DE1068242B

DE1068242B - Verfahren zur Herstellung von N-monosubstiruierten Propandioldiicarbamaten

Info

Publication number: DE1068242B
Application number: DENDAT1068242D
Authority: DE
Inventors: Princeton. N. J. und Bernard John Ludwig North Brunswick IN. J. Frank Milan Berger (V. St. A.)
Original assignee: Carter Products, Inc., New York, N. Y. (V. St. A.)
Publication date: 1959-11-05

Description

co 7c£m4-

DEUTSCHES

Die Erfindung bezieht sich auf neue organische Verbindungen, die eine muskelentspannende Wirkung von hoher Aktivität besitzen. Bisher sind viele Drogen zu dem Zweck benutzt worden, Muskelspasma aufzuheben, das durch verschiedene Störungen, z. B. rheumatische und veiwandte Störungen, Cerebrallähmung und verschiedenerlei neurologische Bedingungen hervorgerufen wird. Seit vielen Jahren wurden Salicylate für diesen Zweck benutzt, aber sie waren nicht allgemein wirksam; denn sie behoben schmerzhaftes Unbehagen nur für eine kurze Zeit. Später wurde (3-o-Toloxy-l,2-propandiol weitgehend bei verschiedenerlei Bedingungen benutzt, bei denen Muskelspasma ein Faktor ist. Die sehr kurze Wirkungsdauer dieser Verbindung ist ihr größter Nachteil. Die neueste Droge, welche weitgehende Aufnahme zur Lösung vonMuskelspasma gefunden hatte, ist das2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldicarbamat. Seine muskelentspannende Wirkung ist ähnlich derjenigen der zuerst genannten Verbindung, aber von größerer Potenz und längerer Dauer.

Es wurde nun gefunden, daß N-monosubstituierte Dicarbamate der allgemeinen Formel

CH₅

CH₉OCONHR

zur Herstellung von N-monosubstituierten Propandioldicarbamaten

Anmelder:

Carter Products, Inc.,
New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt, Wiesbaden, Hildastr. 32

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 24. April 1957 und 18. April 1958

Frank Milan Berger, Princeton, N. J.,
und Bernard John Ludwig, North Brunswick, N. J.

(V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

η-C₃H₇

CH₉OCONH,

wobei R einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, eine muskelentspannende Wirkung von größerer Potenz als alle bisher benutzten muskelentspannenden Mittel besitzen. Erfindungsgemäß erfolgt deren Herstellung in der Weise, daß man entweder ein Monocarbamat der allgemeinen Formel

CH, CH₉O-CO-NHR

η-C₃H₇ CH₂OH

worin R die vorstehende Bedeutung hat,

a) mit Cyansäure oder

b) mit dem Carbaminsäureester eines niedrigsiedenden Alkohols oder

c) zunächst mit Phosgen umsetzt und das dabei gebildete Chlorcarbonat dann mit Ammoniak reagieren läßt;

oder daß man ein Monocarbamat der allgemeinen Formel

CH,

η-C₃H₇

CH₂-OCONH₂

CH₂OH

a) zunächst mit Phosgen umsetzt und das dabei gebildete Chlorcarbonat dann mit einem Amin RNH₂, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, reagieren läßt, oder

b) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

35 R-N = C = O

umsetzt.

Die neuen N-monosubstituierten Dicarbamate besitzen eine unerwartet intensive muskelentspannende Aktivität. Dies ist aus den Ergebnissen der Tabelle 1 ersichtlich, welche die mittleren paralysierenden Dosen und mittleren Leta-Dosen aufzählt, die an Mäusen nach intraperitonaler Verabreichung einer Anzahl verwandter Propandioldicarbamatverbindungen erhalten wurden. Die PD₆₀- und LD₅₀-Dosen sind in Millimol (mm) aktiver Bestandteile je Kilogramm Mausgewicht ausgedrückt. Die unten in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen bestehen aus 2,2-disubstituierten N-monosubstituierten 1,3-Propandioldicarbamaten, wozu die neuen Verbindungen gehören; 2,2-disubstituierten Ν,Ν-disubstituierten 1,3-Propandiolcarbamaten; 2,2-disubstituierten N,N'-disubstituierten 1,3-Propandioldicarbamaten; 2,2-disubstituierten Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrasubstituierten 1,3-Propandioldicarbamaten und als Kontrolle das 2-Methyl-2-propyl-l,3-propandioldicarbamat.

