DE1593477A1 - Verfahren zur herstellung von gammabrom-beta-alkoxycrotonaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von gammabrom-beta-alkoxycrotonatenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von J^-Brom-ß-alkoxycrotonaten der Formel:
0 R
BrGH2 β C = CH
GOOR
in der R und R* niedere Alky!gruppen,insbesondere mit
1 oder 2 C-Atomen, bedeuten,,
j^Brom-ß-alkoxycrotonate sind Ausgangsprodukte für die
Synthese von in der Natur vorkommenden Pyronen wie Kavain, Dihydrokavain,Methysticin oder Dlhydrornethysticin,die z.T.
auf Grund ihrer sedierenden,hypnotischen, analgetischen und anticonvulsiven ΐ/irkung in Arzneizubereitungen Verwendung
Linden,insbesondere für Verfahren,gemäss denen das Crotonat
mit Zimtaldehyd in G-egenv/art von Metallen umgesetzt wird.
BAD OKKl
309825/1086
Me-Synthese des /^Brom-ß-alkoxycrotonates ist in
Nature 166, 788 (1950) beschrieben; nach dieser Vorschrift
methyliert man 25 g Acetessigsäureäthylester mit grossem Überschuss ätherischer Diazomethanlösung in 3 Ta^en zu ca.
40 fo und erhalt 80 ^iges ß_Methoxycrotonat. Dieses wird mit
Bromsuccinimid in etwa 60 $iger Ausbeute zu etwa 80^igem
jP-Brom-ß-methoxycrotonsäureät.hylester bromiert. Für die
Methylester sind die -Ausbeuten noch wesentlich geringer*
Ein Nachteil dieser Bromierung mit Bromsuccinimid besteht
darin,dass ein Teil des Alkoxycrotonates Brom in θί,-Stellung und ein anderer Teil in (^Stellung aufnimmt ,wodurch
sowohl die Ausbeute verringert als auch die Reinigung
erheblich erschwert wirde ."
Ferner ist durch Kostermanns (Reeueil (1951) 70., 81 (79 - 82)) ein Verfahren zur Herstellung von /-3rom-ßmethoxycrotonat
für die Eavain-Synthese bekannt geworden,
gemäss dem 25 g Aethyl-ß-methoxycrotOnat in 75 ml frisch
destilliertem getrocknetem Tetrachlorkohlenstoff gelöst
werden und dieser Lösung die theoretische Menge an N-Bromsuccinimid (31 g) zugefügt wird. Nach anfänglichem Zögern
setzt spontan eine heftige Reaktion ein.Wenn die Reaktion nachgelassen hat,wird das Reaktionsgemisch noch 3 1/2 Stunden
gerührt.Das Ganze wird dann auf Eis abgekühlt,filtriert und
3 0 9 8 2 5/1086 BAD ORIGINAL
mit trockenem, eisgekühltem Tetrachlorkohlenstoff gewaschen.
Die vereinigten Filtrate v/erden im Vakuum eingedampft und
der Rückstand destillierte
Die Fraktion von 117 - 14O°/3O mm (22,8 g) wird nochmals
de&tillierto Von dieser Destillation wird die Fraktion von
134 - 139°/3O mm zur Kondensation genommen,, ;
Die Ausbeute ist "bei diesem Vorgehen sehr schlecht;
sie beträgt an reinem ^Brom-ß-methoxycrotonat 30 - 32 $«>
Eine schnelle Zersetzung des Kolbenrückstandes wurde
immer beobachtet«. .
