannt unter dem f) ^Methyl^a-brom-l 1/3,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-Handelsnamen
Flonsil) getrocknet. Fraktionen von je 3 20-d'on
200 ecm wurden wie folgt, entnommen: '
20 Einer Lösung aus 0,5 g 6a-Mcthyl-17a-oxy-21-fluor-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion
in 20 ecm Methylcnchlorid wurde eine Lösung aus 1 ecm 71°/ciger Perchlorsäure in
10 ecm Wasser und 200 mg N-Bromacetamid in 50 ecm tertiärem Butylalkohol hinzugefügt. Die Lösung wurde
85 15 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und dann
mit einer Lösung aus 0,3 g Natriumsulfit in 12 ecm Wasser gemischt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck
so lange destilliert, bis die restliche Lösung trübe wurde. Das Produkt wurde dann durch den Zusatz von 100 ecm
30 eines Eis-Wasser-Gemisches ausgefällt. Der weiße kristal-
Es wurde ein Hexangemisch aus Hexanen (bekannt line Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
unter dem Handelsnamen Skellysolve B) verwendet. anschließend getrocknet und aus einem Gemisch aus
Fraktionen 5 bis 8 einschließlich wurden vereinigt und Aceton und Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B «)
zu 283 mg Kristallen eingedampft, die nach Wieder- als oa-Methyl-ga-brom-ll^.^a-dioxy^l-fluor^-pregnenauskristallisation
aus Aceton-»Skellysolve B« 260 mg 35 3,20-dion umkristallisiert.
6a-Methyl-ll/3,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion
6a-Methyl-ll/3,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 223° C ergaben. >
Λ ΛΤ t, , n/<f, , irr ~. a ,
1 6 g) oa-Methyl-9(ll)-oxyd-17a-oxy-21-nuor-4-pregnen-
Analyse für C22H31O4F: 3,20-dion
| bis his |
Fraktion Nr. | Tabelle I | Lösungsmittel | 10 15 |
|
| 9. | Hexan—Aceton 90: Hexan—Aceton 85 : |
||||
| 1 10 |
12 | Aceton, 100% | |||
| 13 | |||||
oxy-21-fluor-4-pregnen-3 g
Infrarotspektram in Nnjol-Mineralöl-Suspension: liumacetat und 20 ecm Aceton wurde 5 Stunden auf seine
Q 2440 -1 Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde dann
2Q jr'l
. 724 Cm gekühlt, in Wasser eingetragen und mit Mcthylcnchlorid
j Tr ,°
.,. _ *5 extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde getrocknet
λ 4 n„„ VL'' j
ι cc\q un<l ül>er eine Kolonne aus 25 g synthetischem
>;Florisü«-
^-Doppelbindung 1608 Magnesiumsilicat geschüttet. Die Kolonne wurde mit
Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«), die zuneh-
d) 6a-Methyl-17a-oxy-21-nuor-4-pregnen-3,ll,20-trion mendc Mengen an Aceton enthielten, entwickelt. Das
50 Eluat aus >.· Skellysolve B« plus 10°/0 Aceton enthielt
Ein Gemisch aus 0,5g 6a-Methyl-l 1/5,17a-dioxy-21 -fluor- 6a-Methyl-9(l 1) -oxyd-17a-oxy-21 -fluor-^-pregnen^^dion.
4-pregnen-3,20-dion, 0,15 g Chromsäure, 10 ecm Eisessigsäure
und 0,5 ecm Wasser wurde hergestellt. Dieses Ge- ΙΛ A M +1 1 Q 11 Λ·Λ ΛΛΟΛ
misch wurde gerührt und anschließend 8 Stunden bei h) oa-MethyWa^l-difluor-ll^.
Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde das Ge- 55 ' " 1On
misch in 50 ecm Eiswasser eingetragen und durch Zusatz Eine Lösung aus Ig 6a-Methyl-9(ll)-oxyd-17<i-oxyvon verdünntem Natriumhydroxyd neutralisiert. Der 21-fluor-4-pregnen-3,20-dion wurde in 50 ecm Methylenentstandene Niederschlag wurde auf einem Filter gc- chlorid gelöst. Hinzugefügt wurden 5 ecm 48°/„igc Flußsammelt und dreimal aus Äthylacetat und Hexankohlen- säure und 0,5 ecm 71°/0ige Perchlorsäure. Das Gemisch Wasserstoffen (»Skellysolve B«) als oct-Methyl-^a-oxy- 60 wurde 6 Stunden kräftig gerührt und dann in einen 21-fluor-4-pregnen-3,n,20-trion umkristaUisiert. Überschuß kalter, wäßriger, 5°/^εΓ Natriumbicarbonat-
misch wurde gerührt und anschließend 8 Stunden bei h) oa-MethyWa^l-difluor-ll^.
Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde das Ge- 55 ' " 1On
misch in 50 ecm Eiswasser eingetragen und durch Zusatz Eine Lösung aus Ig 6a-Methyl-9(ll)-oxyd-17<i-oxyvon verdünntem Natriumhydroxyd neutralisiert. Der 21-fluor-4-pregnen-3,20-dion wurde in 50 ecm Methylenentstandene Niederschlag wurde auf einem Filter gc- chlorid gelöst. Hinzugefügt wurden 5 ecm 48°/„igc Flußsammelt und dreimal aus Äthylacetat und Hexankohlen- säure und 0,5 ecm 71°/0ige Perchlorsäure. Das Gemisch Wasserstoffen (»Skellysolve B«) als oct-Methyl-^a-oxy- 60 wurde 6 Stunden kräftig gerührt und dann in einen 21-fluor-4-pregnen-3,n,20-trion umkristaUisiert. Überschuß kalter, wäßriger, 5°/^εΓ Natriumbicarbonat-
An Stelle des oa-Methylhydrocortisons kann in obigen lösung eingetragen. Die Methylenchloridschicht wurde
Beispielen auch das 6/3-Epimerc verwendet werden. abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
Werden die Bedingungen annähernd neutral gehalten, und dann über eine Kolonne aus 100 g synthetischem
so lassen sich die 6/?-Epimeren, wie 6/S-Methyl-ll/3,17a-di- 65 »Florisil«-Magnesiumsilicat gegossen. Die Kolonne wurde
oxy-21-nuor-4-pregnen-3,20-dion, aus dem TJmsetzungs- mit Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«) und
gemisch isolieren. Aus diesen 6/?-Epimeren können die Aceton entwickelt. Die 10 °/0. Aceton enthaltenden Frak-
6a-Epimeren durch Behandlung bei Zimmertemperatur tioncn wurden aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen
mit einer Säure oder einer Lauge in einem organischen (!'Skellysolve B«) umkristaUisiert, wonach man reines
Lösungsmittel, wie Äthanol, gewonnen werden. 7° 6a-Methyl-9a,21-difiuor-ll^,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 212° C unter Zersetzung
und einer Drehung [<z]d in Aceton von -|-89O
erhielt.
Analyse für C22H30O4F2:
Berechnet F9,58°/O;
gefunden F 9,24%.
■ Es kann in der im Beispiel 1, d) beschriebenen Weise in
das entsprechende 11-Ketoderivat umgewandelt werden.
