DE1157627B

DE1157627B - Verfahren zur Herstellung von 5-(o-Alkoxyphenoxymethyl)-oxazolidonen-(2)

Info

Publication number: DE1157627B
Application number: DER23942A
Authority: DE
Inventors: Carl Dalton Lunsford
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1957-08-28
Filing date: 1958-08-25
Publication date: 1963-11-21

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-(o-Alkoxyphenoxymethyl)-oxazolidonenA2) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(o-Alkoxyphenoxymethyl)-oxazolidonen-(2) der allgemeinen Formel 1: m der K einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden a) ein 3 -(o-Alkoxyphenoxy)-propanol der allgemeinen Formel Il: in der R2 ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Harnstoff bei erhöhter Temperatur umsetzt oder b) ein 3-(o-Alkoxyphenoxy)-propanol der allgemeinen Formel II, in der R2 die Aminogruppe bedeutet, mit einem Dialkylcarbonat in Gegenwart eines Alkalimetallkatalysators und eines inerten organischen Lösungsmittels so lange erhitzt, bis etwa das gesamte gebildete Alkanol ab destilliert ist, oder c) ein 1,2-Epoxy-3-o-alkoxyphenoxypropan mit Harnstoff oder mit Natriumcyanat und Salzsäure oder unter Verwendung basischer Katalysatoren mit Äthylcarbamat umsetzt.
Die Umsetzung von 3-o-Alkoxyphenoxy-1 ,2-propandiol und Harnstoff kann in einem ungefähren Molverhältnis von 1 :2 bei einer Temperatur von ungefähr 170 bis 200°C unter Ringschlußbildung erfolgen.
Die Umsetzung von 3-(o-Alkoxyphenoxy)-l-chlor-2-propanol und Harnstoff wird in einem Molverhältnis von mindestens 1 :2 durchgeführt.
Pharmakologische Testversuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wertvolle Erschlaffungsmittel für Skelettmuskeln sind.
Die Verbindungen wurden in ihrer Wirkung als Antagonisten gegen Strychnin gemessen. Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich.
In Zwischenräumen von 30 bzw. 60 und 120 Minuten nach der oralen Verabreichung der Substanz wurde Ratten 3 mg/kg Strychnin intraperitoneal verabreicht.

Für jedes Zeitintervall wurde die 50%ige Schutzdosis (PD,) nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon berechnet. Wenn die Tiere 3 Stunden überlebten, so wurde dies als Zeichen einer Schutzwirkung betrachtet.

PD50 Strychnin LD50

Zusammensetzung 30 Minuten 60 Minuten 120 Minuten Ratten oral Mäuse oral

mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg

5-(o-Methoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2).. 135 j 175 86 1525 8

3-(o-Toloxy)-l,2-propandiol ......... . 312 - 603 625 -

3-(o-Toloxy)-2-hydroxypropylcarbamat .... 171 - 1 483 - 2,77*

5-(o-Methylphenoxymethyl)-oxazolidon-(2) .... - 420 - 773 -

2-Hydroxy-3-(o-methoxyphenoxypropyl)-

carbamat . ... - 393 387 1230

* Handbook of Toxicology, Vol. 1, Spector; W. B. Saunders Co., 1956.