Für die Synthese kommt ein solches,sie unwirtschaftlich
machendes Vorgehen nicht in Frage,so dass dieses Verfahren
(a.a.O» Seiten 79 - 81 und 81 - 82) keinen Eingang in die
iechnik finden konnteβ
Die Erfindung schafft nun ein in jeder Hinsicht zufriedenstellendes
Verfahren zur Herstellung von «T^vBrom-ß-alkoxycrotonaten,insbesondere
des Methylesters und Aethylesters,das
überraschend hohe Ausbeuten ergibt.iis beruht auf der überraschenden
- Feststellung,dass die Brom!erung von
ß-Alkoxycrotona't mit N-Bromsuceinimid ohne Lösungsmittel bei
Temperaturen von über 100°C fast quantitativ verläuft«
BAD ORIGINAL
309825/1086
Ί593477
G-egenstand. der Erfindung ist also das Verfahren zur
Herstellung eines ^/^Brom-ß-alkoxycrotonsäureesters insbesondere
Methyl-Esters - durch Umsetzen des entsprechenden ß-Alkoxycrotonsäureesters unter Ausschluss eines- Lösungsmittels
bei Temperaturen von über 1000C ~ vorzugsweise im
Bereich von 105 - 1150C - mit N—Bromsuccinimido
Es' wurde weiter gefunden,dass für die Höhe der Ausbeute
an reinem Λ-Brom-ß-alkoxycrotonat das Freisein des Heaktionsgemisches
an Succinimid bei der Destillation istrda es wie
gefunden wurde - auf das ^Brom-ß-alkoxycrotonat zersetzend
wirkt,, ■
Da sich das Succinimid selbst bei einer !Temperatur bis zu -20° noch nicht restlos aus dem /-Lrom-ß-alkoxycrotonat abtrennen
lässt,wird gemäss einer bevorzugten Ausführungsform
das üuccinimid aus der heissen,bromierten Lösung mit Nasser
ausgeschüttelt,bis kein Succinimid.nach der Bromierung mehr
vorhanden iste ■
Das folgende Beispiel veranschaulicht eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung, . ■
15. kg ß-Methoxycrotonsäuremethylester werden auf
110 - 115 erhitzt und portionsweise mit 15 kg
309825/1086 ·
. . ■ ■ . BAD ORIGINAL
- 5 - .■■■'■'. -■".:■■■..;■.
-N-brom-succinimid unter starkem H uhr en versetzt» Die
Bromierungstemperatur soll nicht unter 1000G absinken, mindestens nicht während einer längeren Zeitspanne.
Nach beendeter .Bromierun.5 lasst man das Gemisch zunächst auf 70 - 80° abkühlen und gibt dann 25 - 30 1 Wasser
hinzu. Man rührt das Ganze bis zur Emulsion„Das" Succinimid
geht hierbei zum grössten Teil in die wässrige Phase über;
es wird noch 2 - 3 mal mit ,v'asser aungewaschen^Nach Abtrennung der wässerigen Buccinimid-Lösung bzw. des
./aschwassers wird ohne vorheriges Trocknen sofort im
Vakuum destilliert.
Der Vorlauf besteht fast nur aus V/asser und unverbrauchtem
ß-Methoxycrotonat«
Die Ausbeute an /^ßrom-ß-methoxycrotonat in der Hauptfraktion
beträgt,auf N-Bromnuccinimid bezogen,
17,8 kg - 95 #· '
BADORIGiNAL 309 825/10 86
Claims (1)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von J^Brom-ß-alkoxycrotonaten durch Umsetzen der entsprechenden ß-Alkoxycrotonsäureester, insbesondere Methylester,der Formel:OR» ■
BrCH2,C = CH COOR ,in der R und R1 niedere Alky!gruppen,insbesondere mit 1 oder 2 C-Atomen, bedeutest, mit N-Bromsuccinimid und Gewinnung des /^Brom-ß-alköxycrotOnsäureesters durch Vakuumdestillation, gekennzeichnet durch Umsetzen von ß-Alkoxycrotonat mit N-Bromsuccinimid in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von über 1000C, vorzugsweise 105 - 115 C.2, Verfahren zur Herstellung von d^Brom-ß-alkoxycrotonaten gemäss Anspruch !,gekennzeichnet durch Extrahieren des Succinimide aus dem Reaktionsgemisch mit Wasser vor dem Abdestillieren des Reaktionsproduktes,3 0 9 8 2 5/1086 . BAD ORIGINAL15B3477Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,dans die Extraktion bei einer Temperatur des Heaktionsgemisch.es von 70 - 80 C durchgeführt "bzw. begonnen wird«4e Verfahren gemäss Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet,■ ■ * ^ dass anschliessend an das Abtrennen der \rasserigen Phase von dem xieaktionspx'odukt ohne Trocknen die Destillation vorgenommen wird«309825/1086
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