a) όα-Methyl-l 7a,21 -dioxy-4,9(l 1) -prcgnadicn-3,20-dion,-21-acetat
Einer Lösung aus 8,5 g 6a-Methyl-l 1/5,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat
(oa-Methyl-hydrocortison-21-acetat)
in 42,5 ecm Pyridin wurden 5,63 g N-Bromacetamid hinzugefügt. Die Umsetzungslösung wurde
15 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann auf 5 bis 10° C abgekühlt. Unter Schütteln wurde
gasförmiges Schwefeldioxyd so lange über die Oberfläche der Lösung geleitet, bis die Lösung angesäuertes Stärkejod-Papier
nicht färbte.. Während der Einführung des Schwefeldioxydes erwärmte sich das Gemisch. Die Temperatur
wurde durch Außenkühlung und durch Änderung ■der Geschwindigkeit, mit der Schwefeldioxyd eingeführt
wurde, unter 30° C gehalten. Anschließend wurden dem
Umsetzungsgemisch 400 ecm Eiswasser hinzugefügt, und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Dieser
Stoff wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen .(»Skellysolve B «) umkristallisiert, wonach man 5,78 g
6a- Methyl -17a,21 - dioxy - 4,9 (11) - pregnadien - 3,20 - dion 21-acetat
mit einem Schmelzpunkt zwischen 165 und 169° C erhielt.
Die Mutterlaugen wurden zu einem teilweise kristallinen Rückstand von 182 g eingedampft. Dieser Stoff wurde in
Methylerichlorid gelöst und über 75 g ..-Florisik chromatographiert.
Die Kolonne wurde mit 2000 ecm 8°/0igem Aceton (92%)-.vSkeUysolve B« und 1000 ecm 15°/oigem
Aceton (85 %)-? Skellysolve B <>' eluiert. Das Eluat wurde
in Fraktionen von je 200 ecm gesammelt. Fraktionen 3
bis 7 vrarden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (--Skellysolve B«)
timkristallisiert, wonach man 0,88 g 6<x-Methyl-17a,21-dioxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
mit einem Schmelzpunkt; zwischen 169 und 1720C erhielt. Die Ausbeute
betrug also insgesamt 6,66 g, d. h. 82,4°/0. Eine
analytische Probe, die durch Uinkristallisation aus Aceton-Hexankohienwasserstoffen (.? Skellysolve B«) gewonnen
wurde, ergab 6a-Methyl-17a,21-dioxy-4,9(li)-pregnadicn-3,20-dion-21-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 175 bis J 76° C und einer optischen Drehung [a]i>
in Chloroform von +91°.
Analyse für C21H32O5;
Berechnet ....." C 71,97, H 8,05 %;
gefunden ..... C 71,75, H 7,71 %.
gefunden ..... C 71,75, H 7,71 %.
b) 6a-Methyl-9a-brom-l l/?,17a,21-trioxy-4-pregnen-
3,20-dion-2l-acetat
(öa-Methyl^a-bromhydrocortisoil^l-acetat)
(öa-Methyl^a-bromhydrocortisoil^l-acetat)
Einer Lösung aus 5,68 g 6«-Methyl-17a,21-dioxy-4,9(1
l)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat. in 100 ecm Methylcnchlorid
und 250 ecm tertiärem Butylalkohol wurde eine Lösung aus 14 ecm 72%iger Perchlorsäure in 100 ecm
Wasser und anschließend eine Lösung aus 2,34 g N-Bromacctamid in 60 ecm tertiärem Butylalkohol hinzugefügt.
Nach 15 Minuten Rühren wurde dem Umsetzungs-. gemisch eine Lösung aus 2,8 g Natriumsulfit in 140 ecm
\Vasser zugesetzt. Dieses Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck bei etwa 5O0C auf etwa .500 ecm
konzentriert. Bei diesem Punkt setzte die Kristallisation ein. Das Konzentrat wurde in. einem Eisbad gekühlt und
unter Rühren wurden 500 ecm Wasser hinzugefügt. Nach einstündigem Rühren wurde das. kristalline Produkt abfiltriert,
die Kristalle mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wonach man 6,88 g {98,9°/,ige Ausbeute)
ίο 6a-Methyl-9a-brom-l 10,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21
-acctat (6a-Methyl-9a-brorohydrocortison-21 -acetat) mit
einem Schmelzpunkt von 159 bis 1610C (unter Zersetzung)
erhielt. Aus verdünntem Aceton wurde eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 155° C und
einer optischen Drehung [<x]D in Chloroform von +148°
.gewonnen.