909 647/426

Tabelle 1

Y'

R	R'	χ	H	IS	F χ"	Y'	PD,₀	LD₅₀
^CH₃	η - C₃H₇	CH₃		H	H	235	800
t CHg	η-C₃H,	C₂H₅	H	H	H	290	730
% CHg	η - C₃H,	η-C₃H,	H	H	H	170	700
<* CH₃	η-C₃H,	Iso - C₃H,	H	H	H	146	790
J-CH₃	η-C₃H,	η-C₄H₉	H	H	H	153	790
A CH₃	η-C₃H,	IsO-CjH₁₁	H	H	H j	94	514
j CH₃	η - C₃H,	Benzyl	H	H	H	~' 620	940
/ CH₃	η-C₃H,	C₂H₅	H	H	H	1400	1400
*" C₂H₅	C₂H₅	CH₃	H	H	H	530	940
' CH₃	η - C₃H,	C₂H₅	H	CH₃	H	315	730
* 1 CH₃	η-C₃H,	CH₃	H	C₂H₅	H	560	1020
y£CH₃	η-C₃H,	C₂Hj	CH₃	H	H	570	900
^$CHg	η-C₃H,	C₂H₅	C₂H₅	H	H	370	735
^,/ C₂ H₅	C₂H₅	C₂H₅	C₂H₅	C₂H₆	C₂H₅	konvulsierend	650
,/1 C H₃	η-C₃H₇	C₂H₅	C₂H₅	C₂H₅	C₂Hj	konvulsierend	940
- CH₃	η - C₃H₇	Iso- C₄H₉	H	C₂H₅	H	560	1020
CH₃	η-C₃H,	H	H	H	175	940

Die in Tabelle 1 zusammengestellten Ergebnisse zeigen die unerwartet hohe muskelentspannende Aktivität der neuen Verbindungen. Offenbar hängt die erhöhte Aktivität von N- und/oder N'-substituierten Dicarbamaten gegenüber dem bekannten 2-Methyl-2-propyl-l ,3-propandioldicarbamat von der Substitution eines und nicht mehr als eines der 4 Wasserst off atome ab, die dem Carbamatstickstoffatom mit einer aliphatischen Gruppe angelagert sind. Zweitens beeinflußt die Natur der aliphatischen Gruppe die Aktivität. Es ist daher zu sehen, daß nicht jedes ^-methyl^-n-propyl-N- und bzw. oder N'-substituierte 1,3-Propandiolcarbamat verbesserte Aktivität gegenüber der Kontrollsubstanz hat, sondern nur eine Verbindung gemäß der Erfindung. Wie die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, wurde tatsächlich gefunden, daß im allgemeinen die Substituierung aliphatischer Gruppen an Stelle von mehr als einem der 4 Wasserstoffatome, die an die 2 Carbamatstickstoffatome der Kontrollsubstanz angelagert sind, die Muskelentspannungsaktivität eher vermindert als erhöht. Außerdem ist die überraschend verbesserte muskelentspannende Aktivität, welche die neuen Verbindungen besitzen, durch die Tatsache klar erwiesen, daß andere Vertreter gerade dieser besonderen Klasse, d. h. 2,2-disubstituierte N-monosubstituierte Propandioldicarbamate, zu welchen die Verbindungen nach der Erfindung gehören, eine weit geringere muskelentspannende Wirkung aufweisen, als sie die Kontrollsubstanz besitzt, und diese natürlich noch geringer ist als die einzigartige muskelentspannende Aktivität der neuen Verbindungen.

Diese sind farblose Flüssigkeiten von hohem Siedepunkt oder niedrigschmelzende feste Stoffe. Sie sind in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich, aber in Wasser bei gewöhnlicher Zimmertemperatur nur schwach löslich. Durch heiße Ätzlösung oder stark saure Lösung werden sie unter Bildung des entsprechenden Diols, von Ammoniak, einem primären Amin und Kohlendioxyd leicht hydrolysiert.

