DE1060396B - Verfahren zur Herstellung von Prednisolon-acetat - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Prednisolon-acetat Das zur Klasse der J1,4-3-Ketosteroide gehörende dl-4-Pregnadien-11ß,17a, 21-triol-3,20-dion-acetat-(21), im folgenden mit Prednisolon-acetat bezeichnet, ist bekanntlich die wirksame Substanz zahlreicher pharmazeutischer Zubereitungen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Prednisolon-acetat.
• Es ist bekannt, daß man 41.4-3-Ketosteroide auf mikrobiologischem Wege, ausgehend von J4-3-Ketosteroiden oder 3-Ketosteroiden, herstellen kann (z. B. USA.-Patentschriften 2 756 179 und 2 776 927, belgische Patentschriften 544 631, 546 636 und 544993).
• Die mikrobiologischen Verfahren erfordern alle große Flüssigkeitsmengen, sogenannte Kulturflüssigkeiten, und vor allem ein steriles Arbeiten; ein chemisches Verfahren wäre daher von technischem Interesse.
• Es ist nun bekannt, daß man z_91.4-3-Ketosteroide auch auf chemischem Wege erhalten kann. So ergibt z.B. die Behandlung von 2,4-Dibromcholestanon mit Kollidin .91,4-Cholestadienon-(3) (B u t e n a n d t und Mitarbeiter, Bericht der dtsch. chem. Ges., Bd. 72, 1939, S. 1617; I n h o f f e n und Mitarbeiter, Bericht der dtsch. chem. Ges., Bd. 73, 1940, S. 451) ; 2-Jod-d4-Ketosteroide kann man mittels Raneynickel zu 41,4-Ketosteroiden umwandeln (britische Patentschrift 761351).
• Ausgangsprodukte für die Synthese von Prednisolon-acetat sind vor allem das 44-Pregnen-11,B,17a, 21-triol-3,20-dion, die entsprechende 11-Ketoverbindung und die entsprechenden 21-Acetate. Daher benötigt man bei den obgenannten chemischen Verfahren mindestens zwei Stufen. Es ist weiter bekannt, daß man im Einstufenverfahren bei der Behandlung von 44-Pregnen-21-ol-3,20-dion-acetat (Desoxycorticosteronacetat) mit Bleitetraaceatat 41,4-Pregnadien-21-ol-3,20-dion-acetat in geringer Menge (6,5 °/o) erhält.
• Schließlich kann man A4-Pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20,dion-21-acetat (Kendall's Compound F, im folgenden mit »F-Acetat« bezeichnet) mittels Selendioxyd mit guten Ausbeuten zum Prednisolon-acetat dehydrieren (belgische Patentschrift 548 288). Es ist jedoch ebenfalls bekannt, daß das nach diesem Verfahren hergestellte Prednisolon-acetat selenhaltig ist. Die Abtrennung des selenhaltigen Körpers bereitet große Schwierigkeiten und bringt eine erheblicheAusbeuteverminderung an Prednisolon-acetat mit sich (z. B. F 1 o r e y , R e s t i v o, J. Org. Chem., 22, 1957, S.406).
• Es wurde nun ein Einstufenverfahren zur Herstellung von Prednisolon-acetat aus dem F-Acetat gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man F-Acetat mit Verbindungen des dreiwertigen Thalliums in flüssiger Phase dehydriert. Als flüssige Phase verwendnet man vorzugsweise niedere Fettsäuren, mit Ausnahme von Ameisensäure, z. B. Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure. Man kann aber auch tert. Butylalkohol oder ein Gemisch von tert. Butylalkohol mit den genannten Fettsäuren oder auch ein Gemisch dieser Fettsäuren mit indifferenten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Xylol, verwenden.