Analyse für C21H03O6Br:
Berechnet Br 16,07%;
gefunden Br 16,01 %.
c) 6a-Methyl-9|g,110-oxido-17a,21-dioxy-4-prcgnen-3,20-dion-21-acctat
Einer Lösung aus 6,78 g 6a-Methyl-9a-brom-ll/5,17a^
21 -trioxy^-pregnen-S^O-diori^l -acetat im 175 ecm Aceton
wurden 6,78 g Kaliumacetat hinzugefügt. Die entstandene Suspension wurde 17 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf einem Dampfbad unter verringertem Druck auf etwa 60 ecm konzentriert
anschließend mit Wasser verdünnt und mit Methylcnchlorid extrahiert. Die Methylenextrakte wurden verr
einigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde
in Methylenchlorid wieder gelöst und über 200 g wasserfreiem .»Florisik-Magnesiumsilicat chrom atographiert.
Die Kolonne wurde mit 1050 ecm 5%igem Aceton (95 %)-Hexankohlenwasserstoffen.
(;> Skellysolve B «), 1750 ecm
8%igem Aceton (92%)-.»SkellysolveB«, 3500 ecm 10%-igem
Aceton (90%)-.·.·Skellysolve B« und 350 ecm Aceton
eluiert. Das Eluat wurde in Fraktionen von je 350 ecm gesammelt. Fraktionen 6 bis 16 enthielten 4,981 g
(88,1 %ige Ausbeute) völlig kristalliner. Stoff. Dieser Stoß wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe
verwendet: Eine analytische Probe (yi-Mcti\y\-9ß,liß-oxido-lTa^l-dioxy-^pregnen-S.ZO-dion^l-acctat,
die durch Umkiistallisation eines Teiles der; Spitzenfraktion aus
Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve. B«) gewonnen
wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 180 bis 182° C und eine optische Drehung [α] ο in Chloroform
.von +65°.
Analyse für C21H:,,O,;:
Berechnet C 69,20, H 7,75%; .
gefunden C 69,41, H 7,93%.
■d) 6a-Methyl-9a-fLuor-ll/?,17a,21 -trioxy-4-pregnen-
3,20-dion-21-acetat
(6a - Methyl - 9a - fluorhydrocortison-21 -acetat)
(6a - Methyl - 9a - fluorhydrocortison-21 -acetat)
Einem Gemisch aus etwa 1,3 g Fluorwasserstoff und 2,3 ecm Tetrahydrofuran, das in einem Polyäthylen-Kolben
enthalten war und auf — 6O0C gekühlt wurde,
wurde eine Lösung aus 500 mg (0,0012 mol) 6a-Methyl-9/^l^oxido47a,21-dioxy-5-prcgnen-3,20-dion-21
-acetat (vereinigte chromatographische Fraktionen) in 2 ecm
Methylenchlorid hinzugefügt. Die Steroidlösung wurde mit einem weiteren Kubikzentimeter Methylenchlorid
hinein gespült. Die hellrotgefärbte Lösung wurde dann
17 18
1 Stunde auf etwa —30°C und anschließend 2 Stunden punkt von 219 bis 220° C und einer Drehung [a]ö in
auf — 100C gehalten. Nach Ablauf dieser Zeit wurde sie Aceton von + 1130C gewonnen. ...·..
vorsichtig mit einem Überschuß an kalter Natrium- Analyse für C HOF
carbonatlösung gemischt, und der organische Stoff wurde ■ -"-,, ..M 3S * " >λαγκ tt7A9 vaisoi.
mit Hilfe zusätzlichen Methylenchlorids extrahiert. Die S Berechnet: . C 66 03, H 7,62, F 4,35%·;
vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über. gefunden: 65,69, H 7,49, F 4,29 %.C .
