DE1049863B

DE1049863B - Process for the preparation of N-pyridyl- (2) -N-bromobenzyl - N ', N' - dialkyl - ethylenediamines

Info

Publication number: DE1049863B
Application number: DENDAT1049863D
Authority: DE
Inventors: Berlin-Frohnau Dr.-Ing. Gerhard Renwanz Berlin-Tegel und Dr.-Ing. Hermann Engelhard Göttingen Dr. med. Karl Credner
Original assignee: Diwag Chemische Fabriken AG
Current assignee: Diwag Chemische Fabriken AG
Publication date: 1959-02-05

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Pyridyl-(2)-N-brombenzyl-N', N'-dialkyl-äthylendiaminen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-Pyridyl-(2)-N-brombenzyl-N',N'-dialkyläthylendiaminen der allgemeinen Formel in der R, und R2 Alkylreste, von denen mindestens einer mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält, vorzugsweise Äthylreste, bedeuten und das Bromatom in o-, m- oder p-Stellung gebunden ist.Process for the preparation of N-pyridyl- (2) -N-bromobenzyl-N ', N'-dialkyl-ethylenediamines The invention relates to a process for the preparation of N-pyridyl- (2) -N-bromobenzyl-N', N'-dialkylethylenediamines of the general formula in which R 1 and R 2 are alkyl radicals, at least one of which contains more than 1 carbon atom, preferably ethyl radicals, and the bromine atom is bonded in the o-, m- or p-position.

Das N-(2-Pyridyl)-1-p-brombenzyl-N',N'-dimethyläthylendiamin, also eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel, in der R, und R2 Methylreste bedeuten und das Brom in p-Stellung gebunden ist, ist als Antihistaminicum bekannt. Es ist auch bekannt, daß diese Verbindung eine lokalunästhetische Wirkung hat.The N- (2-pyridyl) -1-p-bromobenzyl-N ', N'-dimethylethylenediamine, that is a compound of the above general formula in which R 1 and R 2 are methyl radicals mean and the bromine is bound in the p-position, is known as an antihistamine. It is also known that this compound has a local unaesthetic effect.

Es wurde nun gefunden, daß gegenüber diesem bekannten Pyridyl-brombenzyl-dialkyl-äthylendiamin die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel eine wesentlich verstärkte lokalunästhetische Wirkung bei abgeschwächter Antihistaminaktivität aufweisen. Dieses Verhalten ist besonders für die Diä thylderivate kennzeichnend, also Verbindungen der allgemeinen Formel, in denen R, und R2 Äthylreste bedeuten. Beispielsweise ist die lokalunästhetische Wirkung des N-(2-Pyridyl)-\r-mbrombenzyl-N',N'-diätliyl-ätliylendiamins 5,-19mal so groß wie die des 1>-Aminobenzoesäure-cliäthylaminoätliylesters.It has now been found that compared to this known pyridyl-bromobenzyl-dialkyl-ethylenediamine the new compounds of the general formula have a significantly increased local unaesthetic Have an effect on weakened antihistamine activity. This behavior is especially characteristic of the diethyl derivatives, ie compounds of the general Formula in which R, and R2 represent ethyl radicals. For example, the locally unaesthetic Effect of N- (2-pyridyl) - \ r-mbrombenzyl-N ', N'-dietliyl-ethylenediamine 5, -19 times as large as that of the 1> -aminobenzoic acid-cliäthylaminoätliylester.