A. Herstellung von Ausgangsstoffen
Beispiel A

Herstellung von 5-Methyl-5-n-propyl-2-m-dioxanon

132 Teile 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol und 113 Teile Diäthylcarbonat wurden in einem geeigneten Gefäß vermischt, das mit einer wirksamen Destillierkolonne ausgerüstet ist. Das Gemisch wurde durch Destillation eines kleinen Teiles des Diäthylcarbonates von Feuchtigkeit befreit. Nach der Abkühlung wurde ungefähr 1 Teil Natriumäthylat zugesetzt. Die Destillation wurde fortgeführt, bis praktisch die theoretische Menge Äthanol bei etwa 78° C abdestilliert war. Eine weitere Menge von 10 Teilen Diäthylcarbonat wurde zugesetzt und die Destillation fortgesetzt, bis das Äthanol vollständig entfernt war. Das Gemisch wurde gekühlt und mit einer gleichen Raummenge Diäthyläther verdünnt. Diese Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, die mit Natriumchlorid gesättigt war, und dann mit Wasser gewaschen. Unter Benutzung eines geeigneten Trockenmittels wurde getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Die bei 125 bis 130° C unter 0,1 mm destillierende Fraktion wurde als klare, farblose, ölige Flüssigkeit n²£ = 1,4506 aufgefangen. Eine Ausbeute von 80°/₀ der theoretischen Menge an 5-Methyl-5-n-propyl-2-m-dioxanon wurde erhalten.

g Beispiel B

Herstellung von

2-Methyl-2-n-propyl-3-oxypropylcarbamat
5 Teile 5-Methyl-5-n-propyl-2-m-dioxanon und 7,5 Teile flüssiges Ammoniak wurden in eine gekühlte, rostfreie Stahldruckbombe gegeben und das Gefäß abgedichtet.

Das Gefäß wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur unter gelegentlichem Schütteln 24 bis 48 Stunden stehengelassen. Das Gefäß wurde gekühlt, geöffnet und der Ammoniaküberschuß abdampfen gelassen. Das Monocarbamat, das als niedrigschmelzende Substanz erhalten wurde, wurde durch Kristallisation aus einem Toluol-Ligroin-Gemisch gereinigt. Ungefähr 4 Teile des gereinigten Produktes wurden in Form eines farblosen kristallinen Stoffes erhalten, der in Wasser schwach löslich war; Schmelzpunkt 61,5 bis 62,5° C.

Beispiel C

Herstellung von
N-n-Propyl-^-methyl^-n-propyl-S-oxypropylcarbamat

55 Teile 5-Methyl-5-n-propyl-2-m-dioxanon und 41 Teile n-Propylamin wurden in einem geeigneten Gefäß vermischt, das mit einem Rückflußkühler ausgerüstet war. Das Gemisch wurde langsam erhitzt und 2 Stunden am Rückfluß kochen gelassen. Das überschüssige Amin wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Die bei 114 bis 117⁰C unter 0,02 mm siedende Fraktion wurde in einer Ausbeute von 80°/₀ der Theorie aufgefangen. Dieses Produkt war ein viskoses, farbloses Öl mit den physikalischen Konstanten und der Analyse, die in Tabelle 2 angegeben sind.

Beispiel D

Herstellung von N-Äthyl-2-methyl-2-n-propyl-3-oxy-propylcarbamat

158 Teile 5-Methyl-5-n-propyl-2-m-dioxanon wurden bei Zimmertemperatur mit 75 Teilen einer 70°/_oigen Lösung von Äthylamin in Wasser gerührt, bis die Reaktion vollständig war. Der Aminüberschuß wurde durch Auflösung des Gemisches in Äther und Extrahieren mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure entfernt. Der Äther wurde aus der organischen Schicht entfernt und der Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Die bei 110 bis 112⁰C unter 0,02 mm destillierende Fraktion wurde aufgefangen. Sie hatte die in Tabelle 2 aufgeführten physikalischen Konstanten nebst Analyse.

