DE1111624B

DE1111624B - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-1, 4-pregnadienverbindungen

Info

Publication number: DE1111624B
Application number: DEA29363A
Authority: DE
Inventors: Seymour Bernstein; Ruddy Littell
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1957-04-29
Filing date: 1958-04-29
Publication date: 1961-07-27

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-1,4-pregnadienverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-1,4-pregnadienen, die neue Verbindungen darstellen.
In der USA.-Patentschrift 2 789 118 ist die Herstellung von 1,4-Pregnadienverbindungen beschrieben, die eine hohe Aktivität besitzen, ohne die unerwünschte Natriumretention im System zu verursachen. Es wurde nun gefunden, daß man ähnliche Wirkungen ohne Nebenwirkungen mit Verbindungen erzielen kann, die eine 2-ständige Methylgruppe aufweisen und in 9-Stellung halogenfrei sind.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen 2-Methyl-1,4-pregnadienverbindungen können durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben

werden: C H2 O R

C=O

CH3 i _____0H

\,/\.._........ O R

X

CH,

CH3 !-\/\/-

I

in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkanoylrest und X die zweiwertige Gruppe = C H O H oder = C O bedeuten.
Die Verbindungen der angegebenen Formel sind kristalline Festsubstanzen, die in den üblichen organischen Lösungsmitteln etwas löslich und in Wasser praktisch unlöslich sind.
Die 2-Methyl-1,4-pregnadienverbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Umsetzung einer 2a-Methyl-4-pregnenverbindung der allgemeinen Formel in der R und R' niedere Alkanoylreste bedeuten, mit Selendioxyd nach bekannten Methoden und gegebenenfalls Ersatz der Reste R und R' durch Wasserstoff hergestellt. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem niederen aliphatischen Alkohol durchgeführt. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart einer geringen Menge Säure, da sie die Reaktion beschleunigt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40 bis 100°C durchgeführt und ist nach 10 bis 48 Stunden praktisch vollständig. Sie kann durch folgende Gleichung wiedergegeben werden. In diesen Formeln haben R und X die oben angegebenen Bedeutungen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen weisen glucocorticoide Aktivität auf und eignen sich als entzündungshemmende Mittel bei Arthritis und Haut- und Augenerkrankungen. Sie eignen sich ferner für die Behandlung von Asthma, Verbrennungen oder Schleimbeutelentzündungen. In Mischung mit Verdünnungsmitteln oder Trägern kann man sie zu Tabletten, Pillen, Kapseln und Pulvern verarbeiten und als solche verwenden. Man kann sie auch als Suspension oder Lösung parenteral oder als Salben oder Cremes u. dgl. örtlich anwenden.
Aus der Literaturstelle Helv. Chim. Acta, Bd. 39, 1956, S. 734 ff., ist das Verfahren zur Einführung einer l(2)-ständigen Doppelbindung in ein Steroidmolekül bekannt. Die so hergestellten, in der erwähnten Literaturstelle beschriebenen Verbindungen zeigen jedoch nicht die überlegene Wirkungsweise der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen.
In der deutschen Auslegeschrift 1033 119 wird das Verfahren der Dehydrierung mit Selendioxyd bei Steroiden angewandt, die jedoch nicht neben wenigstens einer mit einer 3-ständigen Ketogruppe konjugierten Doppelbindung empfindliche Gruppen in der 11-, 16- und 17-Stellung enthalten. In den Beispielen der älteren Erfindung findet sich keine Ausgangsverbindung mit einer 16x-ständigen freien oder veresterten Hydroxylgruppe, die für die erfindungsgemäßen Ausgangs- und Endstoffe unerläßlich ist. Die Wirkungsweise der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen kann daraus nicht hergeleitet werden.
Die 2x-Methyl-4-pregnenverbindungen der allgemeinen Formel 1I, in der X den zweiwertigen Rest = C H O H bedeutet, kann man durch Umsetzung eines 4-Pregnen-16.x,17x,21-triol-3,20-dion-20-äthylenketal-21-alkanoats mit niederem Alkanoylrest mit Diäthyloxalat in Gegenwart eines Alkahalkoholats, z. B. Natriummethylat in einem Lösungsmittel, wie tert: Butanol oder Methanol, Behandlung des gebildeten Alkalienolats des entsprechenden 2-Äthoxyoxalyl-4-pregnens mit einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, unter alkalischen Bedingungen in einem Lösungsmittel wie Aceton, Entfernung des Äthoxyoxalylrests aus dem so erhaltenen 2x-Methyl-2-äthoxyoxalyl-4-pregnen durch alkalische Hydrolyse und schließlich Entfernung der 20-ständigen Äthylenketalgruppierung durch saure Hydrolyse hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Zu 110 mg 2x-Methyl-4-pregnen-llß,16x,17x,21-tetraol-3,20-dion-16:x,21-diacetat in 10 bis 15 ml tert.