• Die Temperatur ist von Einfluß auf die Ausbeute. Bei höheren Temperaturen, z. B. 95° C, erhält man z. B. in Eisessig nach 3 Stunden ein Gemisch, das 20 % Prednisolon-acetat und 34 % F-Acetat enthält. Bei 40° C erhält man z. B. in Eisessig nach 500 Stun, den ein Gemisch, das 33 % Prednisolon-acetat und 32 % F-Acetat enthält.- Längere Einwirkung der Thallium(III)-verbindung verschiebt jeweils das Ausbeuteverhältnis zugunsten von Prednisolon-acetat, vermindert jedoch die Ausbeute an Prednisolonacetat, bezogen auf das verbrauchteAusgangsmaterial. Durch Zugabe von tert. Butanol oder aromatischen Kohlenwasserstoffeh kann man die Reaktion bei höheren Temperaturen, z. B. 80 bis 100° C, ablaufen lassen, ohne einen schnellen Abbau wie bei Verwendung der reinen Fettsäuren zu erhalten. Das nach dem Verfahren gemäß der Erfindung eingesetzte Thallium wird in Form des Thallium(I)-chlorids in praktisch quantitativer Ausbeute wiedergewonnen und kann in bekannter Weise wieder zu der gewünschten Thallium(III)-verbindung regeneriert werden.
• Die erfindungsgemäße Reaktion- ist für den Fachmann überraschend. Es ist noch kein Fall einer Oxydation oder Dehydrierung mit Hilfe von Thallium(III)-verbindungen bekannt. Vor allem aber sind bei komplizierten Molekülen wie den 44-3-Ketosteroiden sehr viele Möglichkeiten für eine Oxydation oder Dehydrierung gegeben, die im allgemeinen wahrscheinlicher sind als die A1-Dehydrierung. Man weiß z. B. von den mikrobiologischen Verfahren her, daß nicht nur eine Dehydrierung von 44-3-Ketosteroiden in 1-Stellung, sondern z. B. ebenso eine Oxydation an den Kohlenstoffatomen 11 oder 14 erfolgen kann (vgl. z. B. belgische Patentschrift 549 221) ; mit Chloranil entstehen 414#s- oder J4,6-3-Ketosteroide, jedoch nicht JI,4-3-Ketosteroide (A g n e l l o , Laubach, T. Amer. Chem. Soc., Bd. 79, 1957, S. 1258) ; mit Kupferacetat und Sauerstoff wird die 21 ständige Hydroxy lgruppe oxydiert (deutsche Auslegeschrift 1002756), mit Chormsäure-tert.butylester in Pyridin die l lständige Hydroxylgruppe.
• Man führt die Reaktion gemäß der Erfindung vorzugsweise so aus, daß man FAcetat und die Thallium (III)-v erbindung in flüssiger Phase entsprechende Zeit bei Temperaturen zwischen 20 und 110° C, vorzugsweise 40 und 80° C, hält, die flüssige Phase entfernt und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. 1Iethylenchlorid, und Wasser behandelt. Natriumbisulfit und ein lösliches Chlorid, z. B. Kochsalz, zur Reduktion nicht umgesetzter Thallium(III)-verbindung bzw. zur Fällung des Thallium(I)-chlorids zugibt. Man trennt die Methylenchloridlösung ab, trocknet z. B. mit Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel ab.
• Der Rückstand, der neben Prednisolon-acetat noch Zersetzungsprodukte und eventuell F-Acetat enthält, wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. So kann man ihn z. B. mit wenig Essigester verreiben. Dabei bleiben lediglich Prednisolon-acetat und eventuell vorhandenes F-Acetat ungelöst. Die Trennung von Prednisolon-acetat und F-Acetat kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Gegenstromverteilung zwischen z. B. Propylenglykol und Toluol oder durch Chromatographie an Papier.
• Als Thallium(III)-verbindung werden vorzugsweise das Thalliumoxyhydrat T 100H oder die Thalliumsalze niederer Fettsäuren, mitAusnahme derAmeisensäure, verwendet. Man kann aber auch z. B. Thallium(III)-chlorid verwenden und den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff durch Zugabe von Puffersubstanzen, z. B. Natriumacetat, abfangen. Man verwendet die Thalliumv erbindung vorzugsweise im Überschuß, wobei ein solcher von mindestens 75 °/o vorteilhaft ist.
• Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht es, in einem chemischen Einstufenverfahren vom F-Acetat zu Prednisolon-acetat zu gelangen. Gegenüber den mikrobiologischen Verfahren hat es vor allem den Vorteil, daß man das Arbeiten unter sterilen Bedingungen vermeiden kann.