Beispiel E

Herstellung von N-Isobutyl-2-methyl-2-n-propyl-3-oxy-propylcarbamat

55 Teile 5-Methyl-5-n-propyl-2-m-dioxanon, 51 Teile Isobutylamin und 75 Teile Äthanol wurden bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Äthanol und der Aminüberschuß wurden dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige zurückbleibende Rückstand wurde in Äthyläther aufgelöst und mit verdünnter Chlorwasserstoff säure extrahiert, um das restliche Amin zu entfernen, und dann mit Wasser extrahiert. Die Atherlösung wurde über einem geeigneten Trockenmittel getrocknet und vom Lösungsmittel durch Abdampfen befreit. Das rohe N-Isobutyl^-methyl^-n-propyl-S-oxypropylcarbamat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Die bei 118 bis 119°C unter 0,06 mm Druck siedende Fraktion wurde aufgefangen. Eine Ausbeute von 50 Teilen (62 °/₀ der Theorie) der gereinigten Verbindung mit den analytischen Werten und ίο physikalischen Konstanten, wie sie in Tabelle 2 aufgeführt sind, wurde erhalten.

Beispiel F

Herstellung von 2-Methyl-2-n-propyl-3-oxypropylchlorcarbonat

Eine gekühlte 10°/₀ige Lösung von 1 Mol Phosgen in Toluol wurde unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 1 Mol 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol und 2 Mol Dimethylanilin, ebenfalls gelöst in Toluol, wurden mit einer solchen Geschwindigkeit zugefügt, daß die Temperatur des Gemisches auf etwa 25° C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur mehrere Stunden belassen, dann abgekühlt und mit kalter 5°/_oiger Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert, um das Dimethylanilin zu entfernen. Die Toluolschicht wurde unter Benutzung eines geeigneten Trocknungsmittels getrocknet, und das Chlorcarbonat wurde in nachfolgenden Reaktionen in Form seiner Lösung in wasserfreiem Toluol benutzt.

Beispiel G

Herstellung von N-n-Butyl^-methyl^-n-propyl-3-oxypropylcarbamat

Eine Menge einer gemäß den Angaben im Beispiel F erhaltenen Lösung mit 0,1 Mol des Chlorcarbonates wurde mit 0,2 Mol wasserfreiem n-Butylamin behandelt und bei gewöhnlicher Zimmertemperatur umsetzen gelassen. Die Lösung wurde abgekühlt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die organische Schicht durch Abdampfung des Lösungsmittels konzentriert. Das rohe Monocarbamat wurde durch Destillation bei 107 bis 108⁰C unter etwa 0,01 mm gereinigt. Es war eine klare viskose Flüssigkeit mit den physikalischen Konstanten und Analysenwerten, die in Tabelle 2 aufgeführt sind.

Beispiel H

Herstellung von N-Isopropyl-2-methyl-2-n-propyl-3-oxypropylcarbamat

Diese Verbindung wurde aus 2-Methyl-2-n-propyl-3-oxypropylchlorcarbonat und Isopropylamin nach der im Beispiel G benutzten Methode zubereitet. Das Produkt hatte die in Tabelle 2 aufgeführten physikalischen Konstanten und Analysenwerte.

Tabelle 2
N-substituierte 2-Methyl-2-n-propyl-3-oxypropylcarbamate

N-Alkylgruppe

Formel

Analyse-N berechnet gefunden

Refraktions-

Kp. in ° C (mm)

Äthyl ...
n-Propyl
Isopropyl
η-Butyl .
Isobutyl .

C₁₀H₂₁O₃N
C₁₁H₂₃O₃N
C₁₁H₂₃O₃N
C₁₂H₂₅O₃N
C₁₂H₂₅O₃N

6,89 6,45 6,45 6,06 6,06 6,83
6,76
6,21
6,06
5,96

1,4589
1,4579
1,4543
1,4579
1,4586

110 bis 112 (0,02)
114 bis 117 (0,02)
86 bis 88 (0,01)
107 bis 108 (0,01)
118 bis 119 (0,06)