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf etwa . , „„..«·, n „ Λ Λ o. n o<
, . Λ
35 ecm konzentriert. Diese Lösung wurde über 40ccm ^T^1"^;*"?; 11A17"'21 ^0T v^f ^
wasserfreiem »Florisil^Magnesiumsüicat chromatogra- 3,20-dion-21-acetat (wahlweise anzuwendendes Verfahren)
phiert. Die Kolonne wurde mit 400 ecm 7%igem Aceton ι« Einer Lösung aus 250 mg 6a-Methyl-9/9,H/?-oxido-
(93%) - Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«), 17a(21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 5 ecm Me-
500 ecm 10%ige:in Aceton (90%)-»Skellysolve Β«, thylenchlorid wurde 1 ecm einer 48%igen Fluorwasser-
1000 ecm 12%igem Aceton (88%)-»Skellysolve Β« und stofüösung hinzugefügt. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde
100 ecm Aceton eluiert. Das Eluat wurde in Fraktionen 20 Stunden gerührt, dann mit 15 ecm Methylenchlorid
von je 100 ecm gesammelt. Fraktionen 11 bis 17 wurden 15 verdünnt und sorgfältig in 40 ecm Wasser, die 3,5 g
vereinigt und eingedampft, wonach man insgesamt Natriumbicarbonat enthielten, eingetragen. Zwecks Neu-
439 mg (84,2%) kristallines Produkt erhielt. Eine Um- tralisation des überschüssigen Fluorwasserstoffs wurde
kristallisation aus Aceton-?;Skellysolve B« ergab in zwei geschüttelt, dann das Methylenchlorid abgetrennt und
Kristallanschüssen 0,23 g mit einem Schmelzpunkt von die Wasserphase mit weiterem Methylenchlorid extra-218
bis 2200C und 0,16 g mit einem Schmelzpunkt von ao hiert. Die vereinigte Methylenchloridlösung (etwa 75 ecm)
201 bis 2080C. Die Gesamtausbeute betrug 74,7%. Eine wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit
analytische Probe wurde aus Äthylacetat-Hexankohlen- 25 ecm Äther verdünnt und über 20 g synthetischem
Wasserstoffen (Skellysolve B) als nadeliges, reines 6ct-Me- »Florisik-Magnesiumsilicat chromatographiert. Die Ko-
thyl-9a-fluorhydrocortisdn-21-acetat mit einem Schmelz- lonne wurde wie folgt eluiert: :
Fraktion. Kr.
■1 (100 ecm) .
■ 2 bis 6 (je 40 ecm) 7 bis 16 (je 40 ecm)
17 bis 21 (je 40 ecm) 22 bis 26 (je 40 ecm) 27 bis 30 (je 40 ecm)
Lösungsmittel
Methylenchlorid-Äther (3:1)
;;Skelrysolve-B«-Hexan + Aceton (12%) »Skellysolve-B«-Hexan +Aceton (15%) »Skellysolve-B «-Hexan + Aceton (20%) »Skellysolve-B «-Hexan + Aceton (25%) »Skellysolve-B«-Hexan +Aceton (50%)
;;Skelrysolve-B«-Hexan + Aceton (12%) »Skellysolve-B«-Hexan +Aceton (15%) »Skellysolve-B «-Hexan + Aceton (20%) »Skellysolve-B «-Hexan + Aceton (25%) »Skellysolve-B«-Hexan +Aceton (50%)
Fraktionen 3 bis 13 einschließlich wurden vereinigt und siert. ■ Das Gemisch wurde auf einem Wasserbad von
eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthyl- 6O0C unter verringertem Druck auf etwa */, seines Vo-.