-Butylalkohol und 0,5 ml Eisessig gibt man 50 mg sublimiertes Selendioxyd und erhitzt das Gemisch 24 Stunden zum Sieden unter Rückfiuß. Die papierchromatische Analyse zeigt, daß eine etwa 20°/oige Umwandlung erfolgt ist. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 75 mg Selendioxyd weitere 24 Stunden unter Rückfiuß erhitzt, wonach die Papierchromatographie eine etwa 50°/oige Umwandlung zeigt. Nach Abfiltrieren vom anorganischen Rückstand durch Diatomeenerde werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockne abgedampft; und der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 1 n Natronlauge, dann bis zur Neutralität mit gesättigter Salz-Lösung gewaschen. Nach Behandlung mit Magnesiumsulfat und Aktivkohle wird der Extrakt über Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Das auf diese Weise gewonnene Öl (106 mg) wird der Verteilungschromatographie an Diatomeenerde unterworfen, wobei folgendes Lösungsmittelsystem verwendet wird: 2 Teile Essigsäureäthylester, 4 Teile Petroläther (Siedebereich 90 bis 100°C), 3 Teile Methanol, 2 Teile Wasser (alle Teile sind Volumteile). Das zurückgehaltene Volumen beträgt 100 ml. Das Eluat wird mit Hilfe eines kontinuierlich registrierenden Ultraviolettspektrometers bei 245 m#t beobachtet. Die erste Hauptspitze, die bei der vierten der jeweils 100 ml betragenden Fraktionen erscheint, entspricht nicht umgesetztem Ausgangsmaterial, das nicht weiter untersucht wird. Die zweite größere Spitze erscheint in der fünften bis sechsten Fraktion, die beim Eindampfen eine weiße Festsubstanz liefert. Man kristallisiert aus Aceton-Petroläther (Siedebereich 60 bis 70°C) und erhält 25 mg weiße Kristalle. Drei weitere Kristallisationen aus dem gleichen Lösungsmittelpaar liefern 14 mg Kristalle von 2-Methyl-1,4 - pregnadien -1 lß,16x,17x,21- tetraol - 3,20 - dion-16x,21-diacetat mit einem konstanten Schmelzpunkt von 241,5 bis 242,5°; AM Xhanol = 247m.; E - 15 900; [xJö = --f-7' (0,552 in Chloroform).
Analyse: C"Hg40g (474,53). Berechnet ... C 65,80, H 7,22; gefunden ... C 65,84, H 7,45. Beispiel 2 Man gibt zu 78 mg Chromsäureanhydrid in 1 ml Pyridin von 0'C 103 mg 2-Methyl-1,4-pregnadienllß,16x,17x,21-tetraol-3,20-dion-16x,21-diacetat in 4 ml Pyridin von 0' C. Das Gemisch wird gerührt und bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehengelassen. Nach Zugabe von Methanol werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 40'C nicht übersteigender Temperatur entfernt. Das Produkt wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und der Extrakt einmal mit kalter verdünnter Salzsäure, einmal mit gesättigtem Natriumbicarbonat und zweimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Behandlung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle wird der organische Extrakt durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck bis zu einer bräunlichen glasartigen Masse eingedampft. Die papierchromatographische Analyse unter Verwendung von Tetrazolium-Blau-Sprühflüssigkeit zeigt einen homogenen Flecken, der etwas mobiler ist als das Chromatogramm seines Vorläufers. Die rohe glasartige Masse wird mit Aceton-Petroläther aufgeschlämmt, wobei sich ein brauner niedrigschmelzender Rückstand absetzt. Durch Einengung der Mutterlauge erhält man 39 mg weiße Kristalle vom F. = 180 bis 182°C. Zwei weitere Kristallisationen aus Äther liefern 20 mg 2-Methyl-1,4-pregnadien-16x,17x,21-triol-3,11,20-trion-16x,21-diacetat.
2x-Methyl-4-pregnen-16x,17x,21-triol-3,11,20-trion-16x,21-diacetat wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit sublimiertem Selendioxyd in tert.-Butylalkohol behandelt. Das dabei erhaltene Produkt ist mit 2-Methyl-1,4-pregnadien-16x,17x,21-triol-3,11,20-trion-16x,21-diacetat identisch; F. =l82 bis 183'C. [x]ö = +85,5- (0,807 in Chloroform). Analyse: C26H3208 (472,52). Berechnet ... C 66,08, H 6,83; gefunden ... C 66,34, H 7,13.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-1,4-pregnadienverbindungen der allgemeinen Formel in der R und R' Wasserstoff oder niedere Alkanoylreste und X den zweiwertigen Rest = C H O H oder = CO bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daB eine 2x-Methyl-4-pregnenverbindung der allgemeinen Formel in der R und R' niedere Alkanoylreste bedeuten und X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, nach bekannten Methoden mit Selendioxyd dehydriert und gegebenenfalls die Reste R und R' durch Wasserstoff ersetzt werden.