B. Herstellung der neuen Dicarbamate

Beispiel 1

Herstellung von N-n-Propyl-2-methyl-2-n-propyl-l, 3-propandioldicarbamat

22 Teile N-n-Propyl^-methyl^-n-propyl-S-oxypropylcarbamat und 10 Teile Athylurethan wurden in 250 Teilen wasserfreiem Xylol in einem geeigneten Gefäß aufgelöst, das mit einer wirksamen Destillationskolonne ausgerüstet war. 2 Teile Aluminiumisopropylat wurden zugegeben; dann wurde die Mischung zum Sieden erhitzt und die Destillation fortgesetzt, bis praktisch die theoretische Menge Äthanol in Form eines Azeotrops mit Xylol abdestilliert worden war. Die Hauptmasse des Lösungsmittels wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. 100 Teile Wasser wurden zugesetzt; dann wurde unter vermindertem Druck destilliert, um die restlichen Xylolspuren zu entfernen. 50 Teile Isopropanol wurden zugegeben und zur Entfernung des restlichen Wassers abdestilliert; der Rückstand wurde in 100 Teilen Isopropanol aufgenommen. Die Lösung wurde durch Filtration geklärt, durch Abdampfen des Isopropanols konzentriert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Die bei 144 bis 147° C unter 0,02 mm destillierende Fraktion wurde aufgefangen. Dieses Produkt wurde in einer Ausbeute von 72°/₀ der Theorie in Form einer etwas viskosen, klaren, öligen Flüssigkeit mit den in Tabelle 3 aufgeführten Eigenschaften erhalten.

Beispiel 2
Herstellung von N-Isopropyl-2-methyl-

2-n-propyl-l, 3-propandioldicarbamat
1 Mol N-Isopropyl^-methyl^-n-propyl-S-oxypropylcarbamat und 1,1 Mol Athylurethan wurden in einer Esteraustauschreaktion, die im Beispiel 1 beschrieben ist, umgesetzt. Das nach Entfernung des Isopropanollösungsmittels erhaltene Produkt wurde als kristalliner Stoff erhalten, der durch Umkristallisation aus wäßriger Isopropanollösung gereinigt wurde. Er hatte die in Tabelle 3 ausgeführten Eigenschaften und Analysenwerte.

Beispiel 3

Herstellung von N-n-Butyl-2-methyl-2-n-propyl-l ,3-propandioldicarbamat
Diese Verbindung wurde aus N-n-Butyl-2-methyl-2-n-propyl-3-oxypropylcarbamat und Athylurethan nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt. Die Eigenschaften und Analysenwerte des gereinigten Produktes sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Beispiel 4

Herstellung von N-Äthyl-2-methyl-2-n-propyl-l ,3-propandioldicarbamat
22 Teile N- Äthyl - 2 - methyl - 2 - η - propyl - 3 - oxypropylcarbamat wurden in einer Esteraustauschreaktion mit 15 Teilen Athylurethan unter Benutzung von Aluminiumisopropylat als Katalysator in wasserfreiem Toluol in einem Gefäß umgesetzt, das, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit einer Destillierkolonne ausgerüstet war. Das erhaltene Produkt hatte die in Tabelle 3 aufgeführten Eigenschaften und Analysenwerte.

Beispiel 5

Herstellung von N-Isobutyl-2-methyl-

2-n-propyl-l,3-propandioldicarbamat

22,1 Teile N-Isobutyl^-methyl^-n-propyl-S-oxypropyl-

carbamat und 9,8 Teile Urethan wurden in 300 Teilen wasserfreiem Xylol in einem geeigneten Gefäß aufgelöst, das mit einer wirksamen Destillationskolonne ausgerüstet war. Xylol wurde destilliert, um Wasserspuren aus dem Gemisch zu entfernen. 2,3 Teile Aluminiumisopropylat wurden zugesetzt, und die Destillation wurde fortgeführt, bis praktisch die theoretische Menge Äthanol bei etwa 78° C abdestilliert worden war. Das Reaktionsgemisch wurde dann von Xylol durch Destillation unter vermindertem Druck befreit. Ungefähr 100 Teile Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde wiederum durch Destillation unter vermindertem Druck vom

ίο Lösungsmittel befreit. 100 Teile Trichloräthylen wurden zugegeben; dann wurde die Lösung filtriert, um unlösliches Wasser zu entfernen, und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Molekulardestillation bei einem Druck von etwa 0,01 mm gereinigt. 8,7 Teile (35°/₀ der theoretischen Ausbeute) gereinigtes N-Isobutyl-2-methyl-2-npropyl-1,3-propandioldicarbamat wurden in Form eines viskosen, farblosen Öles erhalten, das die in Tabelle 3 aufgeführten analytischen und physikalischen Konstanten hatte.