Dieses Ergebnis ist überraschend, da nach in der Literatur geäußerten Anschauungen angenommen werden konnte, daß die lokalunästhetische und die Antiliistaminwirkung miteinander parallel gehen. Demgegenüber wurde gefunden, daß durch eine solche Substitution, wie sie in den Erzeugnissen des vorliegenden Verfahrens vorhanden ist, eine Verstärkung der Lokalan'istliesie bei gleichzeitiger Abschwächung der Histaminolyse zu erreichen ist. Der pharmakologische Vergleich der Diä thylverbindungen mit (lern bekannten N-(2-Pyrici},1)-N-pbromben7,yl-N',N'-dimethyl-ätliylendiamin (Hibernon) ergab: Anästhesie aus der Kaninchen- \ Antihistamin Cornea R aktivität (p-Amino- -iV-CHz =-N ' 1 (bestimmt benzocsäure- -CH \ ' nach di-äthy#1- R, Schild) amino- äthyl-ester- hv_ drochlorid = l) Ri = C- H,; R2 = C H3; R3 = p-Bronibenzyl- ..... 1,000 2,16 Ri = CZHS; R, = C, H,; R3 = p-Brombenzyl- ..... 0,006 2,61 R, = C, H,; R, = C, H,; R3 = o-Brombenzyl-- ..... 0,00-1 3,27 R, - C, H5; R, = C, H,; R3 = m-Brombenzyl- . . . . 0,0067 3,-19 Die Herstellung der neuen Verbindungen wird erfindungsgemäß nach an sich bekannten Methoden durch die folgenden verschiedenen Arbeitsweisen bewerkstelligt.This result is surprising since, according to the views expressed in the literature, it could be assumed that the locally unaesthetic and the anti-ilistamine effects go in parallel with one another. In contrast, it has been found that such a substitution, as it is present in the products of the present process, a strengthening of the local anesthesia can be achieved with a simultaneous weakening of the histaminolysis. The pharmacological comparison of the diethyl compounds with (learned N- (2-Pyrici}, 1) -N-pbromben7, yl-N ', N'-dimethyl-ethylenediamine (Hibernon) resulted in: anesthesia from the Rabbits- \ Antihistamine cornea R activity (p-amino -iV-CHz = -N '1 (determined benzocic acid- -CH \ 'after di-äthy # 1- R, sign) amino- ethyl ester hv_ drochlorid = l) Ri = C- H ,; R2 = C H3; R3 = p-bronibenzyl- ..... 1,000 2.16 Ri = CZHS; R, = C, H ,; R3 = p-bromobenzyl- ..... 0.006 2.61 R, = C, H ,; R, = C, H ,; R3 = o-bromobenzyl-- ..... 0.00-1 3.27 R , -C, H5; R, = C, H ,; R3 = m-bromobenzyl-. . . . 0.0067 3, -19 According to the invention, the preparation of the new compounds is accomplished by methods known per se by the following various procedures.

Ein 2-(f-Diulkylamino-ätliylamino)-pyridin, in dem mindestens ein \-ständiger Alkylrest mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält, wird mit einem Ester, besonders dem Bromwasserstoffsäureester, eines Brombenzylalkoliols unter Verwendung eines Alkaliamids als Kondensationsmittel umgesetzt.A 2- (f-Diulkylamino-ätliylamino) -pyridin, in which at least one the alkyl radical containing more than 1 carbon atom is combined with an ester, especially the hydrobromic acid ester, a bromobenzyl alcohol using an alkali amide implemented as a condensing agent.