acetat-;;Skellysolve-B «-Hexan und aus Methylenchlorid lumens konzentriert. Dann wurden 250 ecm Wasser hin-
umkristallisiert, wonach man 95 mg oa-Methyl^a-fluor- 40 zugefügt und das Gemisch wurde gekühlt. Das kristalline
11(8,170,21-trioxy^-pregnen-S^O-dion^l -acetat erhielt. Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
λ iL -Μ χι 1 r>
r, <i o, j. . -<<nftl, getrocknet, wonach man 2,43 g (83%) rohes 6a-Methyl-
f) ^Methyl^-^lTB^-di^y-^pregnea-a,!!^- ^fl^ydrocortison erhielt. Eine !^kristallisation aus
on^l-acetatioa-Methyl-ga-fluorcortison^l-acetat) Methanol und SkellysolvcB ergab reines 6a-Methyl-
Eine Lösung wurde hergestellt, die in 1 ecm Essigsäure 45 9a-nuorhydrocortison(6aMethyl-9a-fluor-ll(5,17a,21-tri-
50 mg 6a-Methyl-9a-fluor-l 1/?,17a,21-trioxy-4-pregnen- oxy-4-pregnen-3,20-dion) mit einem Schmelzpunkt von
3,20-dion-21-acetat, 20 mg Chromsäureanhydrid und 228 bis 2300C und einer Drehung \a\D in Aceton von
eineil Tropfen (etwa 50 mg) Wasser enthielt. Dieses Ge- +1120C.
misch wurde mehrmals bei Zimmertemperatur ge- A 1 *,·· r ττ η ττ
, ,.,, ., , . _^ j · . , * 11· η 1 Analyse für C22Ho1 üKr;
schüttelt und 4 Stunden stehengelassen. Anschließend 50 β ,, + r„os „,„» „.„.,
wurde es in 10 ecm Wasser eingetragen und 20 Stunden Berechnet C 66,98, H 7,92, F 4,82%;
auf etwa 5°C gekühlt. Das Steroid, das sich von dem . geiunden c 67.20- H 8^1. F 5,47%.
wäßrigen Gemisch abschied, wurde auf Filterpapier Weitere 0,24 g (8,2%) o-Methyl^a-fluorhydrocortison
gesammelt und dreimal aus Aceton als oa-Methyl- wurden dadurch gewonnen, daß man das Filtrat mit
9a-fluor-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,ll,20-trion-21-acetat 55 Natriumchlorid absättigte und mit Methylenchlorid
(oa-MethyWa-fluorcortison^l-acetat) umkristallisiert. extrahierte, die Extrakte über Natriumsulfat trocknete
; ; .·"„.'.· und eindampfte und den erhaltenen Rückstand aus
.· Beispiel 3 Benzol-Methanol umkristaUisierte.
' "a) oa-MethyWa-nuQr-ll/S.na^i-trioxy^-pregnen- 6o b) 6a-Methyl-9a-fluor-ll/3,17a,21-trioxy-4-pregnen- .
3,20-dion (oa-Methyl^a-fluorhydrocortison) 3,20-dion-21-methansulfonat
3,25 g 6a-Methyl-9a-fluor-l 1/5,17a-21-trioxy-4-pΓegnen- Einer Lösung aus 2,13 g 6a-Methyl-9a-nuor-ll/3,17a-
3,20-dion-21-acetat wurden in 325 ecm Methanol, das 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion in 20 mg Pyridin, die auf
zuvor dadurch von Luftsauerstoff befreit wurde, daß man 00C gekühlt wurde, wurde 1 ecm Methansulfonylchlorid
10 Minuten Stickstoff hindurchleitete, gelöst. Hiiizu- 65 hinzugefügt. Das Umsetzungsgemisch wurde 17 Stunden
gefügt wurde eine Lösung aus 1,63 g Kaliumbicarbonat bei 50C gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und
in 30 ecm Wasser, das ebenfalls von Sauerstoff befreit 200 ecm wäßriger 1 n-Salzsäurelösung eingetragen. Das
wurde. Das Gemisch;wurde 5 Stunden in einer Stickstoff- entstandene Methansulfonat wurde nitriert, mit Wasser
atmosphäre bei Zimmertemperatur stehengelassen und gewaschen, auf einer porösen Platte trockengepreßt und
dann mit 2,14 ecm Essigsäure in 40 ecm Wasser neutrali- 70 dann im Vakmun bei 7O0C weiter getrocknet, wonach
man 2,49 g 6~Methyl-9a-fluor-110,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat
(97,8°/oige Ausbeute) erhielt. Eine Umkristallisation dieses Stoffes aus Aceton
ergab reines öa-Methyl^a-fluorhydrocortison^l-methansulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 218° C unter Zersetzung.