Beispiel 6

Herstellung von N-n-Propyl-2-methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldicarbamat

Eine gekühlte 10°/₀ige Lösung von 0,1 Mol Phosgen in Toluol wurde unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 0,1 Mol 2-Methyl-2-n-propyl-3-oxypropylcarbamat und 0,11 Mol Pyridin, ebenfalls gelöst in Toluol, mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur des Gemisches auf etwa 0 bis 5° C gehalten wurde. Das Gemisch ließ man sich auf 25⁰C erwärmen und rührte mehrere Stunden. Das Pyridinhydrochlorid wurde abfiltriert, das Toluol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in wasserfreiem Äther aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Chlorcarbonat in folgenden Reaktionen in Form seiner Lösung in wasserfreiem Äther benutzt. Zu dieser Lösung wurden 0,2 Mol n-Propylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Der Aminüberschuß wurde durch Extraktion mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert und die Ätherschicht durch Abdampfen des Lösungsmittels konzentriert. Der Rückstand wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt und lieferte ein identisches Produkt, wie es nach Beispiel 1 erhalten wurde.

Beispiel 7

Herstellung von N-n-Propyl-2-methyl-1,2-n-propyl-l ,3-propandioldicarbamat N-n-Propyl^-methyl^-n-propyl-S-oxypropylcarbamat wurde in sein Chlorcarbonat derivat umgewandelt, indem man Phosgen und Pyridin, wie im Beispiel 6 beschrieben, verwendete. Eine Lösung dieses Chlorcarbonates in Äther wurde bei Zimmertemperatur mit einem Überschuß an trockenem Ammoniakgas behandelt, indem das Gas in die bewegte Lösung des Chlorcarbonats unter Kühlen eingeblasen wurde. Die Mischung ließ man sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte etwa 1 Stunde. Der Ammoniaküberschuß wurde durch Extraktion mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure entfernt; Isolierung und Reinigung erfolgten wie im Beispiel 6 beschrieben. Das erhaltene Produkt war identisch mit dem nach den Beispielen 1 und 6 erhaltenen.

Beispiel 8

Herstellung von N-n-Butyl-2-methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldicarbamat 175 Teile 2-Methyl-2-n-propyl-3-oxypropylcarbamat und 108 Teile n-Butylisocyanat wurden zu 1250 Teilen wasserfreiem Benzol gegeben und die Mischung unter

Rückfluß etwa 8 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in ungefähr 1800 Teilen warmem Trichloräthylen - Hexan -Lösungsmittel (Verhältnis 1 : 2) aufgelöst. Beim Abkühlen schied sich das Produkt in Form farbloser Kristalle ab, die nach Entfernung des Lösungsmittels und Trocknen bei 49 bis 51⁰C schmolzen. Die Ausbeute an gereinigter Verbindung betrug etwa 80°/₀ der Theorie. Analyse: Berechnet für C₁₃H₂₆O₄N₂: Stickstoff 10,21%, gefunden: Stickstoff 10,42 °/₀. Diese Verbindung kann auch durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt werden. Die Verbindung destilliert bei ungefähr 150 bis 152° C unter einem Druck von 0,06 mm. Das durch Destillation erhaltene Produkt kann in einen kristallinen Stoff umgewandelt werden, indem man ihn dem oben angegebenen Kristallisationsverfahren unterzieht.