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß das Verfahrensprodukt bereits in geringerer Dosis eine bessere muskelerschlaffende Wirkung hat als die bekannten Substanzen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Eine Mischung von 893 g (4,5 Mol) Glyceringuajacoläther und 542 g (9,0 Mol) Harnstoff wird 6 Stunden lang auf 175 bis 1900C erhitzt. Dann wird die Mischung gekühlt und in 1500 cm3 950/0einem Äthanol gelöst. Die äthanolische Lösung wird noch heiß filtriert. Aus der Lösung kristallisiert das Reaktionsprodukt beim Abkühlen aus. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert und zweimal in der oben beschriebenen Weise aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise reines 5-(o-Methoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2) vom F. 140,5 bis 142° C in einer Ausbeute von 320 g (34 01o). Die erhaltene Verbindung stellt ein weißes, in Wasser unlösliches, aber in Alkohol und Propylenglykol lösliches Pulver dar.
Durch weitere Versuche kann man bei Verwendung von Aceton statt Äthanol Ausbeuten zwischen 25 und 370/o erreichen.
Analyse für C11H13NO4: Berechnet .... C 59,180/,, H 5,870/0, N 6,270/o; gefunden ... C 59,050/o, H 5,81 0/o, N 6,11 0/o.
Beispiel 2 Eine Mischung von 101 g (0,47 Mol) 3-(o-Methoxyphenoxy)-l-chlor-2-propanol und 168 g (2,8 Mol) Harnstoff wird erhitzt und während 21/2 Stunden bei 180 bis 190"C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Produkt mit Petroläther (Sdp. 65 bis 110°C) ausgefällt und aus 950/0einem Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 45 g (43 0/o).
Das erzielte Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 143 bis 144"C. Mischt man das erhaltene Produkt mit einer ungefähr gleichen Menge des nach Beispiel 1 hergestellten 5 - (o - Methoxyphenoxymethyl) - oxazolidons-(2), so wird keine Schmelzpunkterniedrigung der Mischung festgestellt.
Beispiel 3 Eine Suspension von 46,5 g (0,236 Mol) 2-Hydroxy-3-(o-methoxyphenoxy)-propylamin, 27,9 g (0,236 Mol) Diäthylcarbonat und 250 ml Isooctan wurde unter Rückfluß erhitzt. Etwa 0,05 g Natriummetall wurde sofort und nach 2 bzw. 4 Stunden zugegeben. Das gebildete Äthanol wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Die Menge des abdestillierten Äthanols zeigte an, daß die Reaktion nach etwa 6 Stunden beendet war. Die Mischung wurde gekühlt und der resultierende Festkörper mehrfach aus 95 0/0igem Äthanol umkristallisiert. Die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 143 bis 144"C. Ein Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung ergab keine Schmelzpunkterniedrigung.
Beispiel 4 Eine Mischung aus 18,0 g (0,1 Mol) 1 ,2-Epoxy-3-(o-methoxyphenoxy)-propan und 12,0 g (0,2 Mol) Harnstoff wurde auf 1750 C erhitzt. Die sich ergebende exotherme Reaktion wurde durch äußere Kühlung gemildert, wonach die Temperatur 2 Stunden lang bei 175 bis 180"C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilt.
Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde aus 950/0einem Äthanol durch Kristallisation gereinigt.
Die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 143 bis 1450 C. Ein Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung ergab keine Schmelzpunktserniedrigung.
Beispiel 5 Eine Mischung aus 18,0 g (0,1 Mol) 1,2-Epoxy-3-(o-methoxyphenoxy)-propan und 17,8 g (0,2 Mol) Äthylcarbamat wurde auf 175"C erhitzt. 0,2 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 5 mol Methanol, wurde hinzugegeben.
Die Temperatur wurde 2 Stunden lang auf 175 bis 190"C gehalten. Das Produkt wurde isoliert, wie im Beispiel 1 beschrieben. Der Schmelzpunkt des Produkts lag bei 140,5 bis 142"C.
Beispiel 6 Eine Mischung aus 18 g (0,1 Mol) 1,2-Epoxy-3-(o-methoxyphenoxy)-propan (einem farblosen Ö1 mit dem Kr.0,15 112 bis 113"C) und 13,0 g (0,2 Mol) Natriumcyanat und 100 ml Äthanol wurde mit 10 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten und konzentriert. Der Rest wurde zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilt.
Der Chloroformextrakt wurde über entwässertem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, das restliche Öl wurde kristallisiert und aus 950/0einem Äthanol umkristallisiert. Sein Schmelzpunkt betrug 143 bis 145"C.

Claims

PATENTANSPRUCH.

Verfahren zur Herstellung von 5-(o-Alkoxyphenoxymethyl)-oxazolidonen-(2) der allgemeinen Formel I in der R einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden a) ein 3-(o-Alkoxyphenoxy)-propanol der allgemeinen Formel II in der R2 ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Harnstoff bei erhöhter Temperatur umsetzt oder b) ein 3-(o-Alkoxyphenoxy)-propanol der allgemeinen Formel II, in der R2 die Aminogruppe bedeutet, mit einem Dialkylcarbonat in Gegenwart eines Alkalimetallkatalysators und eines inerten organischen Lösungsmittels so lange erhitzt, bis etwa das gesamte gebildete Alkanol abdestilliert ist, oder c) ein 1 2-Epoxy-3-(o-alkoxyphenoxy-propan mit Harnstoff oder mit Natriumcyanat und Salz- säure oder unter Verwendung basischer Katalysatoren mit Äthylcarbamat umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 617 825; Journ. of Pharmy and Pharmacol., IX (1957), S. 10 bis 19.