Analyse für C24Hs3O7FS:
Berechnet C 58,45, H 7,04, S 6,78%;
gefunden C 59,13, H 7,06, S 6,25%.
3,20-dion
150mg rohes 6(
4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat wurden in 15 ecm Aceton gelöst und mit einer Lösung aus 0,5 g Natriumiodid in 5 ecm Aceton behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Dann wurde die Hitze vermindert und. das Gemisch unter verringertem Druck auf l/3 seines Volumens konzentriert. Eis und Wasser wurden hinzugefügt und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach man rohes 6a-Methyl-9a-fluor-llj3,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion erhielt.
4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat wurden in 15 ecm Aceton gelöst und mit einer Lösung aus 0,5 g Natriumiodid in 5 ecm Aceton behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Dann wurde die Hitze vermindert und. das Gemisch unter verringertem Druck auf l/3 seines Volumens konzentriert. Eis und Wasser wurden hinzugefügt und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach man rohes 6a-Methyl-9a-fluor-llj3,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion erhielt.
d) 6a-Methyl-9a,21 -difluor-1 iß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
Eine Lösung aus 0,1g 6a-Methyl-9a-fluor-ll/?,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion
in 15 ecm Acetonitril wurde durch Erhitzen auf ihren Siedepunkt hergestellt.
Nach Abkühlung auf 400C wurde die Lösung vor Licht
geschützt, und 0,1 ecm einer 50%igen wäßrigen Silberfluoridlösung
wurde unter Rühren hinzugefügt. 1 Stunde wurde bei 400C weitergerührt, dann wurden wieder
0,1 ecm Silberfluoridlösung hinzugefügt. Nach einer weiteren Stunde Rühren wurden noch einmal 0,1 ecm
Silberfluoridlösung zugesetzt. 2 Stunden wurde weitererhitzt und -gerührt. Dann wurde das bräunliche Gemisch
durch eine Schicht aus vCelite «-Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck aus einem Bad
von einer Temperatur von 500C eingedampft. Der braune Rückstand wurde dreimal mit je 10 ecm warmem Methylenchlorid
gründlich extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 8 ecm konzentriert. Der Stoff wurde dann wiederum filtriert, eingedampft
und dreimal aus Methanol und Wasser umkristallisiert, wonach man oa-Methyl^a^l-difluor-ll/},
17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 212°C unter Zersetzung erhielt.
Das 6ct-Methyl-9a,21 -difluor-11/3,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
kann auch direkt aus dem im Beispiel 3a) erhaltenen 6a-Methyl-9a-fluor-l 1/3,17a,21 -trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat
hergestellt werden. Man verfährt dabei in der folgenden Weise:
Durch Erhitzen auf etwa 100°C λ\τΐΓαε aus 1,10 g
matographiert wurden. In der nachfolgend angegebenae Weise wurden Fraktionen von je 100ecm entnommen:
Fraktion-Nr.
Ibis 5.
ίο 6 bis 15.
ίο 6 bis 15.