Beispiel 9

Herstellung von N-Isopropyl-2-methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldicarbamat
21,7 g (0,1 Mol) N-Isopropyl^-methyl^-n-propyl-S-oxypropylcarbamat und 7,5 g (0,11 Mol) wasserfreies Natriumcyanat wurden mit 200 cm³ wasserfreiem Chloroform in einem geeigneten Gefäß verrührt, das mit einem Gaseinlaßrohr, einem Rührer und einem Thermometer ausgerüstet war. Während des Abkühlens des Gefäßes wurde wasserfreier Chlorwasserstoff in die durchgerührte Mischung langsam 5 Stunden lang eingeleitet, während man die Temperatur zwischen 0 und 5° C hielt. Die Mischung wurde dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der feste Stoff wurde durch Filtration

ίο abgetrennt und die Chloroformlösung zu einem Öl unter vermindertem Druck konzentriert. Das Öl wurde in 50 cm³ Trichloräthylen aufgelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, filtriert und das Filtrat zu 125 cm³ Hexan gegeben. Der kristalline Stoff, der sich beim Stehen bei Kühlschranktemperatur bildete, wurde durch Filtration entfernt, mit Leichtpetroläther gewaschen und bei etwa 50° C getrocknet. Ungefähr 20 g Produkt wurden erhalten. Beim Umkristallisieren aus Trichloräthylen—Hexan wurden 17,8 g gereinigte Verbindung

ao erhalten; Sdp. 89 bis 91⁰C. Das Produkt aus dieser Reaktion war identisch mit demjenigen, das in Beispiel 2 erhalten wurde.

Tabelle

N-substituierte 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldicarbamat

N-Alkylgruppe

Formel	Anal} berechnet	se-N gefunden	Refraktion index »ο⁵
C₁₁H₂₂O₄N₂	11,38	11,06	1,4677
C₁₂H₂₄O₄N₂	10,76	10,71	1,4694
C₁₂H₂₄O₄N₂	10,76	10,76
C₁₃H₂₆O₄N₂	10,21	10,42
C₁₃H₂₆O₄N₂	10,21	10,47	1,4645

Kp. oder Sdp. in ° C (mm)

Äthyl

n-Propyl

Isopropyl

η-Butyl

Isobutyl

*) Verbindung gereinigt durch Destillation bei angegebener Temperatur und Druck.

154 bis 156 (0,05)
144 bis 147 (0,02)
Sdp. 89 bis 91
Sdp. 49 bis 51
100 bis 110 (0,01)*)

Abgesehen von dem Vorhandensein einzigartiger Muskelentspannungswirkung von äußerstem Wert als Arzneimittel für die Lösung von Muskelspasma legen die markanten zentraldepressiven Eigenschaften der Verbindungen nach der Erfindung auch nahe, daß einige von ihnen weiteren therapeutischen Wert als Beruhigungsmittel, Sedative, Hypnotika und Mittel zur Beeinflussung abnormalen Verhaltens geeignet sind.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung werden vorzugsweise oral in Form von Pillen, Tabletten oder Kapseln verabreicht, die nach bekannten Methoden gebildet werden. Eine typische Zusammensetzung besteht aus dem aktiven Bestandteil vermischt in einem trocknen pulverförmigen Zustande mit Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat und Algensäure, verpreßt zu einer Tablette. Der aktive Bestandteil kann auch in einer geeigneten Lösung verteilt sein. Eine wirksame Dosis des aktiven Bestandteiles liegt im allgemeinen im Bereich von 0,05 bis 2,0 g.

wobei R einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein Monocarbamat der allgemeinen Formel

CH,

η-C₃H₇

CH₂O-CO-NHR

CH₉OH

worin R die vorstehende Bedeutung hat,

a) mit Cyansäure oder

b) mit dem Carbaminsäureester eines niedrigsiedenden Alkohols oder

oder daß man ein Monocarbamat der allgemeinen Formel

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten Propandioldicarbamaten der allgemeinen Formel

60 CH,

η-C₃H₇

CH₂-OCONH₂

CH₂OH

CH,

η - C₃H₇

CH₉OCONHR

CH₂OCONH₂

a) zunächst mit Phosgen umsetzt und das dabei gebildete Chlorcarbonat dann mit einem Amin RNH₂, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, reagieren läßt, oder

b) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-N = C = O umsetzt.

© 909 647/426 10.