hach einer uncleren:lrbeits@veise wirdzun:icli:t2-Aminopyridin mit Soda oder einem Alkaliamid und einem Brombenzylhalogenid oder mit einem Brombenzuldehyd und Ameisensäure umgesetzt und das entstandene 2-(Brombenz)-laniino)-p3-ridin mit einem ß-Dialk3,lamino- ätli3-lhalogenid, in dem mindestens ein N-ständiger Alky-1- rest mehr als 1 lsohlenstoffatoni enthält, zur Reaktion gebracht. Man kann auch 2-Bronip3#ridin mit einem entsprechen- den N-ßrombenzyl-N',N'-dialk3@1-ätli3-lendiamin um- setzen, wobei als l@ondensationsinittel Pyridin dient und Kupferpulver als hatal3"sator verwendet werden kann, Beispiel 1 Zu einer Suspension von 40g N atriumamid in etwa 40 ccni Toluol wird unter Rühren eine Lösung von 193 g 2-(ß-Diätlivlamino-ätliylaniino)-pyridin in etwa 500 ccm Toluol zutropfen gelassen, anschließend 3 Stunden lang auf 100° C erhitzt, dann auf 45` C abgekühlt und eine nur wenig angewärmte Lösung von 125 g ni-Brombenzyl- bromid in etwa 125 ccm Toluol tropfenweise zugegeben. Nach beendetem Eintragen wird das Reaktionsgemisch erneut auf etwa 100° C erhitzt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Es wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit überschüssiger Salzsäure versetzt und gut durchgeschüttelt. Die Toluolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Pottasche gesättigt und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Ätznatron wird der Äther abdestilliert und das hinterbleibende braune Öl im Vakuum fraktioniert. Dabei wird zunächst ein Vorlauf von etwa 92 g erhalten, der im wesentlichen aus Diäth3-laminoäthylaminopyridin besteht. Danach werden etwa 155 g N-(2-P37ridyl)-N-m-brombenzyl-N',N'- diäth3-1-ät]i3-lendiamin als hellgelbes, viskoses Öl mit einem Siedepunkt von 210° C bei 1 Torr erhalten. Die Base bildet ein in Wasser schwerlösliches Perchlorat, Fp. = 88° C, das aus der wäßrigen Lösung des lliono- hydrochlorids und Natriumperchloratlösung erhalten wird. Das Maleinat, Fp. = 110° C, ist in Wasser mäßig löslich. Beispiel 2 Zu einer auf etwa 80°C erhitzten Lösung von 263g 2-(o-Brombenzylamino)-p3-ridin (hergestellt durch Er- hitzen von 2-Aminopyridin mit o-ßrombenzaldehyd in Ameisensäure oder durch Erhitzen von o-Brombenzyl- bromid mit 2-Aminop3%ridin in Gegenwart von Soda oder Natriumamid) in 200 ccm absolutem Toluol gibt man in kleinen Anteilen 40 g Natriumamid unter gutem Rühren hinzu. Man hält anschließend etwa 3 Stunden lang auf 100° C, kühlt dann auf etwa 45° C ab und läßt eine Lösung von 108 g ß-Diäth3-lamino-äthylchlorid in 480 ccm Toluol hinzutropfen. Nach beendetem Eintragen wird das Re- aktionsgemisch erneut auf 100° C erhitzt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Aufarbeitung wie im Beispiel 1. Es werden etwa 175 gN-(2-P3#rid3-1)-N-o-brom- benz3-1-N',N'-diäth3-1-äth3-lendiamin als Base mit prak- tisch gleichem Siedepunkt wie die Base gemäß Beispiel 1 erhalten. Das gut wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei 145` C. Es wird aus der metlianolischen Lösung der Base bei Zusatz der berechneten Menge methanolischer Salzsäure und von Äther erhalten. Beispiel 3 Man erhitzt ein Gemisch aus 285g N',\'-DiäthSl-N- (p-bronibenzyl)-ätli3-lendiamin (hergestellt durch lochen einer alkoholischen Lösung von ß-Diiitli)#lamino-ätli3-1- chlorid mit überschüssigem p-Brombenzylamin), 158g 2-ßrompyridin und 80g absolutem Pyridin 1 Tag lang iin Autoklav auf etwa 160° C. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man etwa 160 g N-(2-P3@rid3,1)-N-p-broinbenz3-1- N',\'-diätli3,1-äth3,lendianiin als hellgelbe viskose Base mit einem Siedepunkt von 210` C bei 1 Torr, deren Per- chlorat, Fp. = 123° C, in Wasser schwer löslich ist. Das @ialeinat, Fp. = 115` C, und das Citrat, Fp. = 127° C, sind nur mäßig löslich. According to an unclear method of work, it is done: icli: t2-aminopyridine with soda or an alkali amide and a bromobenzyl halide or with a bromobenzyl aldehyde and formic acid reacted and the resulting 2- (bromobenz) -laniino) -p3-ridine with a ß-dialk3, lamino- ätli3-lhalogenid, in which at least one N-position alkyl-1- remainder contains more than 1 carbon atom to react brought. You can also use 2-Bronip3 # ridin with a corresponding the N-ßrombenzyl-N ', N'-dialk3 @ 1-ätli3-lenediamine set, with pyridine serving