16
Hexankohlenwasserstoffe
(»Skellysolve B«)-Aceton 90:10
Hexankohlenwasserstoffe
Hexankohlenwasserstoffe
(vSkellysolve B«)-Aceton 88:12
Aceton
Aceton
y/
on-21-methansulfonat und 10 ecm Dimethylsulfoxyd eine
Lösung hergestellt. Dann fügte man 550 mg Kaliumfluorid zu. Die entstandene Suspension wurde gerührt
und 18 Stunden auf 100 bis HO0C erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch gekühlt, 200 ecm Wasser zugefügt
und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 40 ecm eingeengt, die über 50 g wasserfreies Magnesiumsilicat,
(bekannt unter der Handelsbezeichnung »Florisil«) chro-Die
Fraktionen 7 bis 12 wurden vereinigt und zu 282 mg Rückstand eingedampft, der nach der Umkristallisation
aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«)
0,2 g 6a-Methyl-9a,21-difluor-ll/S,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 2120C und eine zweite Kristallfraktion von etwa 30 mg mit
ao einem Schmelzpunkt von 205 bis 2090C ergab.
Analyse für C82H30O1F2:
Berechnet C 66,64, H 7,62, F 9,58 %;
gefunden C 66,35, H 8,07, F 9,24%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-9a,21-difluor-lljö,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man in bekannter Weise 6-Methylhydrocortison mit einem organischen Sulfonylhalogenid behandelt, das erhaltene 21-Sulfonat mit einem Alkalimetalljodid in Aceton zum 6-Methyl-ll^,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion umsetzt und dieses anschließend mit Silberfmorid in das 6-Methyl-1 l/S,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion überführt, dieses dehydratisiert, das erhaltene 6-Methyl-17a-oxy-21-fluor-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion mit einer Hypohalogensäure umsetzt, das erhaltene 6-Methyl-9a:halo-gen-ll/S^a-dioxy^l-fluor^-pregnen-S^O-dion mit einer schwachen Base behandelt und das erhaltene 6-Methyl-9,l 1 -oxido - 17a - oxy-21 -fluor-4-pregnen-3,20-dion mit Fluorwasserstoff umsetzt, worauf gegebenenfalls eine Oxydation der 11 ständigen Hy-droxylgruppe angeschlossen wird, oder daß man ein ö-Methylhydrocortison^l-acylat zunächst dehydratisiert, das erhaltene 6-Methyl-17ct,21-dioxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion-21-acylat mit einer Hypohalogensäure umsetzt, das erhaltene 6-Methyl-9a-halogen-ll/i,17a,21-triox5'-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat mit einer schwachen Base behandelt, das erhaltene 6-Methyl-9/?,ll/?<>xido-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat mit Fluorwasserstoff umsetzt, den erhaltenen Ester hydrolysiert, das entstandene 6-Methyl-9a-fluorll/?,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion mit einem organischen Sulfonylhälogenid umsetzt, das erhaltene 21-Sulfonat des o-Methyl^a-fraorhydrocortisons mit einem Alkalimetall]odid behandelt und die erhaltene 21-Jod-Verbindung mit einem Überschuß an Silber-fluorid umsetzt oder, das 21-Sulfonat des 6-Methyl-9a-fluorhydrocortisons mit KaUumfluorid direkt in das 6-Methyl-9a,21-difluorhydrocortison umwandelt, worauf gegebenenfalls eine Oxydation der 11 ständigen Hydroxylgruppe angeschlossen wird.In Betracht gezogene Drackschriften:
Act. Chem. sand., 9, S. 987 (1955);
Journ. Amer. Chem. Soc, 78, S. 2012, 2658, (1956).® 909 607/430 8.59
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1063165XA | 1956-09-10 | 1956-09-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1063165B true DE1063165B (de) | 1959-08-13 |
Family
ID=22310741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEU4782A Pending DE1063165B (de) | 1956-09-10 | 1957-09-09 | Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-9alpha, 21-difluor-11beta, 17alpha-dioxy-4-pre20-dion |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1063165B (de) |
-
1957
- 1957-09-09 DE DEU4782A patent/DE1063165B/de active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
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