• Die Ausbeuten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind gegenüber dem obengenannten Verfahren mit Bleitetraacetat wesentlich erhöht. Im Vergleich zur Dehydrierung mit Selendioxyd hat das neue Verfahren den bedeutenden Vorzug, daß bereits das entstehende Rohprodukt frei von anorganischen Verunreinigungen ist.
• Beispiel 1 400 mg F-Acetat und 600 mg Thallium(III) -acetat werden in 90m1 Eisessig gelöst. Die Lösung hält man 6 Tage auf 50° C, gibt nochmals 600 mg Thallium(III)-acetat zu und läßt weitere 6 Tage bei 50° C stehen. Dann wird der Eisessig bei 50° C im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 100m1 Methylenchlorid und 10 ml gesättigter Kochsalzlösung, der eine Spatelspitze Natriumbisulfit zugesetzt ist, geschüttelt. Dabei bilden sich zwei Schichten, die braune Farbe des dreiwertigen Thalliums verschwindet, und es scheidet sich an der Trennfläche der beiden Flüssigkeitsphasen Thallium(I)-chlorid ab, das durch Filtration gesammelt wird. Dann trennt man die Methylenchloridphase ab, trocknet mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Es hinterbleiben 390 mg einer Substanz mit einem papierchromatographisch ermittelten Gehalt von 32 % Prednisolon-acetat sowie von 36 °/o F-Acetat (Bestimmung nach Z a f f a r o n i und Mitarbeiter, J. biol. Chemistry, Bd. 188, 1951, S. 763).
• Das Rohprodukt wird mit wenig Essigester angerieben und kalt abgesaugt. Das verbleibende Produkt hat einen Gehalt von 45 a/o Predisolon-acetat und 50 a/o F-Acetat. Bei der präparativen absteigenden Papierchromatographie mit Hilfe von Schleicher-&-Schüll-Papier 2043 b Mgl mit Propylenglykol als stationärer und Toluol als mobiler Phase erhält man mit über 50 cm langem Papier zwei scharf getrennte Fraktionen, deren erste das nicht umgesetzte F-Acetat, deren zweite Prednisolon-acetat enthält. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Verreiben mit wenig Essigester zur Entfernung des Propylenglykols erhält man reines Prednisolon-acetat.
• Eine Probe ergibt nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol ein Produkt, das alle für diese Substanz typischen Infrarotbanden zeigt (bei 6,02; 6,20; 6,26; 7,62; 8,55; 10,66; 12,16 l,) und in dem alle für das F-Acetat typischen Banden (bei 6,12; 6,88; 10,16; 11,36; 13,41 [) fehlen. Beispiel 2 Man erhitzt ein Gemisch von 400 mg F -Acetat und von 400 mg Thalliumoxyhydrat mit 90 ml Eisessig 3 Stunden auf dem Dampfbad und arbeitet auf, wie unter Beispiel 1 angegeben. Das so erhaltene Rohprodukt hat einen Gehalt von 20%. Prednisolon-acetat und von 34 °/a F-Acetat.
• Das hier verwendeteThalliumoxyhydrat wird durch Fällen aus Thallium(III)-chloridlösung mit Natronlauge, Waschen mit Wasser und Methanol und Trocknen im Exsikkator über Phosphorpentoxyd hergestellt.

Claims (4)

1. PATENTANSPRUCI3E: 1. Verfahren zur Herstellung von Prednisolonacetat, dadurch gekennzeichnet, daß man 44-Pregnen-11ß-17a,21-triol-3,20-dion-acetat-(21) mitVerbindungen des dreiwertigen Thalliums in flüssiger Phase dehydriert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als flüssige Phase niedere Fettsäuren, ausgenommen Ameisensäure, oder ihr Gemisch mit tert. Alkoholen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Thallium(III)-verbindung Thalliumoxyhydrat verwendet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Thallium(III)-verbindung Thallium(III)-salze niederer Fettsäuren, ausgenommen das Formiat, verwendet.