DE1047790B

DE1047790B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Salzen der 5-Halogen-4,6-dioxyisophthalsaeuren

Info

Publication number: DE1047790B
Application number: DEF22728A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Schraufstaetter; Dr Gert Haberland; Dr Werner Grab
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1957-04-03
Filing date: 1957-04-03
Publication date: 1958-12-31

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Salzen der 5-Halogen-4,6-dioxyisophthalsäuren Die 5-Chlor- und die 5-Brom-4,6-dioxyisophthalsäure sind bekannt. Zu ihrer Herstellung dient z. B. das Verfahren von F. Hemmelmayr und Rh. Meyer (Monatshefte für Chemie, 46, S. 143 [1925]). Eine pharmakologische oder andere medizinische bzw. biochemische Untersuchung dieser Verbindungen ist noch nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man therapeutisch wirksame Salze der 5-Halogen-4,6-dioxqisophthalsäuren, welche den Fettsäurestoffwechsel stark hemmen, dadurch erhält, daß man eine 5-Halogen-4,6-dioxyisophthalsäure, deren Halogen ein Atomgewicht größer als 19 aufweist, oder deren Salze, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, mit einer nichttoxischen organischen Base oder deren Salzen umsetzt.
Die erhaltenen Salze weisen auch eine gute analgetische Wirkung auf und sind sehr gut verträglich. Am wirksamsten erwies sich hierbei die 5-Jod-4,6-dioxyisophthalsäure und deren Salze.
Die 5-Halogen-4,6-dioxyisophthalsäuren selbst besitzen zwar auch schon eine günstige pharmakologische Wirkung bei geringer Toxizität, jedoch sind sie als relativ starke organische Säuren schlecht magenverträglich. Die Alkalisalze dieser Säure besitzen zwar diese unangenehme Wirkung nicht, haben jedoch den Nachteil, daß bei ihrer längeren Anwendung dem Körper beträchtliche Mengen Na+- oder K+-Ionen zugeführt würden, was bei den zu behandelnden chronischen Stoffwechselerlkrankungen unvorteilhaft wäre.
Alle diese Nachteile können vermieden werden, wenn man die Salze der 5-Halogen-4,6-dioxyisophthalsäuren mit nichttoxischen organischen Basen verwendet. Diese zeigen bei sehr guter Wirkung eine ausgezeichnete Verträglichkeit. Einige dieser Salze haben darüber hinaus den Vorteil einer verzögerten Ausscheidung. Dies bedeutet, daß ein therapeutisch wirksamer Blutspiegel über eine längere Zeit eingehalten wird.
Als nichttoxische Basen eignen sich insbesondere die Alkoholamine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Aminozuckerderivate, wie Glukosamin, Methylglukamin, oder cyclische Basen, wie Morpholin und Piperazin.
Die Herstellung der Salze der 5-Halogen-4,6-dioxyisophthalsäuren erfolgt entweder durch inniges Vermischen der Komponenten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, oder durch doppelte Umsetzung eines Salzes der 5-Halogen-4,6-dioxyisophthalsäuren mit Salzen der Basen. Als Lösungsmittel wählt man vorteilhaft ein solches, aus dem das Salz auch umkristallisiert werden kann.
Man verwendet bevorzugt 2 Mol einer monobasischen oder 1 Mol einer dibasischen Verbindung auf 1 Mol der 5-Halogen-4,6-dioxyisophthalsäure. Man kann aber auch Salze aus 1 Mol Base und 1 Mol 5-Halogen-4,6-dioxyiso- phthalsäure herstellen; diese haben jedoch den Nachteil, in wäßriger Lösung zu disproportionieren.
Die bisher in der Literatur noch nicht beschriebene 5-Jod-4,6-dioxyisophthalsäure kann z. B. auf folgende Weise gewonnen werden: 19,8 g 4,6-Dioxvisophthalsäure werden mit 8 g Natriumhydroxyd in 500 ccm Wasser gelöst. Hierauf wird unter Rühren eine Lösung von 26 g Jod und 20 g Kaliumjodid in 100 ccm Wasser zugetropft.
Man läßt noch über Nacht rühren und säuert dann mit Salzsäure an. Die ausgefallene 5-Jod-4,6-dioxyisophthalsäure wird abgesaugt und aus 500/,dem Alkohol umkristallisiert. Sie zersetzt sich unter Jodabspaltung ab 250"C.
Die Herstellung der 5-Jod-4,6-dioxyisophthalsäure ist jedoch nicht Gegenstand vorliegender Erfindung.
Beispiel 1 27 g 5-Brom-4,6-dioxyisophthalsäure werden in 200 ccm Alkohol gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 20 g Morpholin in 100 ccm Alkohol zulaufen gelassen.
Man kühlt hierauf ab, saugt das ausgefallene Bis-morpholinsalz der 5-Brom4,6-dioxyisophthalsäure ab und wäscht mit Alkohol nach. Das Salz schmilzt bei 199"C unter Zersetzung.
Beispiel 2 32 g 5-Jod-4,6-dioxyisophthalsäure werden in 100 ccm Isopropylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 14 g Äthanolamin in 50 ccm Isopropylalkohol versetzt. Das ausgefallene Bis-äthanolaminsalz der 5-Jod-4,6-dioxyisophthalsäure wird nach Abkühlen abgesaugt und mit Isopropylalkohol nachgewaschen. Es schmilzt bei 1530.
Beispiel 3 32 g 5-Jod-4,6-dioxyisophthalsäure werden in 100 ccm Isopropylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 23 g Diäthanolamin in 50 ccm Isopropylalkohol versetzt. Das ausgefallene Bis-diäthanolaminsalz der 5-Jod4,6-dioxyisophthalsäure wird nach Abkühlen abgesaugt und mit Isopropylalkohol nachgewaschen. Es schmilzt bei 117°C.
Beispiel 4 32 g 5-Jod-4,6-dioxyisophthalsäure werden in 320 ccm Alkohol gelöst und unter Rühren in eine Lösung von 20 g Morpholin in 100 ccm Alkohol gegossen. Nach Erkalten wird abgesaugt und mit Alkohol nachgewaschen.
Das so gewonnene Bis-morpholinsalz der 5-Jod-4,6 dioxyisophthalsäure schmilzt bei 175"C unter Zersetzung.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Salzen der 5-Halogen-4,6-dioxyisophthalsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 5-Halogen-4,6-dioxyisophthalsäure, deren Halogen ein Atomgewicht größer als 19 aufweist, oder deren Salze, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, mit einer nichttoxischen organischen Base oder deren Salzen umsetzt.