as l @ ondensationsinittel and Copper powder can be used as a hatal3 "sator example 1 For a suspension of 40g sodium amide approximately 40 ccni of toluene becomes a solution of 193 g with stirring 2- (ß-Dietlivlamino-ätliylaniino) -pyridine in about 500 ccm Toluene was added dropwise, then for 3 hours heated to 100 ° C, then cooled to 45` C and a only slightly warmed solution of 125 g ni-bromobenzyl bromide in about 125 cc of toluene was added dropwise. After the end of the entry, the reaction mixture is heated again to about 100 ° C and 4 hours at this Temperature held. It will then return to room temperature cooled, mixed with excess hydrochloric acid and good shaken. The toluene layer is separated and the aqueous layer is saturated with potash and with ether shaken out. After drying over caustic soda the ether is distilled off and the remaining brown oil fractionated in vacuo. First of all obtained a head end of about 92 g, which is essentially consists of dieth3-laminoethylaminopyridine. Thereafter about 155 g of N- (2-P37ridyl) -Nm-bromobenzyl-N ', N'- diäth3-1-ät] i3-lenediamine as a light yellow, viscous oil with obtained a boiling point of 210 ° C at 1 Torr. the Base forms a perchlorate that is sparingly soluble in water, Melting point = 88 ° C, from the aqueous solution of the lliono- hydrochlorids and sodium perchlorate solution will. The maleate, m.p. = 110 ° C, is moderate in water soluble. Example 2 To a solution of 263g heated to about 80 ° C 2- (o-bromobenzylamino) -p3-ridine (manufactured by Er- heat 2-aminopyridine with o-ßromobenzaldehyde in Formic acid or by heating o-bromobenzyl bromide with 2-aminop3% ridin in the presence of soda or Sodium amide) in 200 ccm of absolute toluene is added to small portions 40 g of sodium amide with thorough stirring added. It is then held for about 3 hours 100 ° C, then cools to about 45 ° C and leaves a solution of 108 g of ß-dieth3-lamino-ethyl chloride in 480 cc of toluene to drip in. After completing the entry, the re- action mixture heated again to 100 ° C and 4 hours held at this temperature. Processing as in Example 1. Approximately 175 gN- (2-P3 # rid3-1) -No-bromine- benz3-1-N ', N'-diet3-1-eth3-lenediamine as a base with table with the same boiling point as the base according to Example 1 obtain. The readily water-soluble hydrochloride melts at 145 ° C. It becomes from the metallic solution of the Base when adding the calculated amount of methanolic Hydrochloric acid and obtained from ether. Example 3 A mixture of 285g N ', \' - diethSl-N- is heated (p-bronibenzyl) -ätli3-lenediamine (produced by punching an alcoholic solution of ß-Diiitli) # lamino-ätli3-1- chloride with excess p-bromobenzylamine), 158g 2-ßromopyridine and 80g absolute pyridine for 1 day in an autoclave to about 160 ° C. After the usual work-up about 160 g of N- (2-P3 @ rid3,1) -Np-broinbenz3-1- are obtained N ', \' - dietli3,1-eth3, lendianiin as a light yellow viscous base with a boiling point of 210 ° C at 1 Torr, whose per- chlorate, melting point = 123 ° C, is sparingly soluble in water. That @ialeinat, m.p. = 115 ° C, and the citrate, m.p. = 127 ° C, are only sparingly soluble.

Claims

P.iTENTANSPRUCi-I:

Process for the preparation of N-P3-rid3-1- (2) - \ - bronibenzyl-N ', N-'dialkyl-ethylenediamines of the general formula in which R and R2 are alkyl radicals, of which at least one contains more than 1 carbon atom, preferably ethyl radicals, and the bromine atom is bonded in the o-, m- or p-position, characterized in that a) a 2- (ß-dialk-3-lamino-ethylamino) -pyridine, in which at least one N-alkyl radical contains more than 1 carbon atom, is reacted with an ester, especially the hydrogen bromide ester, of a bromobenzene3% 1alkoliol using an alkali amide as a condensing agent or b) 2-aminopyridine is reacted with soda or an alkali amide and a bromobenzyl halide or with a bromobenzaldehyde and formic acid and the resulting 2- (bromobenz3-lamino) -p3-ridine with a ß-dialkylamino-ethyl halide, in which at least one N- permanent alkyl radical contains more than 1 carbon atom, reacts or c) 2-Bromp3'ridin in the presence of pyridine with a corresponding N - bromobenzyl - N ',? @ T' - dialk3 # 1-ethylenediamine, with copper powder can be added as a catalyst.